生物制剂在肾病综合征中的应用和思考

生物制剂在肾病综合征中的应用和思考姓名：单位：肾病综合征主要病理类型成人NS中三种主要病理类型的相对患病率分别为：MN

30%-40%；FSGS

20%-30%；MCD

10%-15%原发性肾病综合征继发性肾病综合征微小病变性肾病局灶节段性肾小球硬化非IgA型系膜增生性肾小球肾炎lgA肾病膜性肾病膜增生性肾小球肾炎C3肾小球肾炎，致密物沉积病和“特发性”免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎狼疮肾炎糖尿病肾病乙型肝炎病毒相关性肾炎过敏性紫癜肾炎肾淀粉样变性骨髓瘤性肾病淋巴瘤或实体肿瘤性肾病药物或感染引起的肾病综合征免疫抑制剂在肾综患者的应用现状传统免疫抑制剂的缺点糖皮质激素：引起感染、败血症、缺血性坏死等并发症的严重副反应；烷化剂：副作用较明显，如骨髓抑制、感染、不孕等；环磷酰胺：容易导致感染和肿瘤；钙调磷酸酶抑制剂（CNI）：复发率高、长期治疗肾毒性；霉酚酸脂、他克莫司等新兴生物制剂的出现使部分肾病患者预后得到改善，不良反应较CTX小，但仍有部分难治性患者疗效不佳或者无应答。1.KidneyInt,2004;66:1199-205.2.JASN,2014;25:150.NephronClinPract生物制剂治疗肾小球疾病Yeo

SC,LiewA.Nephrology2015;20:767-787.生物制剂细胞因子及其受体：IL-10，IL-4，anti-IL-2R（舒莱、赛尼哌）融合蛋白质：球蛋白类抗体类：CD20单抗（美罗华），选择性T细胞共刺激因子阻断剂（abatacept），Eculizumab等生物制剂的命名方法：-cept：表示受体与人源lgG1的Fc段融合-mab：表示单克隆抗体-ximab：表示嵌合型单抗-zumab：表示人源化单抗-umab：表示全人源化单抗B细胞定向治疗靶点Nat

RevNephrol;2019Jan;15(1):11-26.B细胞定向治疗包括：使用针对B细胞表面标记物CD20、CD22、CD52或CD19的单克隆抗体，导致B细胞的耗蝎或活化减弱抑制B细胞生长因子与其细胞表面受体的结合，导致细胞增殖和存活率降低，这些治疗的分子靶点包括B细胞激活因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）及B细胞成熟抗原（BCMA）细胞因子治疗靶点Nat

RevRheumatol;2019Nov;15(11):645-656.补体抑制剂1.JInvestDermatol.2018Feb;138(2):246-248.2.JAmNephrol.2015Jul;26(7):1503-1512.3.FrontImmunol.2019Mar19;10-504.OMS721:MBL相关丝氨酸酶抑制剂生物制剂在肾病综合征中的运用B细胞定向治疗靶点：抗CD20单克隆抗体－利妥昔单抗抗CD20单克隆抗体－奥法木单抗BLyS/BAFF抑制剂－贝利尤单抗补体抑制剂：补体C5的单克隆抗体－依库丽单抗B细胞因子抑制剂－LNP023靶向CD20的单克隆抗体：利妥昔单抗利妥昔单抗（RTX）为人鼠嵌合型单克隆抗体，与CD20抗原特异性结合，通过抗体依赖和补体依赖的细胞毒作用，诱导B淋巴细胞凋亡；安全性较好，可以避免类固醇和其他免疫抑制剂的不良反应。RTX在原发性肾病综合征中使用推荐2020-KDIGO临床实践指南膜性肾病3.3.1对于有MN和至少一个疾病进展危险因素的患者，建议使用利妥昔单抗或环磷酰胺和类固醇治疗6个月，或以他克莫司为基础的治疗至少6个月，治疗方案的选择取决于风险评估（1B）1423微小病变肾病5.3.1.1推荐使用环磷酰胺、利妥昔单抗、钙调神经磷酸酶抑制剂或霉酚酸类似物（MPAA）治疗频繁复发/皮质类固醇依赖性MCD，与单独或不使用强的松相比（1C）局灶节段肾小球硬化无推荐等级。钙调神经磷酸酶抑制剂不耐受或有禁忌症的激素抵抗性原发性FSGS可选择利妥昔单抗治疗膜增生性肾炎无推荐CD20单抗（利妥昔单抗）治疗膜性肾病作用机制发病机制免疫效应GBM上PLA2R、THSD7A、NEP等抗原Anti-PLA2R等抗体上皮下免疫复合物形成B细胞：产生PLA2R抗体等多种可能引起MN的循环抗体T细胞：刺激并强化B细胞的抗体产生效应GEMRITUX研究：利妥昔单抗治疗中高风险PMN该研究将患者随机分为两组，一组使用常规治疗NIAT（n=38），另一组在NIAT的基础上加用利妥昔单抗375mg/m2（n=37），每周一次，连续2次纳入标准：>18岁确诊PMN尿蛋白排泄率≥3.5g/d或尿蛋白与肌酐比值≥3500mg/g至少6个月Alb<30g/LeGFR>30ml/min/1.73m2排除标准：继发性MN哺乳或怀孕活动性感染近3个月有免反抑制剂治疗史HBV血清学包括HBsAg以及HBsAb和HBcAb阳性。活动性HBV和既往有HBV感染但无HBsAbJAmSocNephrol28:348-358,2017GEMRITUX研究：观察6个月主要终点无差异JAmSocNephrol28:348-358,2017治疗6个月时，患者各指标相对基线显著改善(A)proteinuria(B)serumalbumin(C)anti–PLA2R-Ablevels在第3和第6个月随访期间内，两组的尿蛋白均显著下降（A），血清蛋白增加（B），利妥昔单抗组较NIAT组变化更为明显；基线检测时，在PLA2R-Ab呈阳性的患者中，利妥昔单抗组滴度降低的百分比明显更高（C）利妥昔单抗可以显著提高疗效但不影响安全性JAmSocNephrol28:348-358,2017随访24个月时，利妥昔单抗组缓解率明显高于NIAT组（非免疫抑制降蛋白尿）随访24个月时，利妥昔单抗组和NIAT组副作用相当研究结论：Anti-PLA2R-Ab可以作为利妥昔单抗治疗膜性肾病疗效的早期指标；且NIAT+R不影响治疗的安全性。利妥昔单抗治疗膜性肾病-MENTOR研究NEnglJMed2019Jul4;381(1):36-46.开放性、随机、多中心、非劣效性临床试验RTX利妥昔单抗

VS

CsA环孢素RTX静脉注射N=65，1g/次，d1，d15环孢素口服N=65，3.5mg/kg/d6个月后评估RTX组CsA组完全缓解治疗结束完全缓解治疗结束有反应（尿蛋白下降>25%）——第二疗程RTX治疗有反应（尿蛋白下降<25%）——治疗失败，不再予以RTX有反应（尿蛋白下降>25%）——CsA再用6个月，12个月后逐渐撤药有反应（尿蛋白下降<25%）——治疗失败，不再予以RTX1、主要终点：24个月时尿蛋白CR/PR的综合评估2、次要终点：12个月时尿蛋白CR/PR的综合评估利妥昔单抗实现膜性肾病的持续缓解NEnglJMed2019Jul4;381(1):36-46.第一年治疗缓解的患者，停药一年维持缓解情况图：12个月和24个月完全或部分缓解的综合结果CsARTX治疗后复发CR/PR21（61.8%）1（2.56%）12（38.2%）39（97.44%）24个月时，利妥昔单抗组仍然有60％实现完全/部分缓解，环孢组仅为20％；随机化开始后的6、12、18、24个月的时间内，利妥昔单抗在诱导蛋白尿缓解方面不劣效于环孢素，在维持蛋白尿缓解方面优于环孢素。利妥昔单抗实现膜性肾病的安全性NEnglJMed2019Jul4;381(1):36-46.60%60%17%RTX组CsA组12个月缓解24个月缓解SAE发生率52%20%31%在疗效上，利妥昔单抗非劣效于环孢素；随着观察时间的延长，在维持缓解方面，利妥昔单抗表现更优，且副作用更少研究结论两组不良事件发生率相似：RTX组与CsA组71％vs

78％（p>0.05）≥3级不良事件发生率：RTX组与CsA组17%

vs

35％（p<0.05）严重不良事件发生率：RTX组与CsA组17%

vs

31%（p>0.05）CJASN：不同剂量利妥昔单抗治疗膜性肾病CJASN14:1173–1182,August,2019高剂量组在蛋白尿量、B细胞计数、抗PLA2R1抗体、缓解率等方面均显著优于低剂量组，而两组不良反应发生情况相当。结论3个月时利妥昔单抗血药浓度CD19计数抗PLA2R1抗体浓度CD20单抗（利妥昔单抗）在膜性肾病中治疗推荐2020

KDIGOCLINICALPRACTICEGUIDELINEONGLOMERULARDISEASES.PUBLICREVIEWDRAFT.Step1：评估膜性肾病疾病进展危险因素CD20单抗（利妥昔单抗）在膜性肾病中治疗推荐2020

KDIGOCLINICALPRACTICEGUIDELINEONGLOMERULARDISEASES.PUBLICREVIEWDRAFT.Step2：决定初始治疗方案：RTX的治疗时机CD20单抗（利妥昔单抗）在膜性肾病中治疗推荐NatRevNephrol2019Jan;15(1):11-26.2020

KDIGOCLINICALPRACTICEGUIDELINEONGLOMERULARDISEASES.PUBLICREVIEWDRAFT.Step2：决定初始治疗方案：RTX的治疗时机利妥昔单抗1giv，2周内给药2次利妥昔单抗375mg/m2/周，连续1-4周使用B细胞耗竭剂可能会导致不同的不良反应，应仔细评估。不良反应包括：输注反应产生抗药物抗体anti-drugantibodies（ADAs）

免疫原性

低丙种球蛋白血症其中ADAs越来越被认为是生物治疗安全性和有效性的一个潜在障碍，但对ADAs的发病率和临床后果仍有待严格评估。感染易感性与低丙种球蛋白血症的严重程度有关，可通过静脉注射免疫球蛋白来改善。CD20单抗（利妥昔单抗）在膜性肾病中治疗推荐Step3：评估治疗反应2020

KDIGOCLINICALPRACTICEGUIDELINEONGLOMERULARDISEASES.PUBLICREVIEWDRAFT.CD20单抗（利妥昔单抗）在膜性肾病中治疗推荐Step4：治疗抵抗患者的方案调整CunardR,KellyCJ.TCellsandMinimalChangeDisease.JAmSocNephrol,2002;13

(5)

1409-1411.MathiesonPW.Immune

dysregulationinminimalchange

nephropathy.Nephrol

Dial

Transplant

2003;18[Suppl6]:vi26–vi29.选择实验疗法（硼替佐米，达拉他单抗，CD38抗体和贝利木单抗）或更高剂量的常规免疫抑制疗法利妥昔单抗治疗儿童/成人MCNS研究目的：这项研究旨在评估利妥昔单抗在成人频繁复发微小变化肾病综合征（MCNS）的疗效和安全性Iwabuchietal.Medicine(2018)97(42):e12704研究方案：频繁复发的类固醇依赖性MCNS观察指标：复发频率口服免疫抑制剂剂量不良反应利妥昔单抗在成人MCNS中显示出显著的疗效，复发率明显降低，其不良反应的发生率与儿童发作的情况相当，表明该药物也可以安全地用于成人发作的MCNS。利妥昔单抗治疗成人MCNS疗效研究目的：糖皮质激素和/或其他免疫抑制剂可能因长期接触而产生毒性、依赖性和或耐药性。证据表明，利妥昔单抗（RTX）可以作为标准免疫抑制的一个有用的替代方案，本研究试图探索RTX治疗方案的长期疗效和安全性Nephrology.2016Oct,21(10):893-900.研究方案：观察指标：缓解率复发率安全性复发性或激素依赖性的成人MCNS（均服用CNI解）；间隔6个月分两次RTX（1gr）如果同时服用激素，则在首次服用RTX后3个月逐渐减量并撤药；12个月后，如果未发生复发，则CNI剂量减少25％若一定疗效但是不是很显著，蛋白尿下降>25％，但仍>3.5g的，另外接受了两周的RTX的应用，以检查再次治疗的益处期间检测生化和临床指标维持长期缓解、减少复发Nephrology.2016Oct,21(10):893-900.整个随访过程未发现严重不良反应利妥昔单抗治疗对复发或耐药患者在维持长期无类固醇缓解、减少复发频率方面有效中位缓解时间（期间不使用类固醇）：25个月（范围4-34）RTX治疗后平均复发频率：2.60±0.28降至0.4±0.19（P<0.001）RTX治疗后1个月内CD19+B细胞数逐步下降，并且在6个月内都保持在100个/ul以下。RTX应用中间发生的7例复发患者，71％的患者的CD19计数大于100个/ul，认为B细胞的回升是导致患者复发的一个比较重要的原因利妥昔单抗治疗MCNS:NEPHRUTIX研究设计JAutoimmun.2018Mar,88:91-102.随机双盲安慰剂对照试验高度依赖类固醇/CNI和/或MMF常复发的肾病综合征患者（n=23）2-18岁随机分为：利妥昔单组（n=10）安慰剂对照组（n=13）RTX显著改善MCNS患者的缓解率JAutoimmun.2018Mar,88:91-102.缓解和复发利妥昔单抗组：9例在6个月用药期间，病情维持完全缓解；1例在第一次用药2天后复发。（之后排除此例）安慰剂组：13名患者全部复发复发中位时间：7.3周细胞亚型分析CD4

CD25hignFoxP3high频数分布：安慰剂组在复发时降至最低；利妥昔单抗组治疗后显著升高复发与CD4+CD25hignFoxP3highTreg下降有关RTX缓解与CD4+CD45RO+CXCR5+T细胞显著降低有关结论：MCNS与固有免疫和获得性免疫紊乱有关，研究结果认为这可能可以通过利妥昔单抗调节微小病变肾病综合征患者T细胞亚群的治疗得到缓解。2020KDIGO指南：利妥昔单抗在MCD中的应用药物用法缓解率（完全和部分）Rituximab诱导治疗：

375mg/m2wkx4doses375mg/m2单次；若1周后CD19cells>5/mm3重复1次1g/dose

x

2doses，间隔2周诱导治疗后复发：375mg/m2

x

1

dose或

1gi.v.x1dose70％（20％无需合并免疫抑制剂；50％需要合并至少1种免疫抑制剂）利妥昔单抗在FSGS中的疗效评估基于西班牙人群的单中心回顾性研究纳入8例FSGS肾病综合征患者：对激素和其他免疫抑制治疗（包括环孢素、他克莫司、霉酚酸酯、环磷酰胺和氯霉素）均耐药患者接受利妥昔单抗治疗剂量不等：375mg/m2

2-8次少数患者（3/8）对利妥昔单抗有积极反应：2例肾功能得到改善，蛋白尿显著减少，1例出现了短暂的蛋白尿下降ClinJAmSocNephrol.2009;4(8):1317-1323.CD20单抗在肾小球疾病中的应用（2020年KDIGO指南推荐）疾病发病率（1/10万）KDIGO推荐等级一线治疗推荐二线治疗推荐膜性肾病0.8-11B人群：初始膜性肾病（1B）剂量：375mg/m2/周，用1-4次或1000mg/次，每2周一次，用2次微小病变型肾病2.7（儿童）0.45（成人）1C人群：频繁复发性/类固醇依赖性微小病变（1C）；成人MCD患者初始治疗后难治性患者剂量：诱导治疗375mg/m2/周，连用4周或1g/次，每2周一次，用2次；诱导治疗后复发375mg/m2单剂，或1g单剂ANCA相关性血管炎-1B人群：皮质类固醇联合环磷酰胺或利妥昔单抗作为新发AAV的初始治疗（1B）；剂量：375mg/m2/周，共4周，或第0周和第2周各应用1g局灶节段性肾小球硬化0.2-1.8无推荐等级钙调神经磷酸酶抑制剂不耐受或有禁忌症的激素抵抗性原发性FSGS可选择利妥昔单抗治疗狼疮肾炎0.36-1.22D人群：V型狼疮性肾炎应用：推荐应用糖皮质激素和其他药物（如霉酚酸类似物、环磷酰胺、钙调神经磷酸酶抑制剂、利妥昔单抗、硫唑嘌呤）联合免疫抑制治疗剂量：375mg/m2/周，用4次或1000mg/次，每2周一次，用2次人群：活动性LN初始无效患者（2D）；剂量：375mg/m2/周，用4周或1000mg/次，每2周一次，用2次《2019年中国狼疮肾炎诊断和治疗指南》推荐：顽固性LN以及狼疮足细胞病获得缓解后推荐采用激素联合免疫抑制剂维持，反复复发者建议联合CD20单克隆抗体治疗HCV感染相关性肾炎-1C人群：推荐利妥昔单抗作为一线免疫抑制药（1C）；剂量：375mg/m2/周，连用4周IgA肾病-无推荐等级推荐原发性IgAN应用抗血小板、抗凝、钙调磷酸酶抑制剂、利妥昔单抗、吗替麦考酚酯等其他药物治疗奥法木单抗CD20是一种四联跨膜蛋白，有细胞外大环和小环结构；利妥昔单抗仅在大环上结合一个表位；奥法木单抗特异性地识别CD20的细胞外大环和小环表位，与有效的C1q捕获和补体介导的细胞毒作用密切相关奥法木单抗对11例利妥昔单抗治疗无效的膜性肾病（没有严重的肾功能不全）补救治疗有效奥法木单抗与细胞膜的紧密结合可能导致B细胞膜上的补体沉积比使用利妥昔单抗更有效，这可能解释了其对美罗华细胞毒性作用抵抗的B细胞补救治疗有效NatRevNephrol.2017Sep;13(9):563-579.奥法木单抗治疗RTX抵抗肾病综合征患者NEnglJMed.2014Mar27;370(13):1263-1270.患者编号年龄（岁）尿蛋白肌酐比（mg/mg）估计的肾小球滤过率（ml/min/1.73m2）血清白蛋白（g/dl）CD19（%）随访期间的状态疾病首发年龄入组年龄基线6周时6月时基线6月时基线6周时6月时基线6周时113.319.113.760.120.1465.789.41.44.33.815.74<0.01持续缓解至今，50wk22.48.621.170.080.0771.497.81.23.13.642.12<0.01持续缓解至今，42wk34.37.49.320.150.5362.578.30.93.62.523.89<0.01持续缓解8周，2次复发后持续PR至今，12wk42.75.311.210.100.0884.8108.71.54.34.134.870.02持续缓解至今，38wk55.76.59.50.090.0978.995.61.63.23.626.75<0.01持续缓解至今，25wk观察儿童患者：5例RTX治疗无效的SRNS（3例FSGS、2例MCD）奥法木单抗剂量：第一周300mg/1.73m2，之后2000mg/1.73m2/周，连续5周治疗反应：4例患者获得持续CR1例患者获得PR奥法木单抗可能是治疗