兽药生产企业生产过程管理措施

兽药生产企业生产过程管理措施生产管理系统的运作以生产过程的有效受控为手段，从根本上保证产品的质量。生产过程实际上包含了二个过程，一是物料的加工过程，即原辅料一加工一成品入库的过程；二是文件的传递过程，即从生产指令开始，下发各种批生产文件，完成各种批生产记录，最后逐级上报汇总，这二个过程是互相交织的，通过对文件传递过程的控制来实现对物料流转过程的控制，其中真正控制生产过程的，还是各级员工，人是兽药生产的主体。因此，生产过程的管理也是各级人员依据标准文件，在物料加工过程中对各个环节的质量控制。一、生产指令的下达一批兽药的生产起始于该产品的生产指令的正式下达，生产指令应为书面的文件。由谁发出生产指令，没有统一的规定，通常情况下由生产管理部门根据生产计划下达。有些兽药企业和一些人用药生产企业使用计算机来控制物流，他们的生产指令通常由计划部门下达。指令告诉人们应做什么，如何才能做好。生产指令一般应有品名、规格、批号、批量、操作要求等内容。生产车间一般有专人接收生产指令。接收的过程也是对指令中数量和内容准确性的确认。只有核对无误后才能将其分发至各工段。一般由各工段长负责接收相应的文件，再下发至相应的班组。通过这样一个生产指令的传递过程，使每个与该批有关的生产人员都能准确无误地知道自己的任务，这是生产过程中受控的第一步。二、生产前的准备(1)各工序向仓库、车间中间库或上工序领取原辅料、半成品(中间产品)、包装材料等，应有专人验收，记录登帐，并办理交接手续。通过查验代号、名称、批号、清点数量等，确认收到物料的品种、批号和数量准确无误。剧毒物的领料应有特殊的规定，应符合国家的有关规定。(2)对有些影响制剂和原料药质量的原辅料，在质量、批号有所改变时，应进行产前小样试制，凭小样合格报告，经有关部门批准才能投入正式生产。(3)生产操作开始前，操作人员必须对工艺卫生、设备状况、管理文件等进行检查，并记录捡查结果。检查内容主要为：①生产场所的环境、设施卫生是否符合该区域清洁卫生要求。②上一班是否进行过清场，清场者、检查者是否签字，末取得“清场合格证”不得进行下一步生产。③对设备状况进行严格检查，检查合格并挂上“合格”标牌后才能使用。正在检修或停用用的设备应挂上相应的标志。所有的工具、容器、设备是否已按清洗SOP完成并符合标准。④对生产用计量容器、度量衡器以及测定、测试仪器、仪表要进行必要的检查、校正，符合规定以后才能使用。对超过计量检查周期的计量设备不能使用。⑤检查与生产相适应的相关文件，记录(如工艺规程、SOP、批生产记录等)是否齐全、准确。⑥对所用原辅料、半成品(中间体)进行核对，准确无误后方可使用。三、生产过程中的工艺管理(1)所有的岗位操作必须严格执行工艺规程、岗位操作法或GMP的规定，不得擅自改动。(2)兽用生物制品必须严格按照《兽用生物制品规程》或农业部批报的工艺规程生产。（3)无菌产品的药液从配制到灭菌(或除菌过滤)的时间间隔要有明确的规定，如大容量最终灭菌注射液，一般规定从配制到灌装4h内完成，灌装完到灭菌6h内完成最终灭菌的小容量注射剂应在24h内完成配制、灌封、灭菌的过程。非无菌的液体制剂也应在规定时间内完成配制、灌装的过程。(4)直接接触无菌药而的包装材料，设备容器的清洗、干燥、灭菌到使用时间应行规定。如瓶子经灭菌后贮序时间不超过2天，超过时间尚未用完的瓶子，需要灭菌或重新清洗灭菌。(5)生产中的称量、计算及投料要有人复查，操作人、复查人均应签字。称量、投料等都是关键岗位，操作者必须严格按照SOP的要求，使用经质量管理部门检验合格的原辅料，并对名称和数量实施有效的复核、复查制度，生产记录上应充分体现复查结果，操作人和复查人都应按实际称量数据进行记录，并签上全名。(6)对检测所需时间较长的中间品以及中药制剂生产中所需贵重、毒性药材和中药饮片，在下一步操作时，需有两人监控投料，并有记录，操作者和监控者均应签字。(7)各工序生产的半成品(中间品)应按工艺规程规定的半成品(中间品)质量标准，作为上下工序交接验收的依据。车间应设立半成品(中间品)的中转库。中转库也应按合格、待检、不合格分别堆放，待中间品检验合格后才能进入下—工序，并填写半成品(中间品)交接记录。不合格的半成品(中间用)应贴上不合格证，不得流入下工序。(8)车间工艺员应按照“工艺规程”规定和质量控制要点，进行工艺查证，及时预防、发现和消除事故差错，并做好工艺查证记录。应根据不同的产品剂型特点来设计工艺查证的内容和记录表。(9)生产中所用的容器、转移容器等均应有标签，标吸所生产兽药的名称、规格、批号。(10)生产中发生偏差或需要更改参数时，应有变更程序并有审批手续。(11)生产中发生事故，包括安全事故和质量事故，均应按制定的事故管理和质量事故处理程序的有关规定及时处理、报告，并作好相应的记录。

四、批号的管理1．批号的含义在规定期限内具有同一性质和质量，并存同一连续生产周期中生产出来的一定数量的兽药，为一批。用于识别“批”的一组数字或字母加数字称为批号。每批产品均应编制生产批号。使用批号可以追溯该批兽药的生产历史和生产质量的全过程。批号的编制方法由各企业自行决定，通常的批号编制为：年一月一流水号，返工批号在正常批号后面加(R)，混合批号可在生产批号后加(M)，或标明哪二批混合[例如：20020120(13，17)表明是由第13批和17批混合而成]，同时车间应填写混合批号登记表。2．批号的划分一个批量的兽药，编为一个批号，批号的划分应具有代表性，从下达生产指令时批号已经生成，该批号将跟随生产的全过程并贯穿在生产记录中。批的划分原则如下：(1)大、小容量注射剂以同一配液罐一次配制的药液所生产的均质产品为一批，如使用数台灭菌设施，过滤设备，灌封设备，则必须经验证，确有同一性能者。当一个配制批用多台灭菌器时，每次灭菌数可作为一个小批。(2)无菌分装注射剂以同—批原料粉在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批，如使用多台分装设备时，经验证确有同一性能者。否则批号应能表示出所用的分装设备。(3)冻干无菌分装注射剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批，当使用多台冻干设备时，则应验证确有同一性能者。否则批号应能表示出所用的冻干设备。(4)片剂、胶囊剂等以压片前或胶囊灌封前使用同—台混合设备的一次混合量生产的均质产品为一批。使用多台压片、填充设备时，则应验证确有同一性能者。(5)口服液体制剂以灌装前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。使用多台灌装设备时，则应验证确有同一性能者。(6)粉剂、可溶性粉剂、预混剂以分装前使用同一台混合设备一次混合且生产的均质产品为一批。(7)原料药的批划分出几种情况：①连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。②间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批，混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，并具有可追踪的记录。③原料药生产中的中间体参照以上原则另行编制生产批号。(8)中药提取物已经最后一次混合所生产的均质产品为一批。(9)兽医生物制品的批号按《兽用生物制品规程》确定。

五、包装管理

包装生产一般指从包装操作至入库的过程。兽药产品质量不仅包含了内在质量，也包含了外在质量，所以，包装生产对产品质量起到十分重要的作用。1．包装操作的前提条件对生产过程中既符合工艺规程和SOP的要求，又符合质量标准的产品，方能进行包装操作，下达批包装指令。2．包装操作前准备包装车间在接到生产指令后，应核对待包装物的品名、规格、数量、包装要求等。同时对包装材料进行核对，调整打印批号和有效期的设备，并打印一张，核对是否正确，份量是否合适。并设有专人进行复核，防止差错产生。3．标签、说明书的使用用于包装生产的标签、说明书等经质量部门检验合格后才能使用。生产前必须由车间填写需料送料单，并由专人到仓库限额领取。未印批号的剩余标签、说明书应退回仓库，已印有批号的剩余标签和废标签应按“标签报废程序”等有关规定予以销毁。已印制标签与说明书内容的包装材料，其领用、使用、销毁程序与标签相同。4．入库包装结束，尚未获得质量管理部门签发的合格证的产品，不能入库，应移入待检区，并用明显的状态标志，当取得合格证后，才能正式入库、入帐，进入销售环节。某些已包装的制剂产品，因检验周期长，在未取得检验结果前已包装的，可按成品寄库的规定办理寄库手续，收到检验合格的报告单后再重新办理入库手续。5．批包装记录在整个包装生产过程中，应及时按SOP的规定，填写批包装记录，通过及时、准确的慷，从各个方面反映对SOP的执行情况，使差错降至最低。包装操作完成后所形成的批包装记录，应与批生产记录一起保存，保存应该一致，批包装记录的管理与批生产记录管理相同。6．包装注意事项1)同一车间同时有数条生产线进行包装时，应有防止混淆的措施，或有明显的隔离栏等。2)每个包装线现场应持牌明示包装物名称、批号。3)包装车间使用的润滑油、粘贴剂、清洁剂、油墨等应分别定点放置，并且有明显标记显示，以免用错。4)兽药零头包装最多可以2个批号合为一箱，合箱外应标明箱内所有批号，并且填写装箱记录。六、物料平衡的检查物料平衡可以包括两个方面，一是指收得率必须在规定的限度内，二是指印刷包装材料的数额平衡。1)制剂生产必须按处方量的100%投料，不能因为质量标准规定含量有一定的幅度而采取低限投料的错误做法，不能保证在有效期内药物质量还能保持在合格状态，对一些已知某成分在生产或贮存期间含量会下降的产品，应在工艺规程中规定增加投料量，以保证产品在有效期内有效。2)产品的理论产量与实际产量之间应该有一个合理的可允许的偏差。考虑到生产中的误差、损耗，不会没有偏差，因此要在计算出一个理论产量后，还要在工艺规程中规定一个合理的、允许的正常偏差。3)每批产品在生产作业完成后，应该填写物料的结存量，对照理论产量对物料平衡进行检查，检查偏差是否在限定的范围内。印刷包装材料的数额平衡可能通过以下方法计算：偏差=发放数—使用数—报废数—退库数X100%使用数+报废数如果出现较大的负偏差，超出规定的范围，有可能是漏贴标签引起的，所以需要返工检查，在查明原因，得出合理的解释，并且排除了可能出现的质量隐患后，才能按正常产品处理。因此，物料平衡的检查，不仅是从经济方面考虑，也是考核生产过程是否受控的一个重要方面。七、生产记录的管理1．岗位操作记录设计与编制兽药生产应有完整的操作记录，记录应该根据工艺程序、操作要点等内容设计和编制。内容要求见本章记录制定部分。2．岗位操作记录的填写岗位操作记录必须由岗位操作人员填写，其他人员不能替代，岗位负责人或岗位工艺员审核并签字，以示负责。记录的填写应符合本章“记录填写注意事项”的要求。3．岗位操作记录的复核复核人必须对每批岗位操作记录作串联复核，必须将记录内容与工艺规程相对照，上下工序间，成品记录中的数量、质量、批号、桶号必须一致、正确，复核人应签字。对不符合要求的填写方法，或填写上的错误，必须由填写人查明原因并更正，在更正处签上名字。4．批生产记录的管理(1)批生产记录是该兽药生产各工序全过程(包括中间产品检验)的完整记录，它由生产指令、有关岗位操作记录、清场记录、偏差调查自理情况、上下工序交接记录、工艺查证记录、检验报告单等汇总而成，批生产记录具有该批产品质量和数量的可追踪性。(2)批生产记录汇总表可以由岗位工艺员将岗位原始记录整理后分段填写，跨车间的产品，由各车间分别填写，生产部门技术人员汇总，生产部门负责人审核并签字。最后送质量管理部门，由质量管理部门审核通过后，决定产品的发放。(3)批生产记录应该出厂生产管理部门按批号归档，保存至兽药有效期后1年，未规定有效期的兽药批生产记录至少保存3年。(4)批包装记录是该批产品包装过程的完整记录，可单独设置，也可作为批生产记录的—部分，但建议和批生产记录一起归档。八、不合格品的管理生产过程中由于各种原因造成的不合格品，应该按照不合格品的处理规定来执行。不合格品，它不仅对本厂的信誉造成影响，还对社会造成危害。为了防止不合格品流入社会，企业都必须建立一套完善的不合格品处理制度，将不合格品消灭在企业内部。对不合格品的管理至少应有以下几个方面：(1)不合格的原辅料不投入生产，不合格半成品不流人下道工序；不合格成品不出厂。(2)当发现已出现不合格的原辅料、半成品(中间产品)、成品时，应采取以下措施。①立即将不合格品放于规定的区域内，挂上明显的不合格标志。②必须在每一个不合格品的最小包装单元或容器上标明品名、批号、规格、日期，以防止某一单元被搞错。③认真填写不合格品处理报告单，应写明不合格品的名称、规格、批号、数量，查出不合格的日期、来源、不合格项目和原因、检验数据及有关人员等，分送各部门。④由质量管理部门会同生产管理部门共同查明原因，提出书面的处理意见，或返工、或销毁。按不合格品的处理程序，由质量管理部门负责人批准后执行。⑤不合格品的处理过程应有详细的记录。需返工的不合格品应规定返工次数，一般返工2次仍不合格者应作销毁处理，不能多次返工直至合格。必须销毁的不合格品，应由仓库或生产部门填写销毁单，经质量管理部门批准后按规定销毁。⑥生产中剔除的不合格品，必须标明品名、规格、批号，尽快撤离生产现场，妥善隔离存放，与正常生产的产品要有明显的区别，同时按企业制定的有关规定进行处理。⑦对整批不合格的产品，应由生产部门写书面报告详细说明该批产品的质量情况、事故差错的原因、采取的补救措施、对其他批号的影响以及以后防止再发生类似错误的措施等，报告经质量管理部门审核后，决定处理程序。1．处理措施当生产过程因各种原因造成非正常偏差时，可能导致产品质量出现偏差，应做出相应的修改措施。以下偏差之一出现时必须及时补救处理：(1)物料平衡超出收率的正常范围。如果实际收率高于理论收率，可能单剂量的装置偏少或者辅料过多造成含量太低等原因，所以应及时查出原因，按规定的程序处理。(2)生产过程的时间控制超出工艺规程规定的范围，出现这种偏差可能导致产品质量发生变化，如发酵生产、种子培养时间超过控制的时间，可引起发酵品质量变异，影响后工序的生产。(3)生产过程中工艺条件发生偏移、变化。(4)生产过程中设备状况突然发生异常，影响产品质量，如灭菌设备突然达不到规定的温度等。(5)产品质量(外观、含量等)发生偏移。(6)跑料现象。(7)包装结束后，标签的数额平衡超出范围，尤其是出现领用数远大于实用数(包括残损数、剩余数之和)时，说明有漏贴的可能，所以必须返工检查。2．偏差处理的程序企业应制订有关偏差处理的制度和程序，当出现偏差时，可能已经埋下了质量事故的隐患，应根据规定及时纠正，一般处理程序应有以下几个步骤：(1)岗位操作人员发现超限的偏差时，必须填写偏差报告处理单。处理单上应写明品名、批号、规格、批量、工序、偏差内容、发生的过程及原因、地点、填表人、日期等，交生产管理人员。(2)生产部门负责人会同有关人员进行调查，根据调查结果提出处理建议，对质量无影响可继续加工，对质量有些影响需重新加工，或采取回收及其他补救措施，如偏差较严重，确认对产品质量有影响，应报废或销毁。(3)生产部门将上述处理建议写成书面报告，经生产部门负责人签字后连同偏差处理单交质量管理部门，由该部门负责人审核批准。—般书面报告一式2份，生产部门和质量管理部门各留1份。(4)经批准处理后，由生产部门负责实施，同时将偏差处理单、调查报告、处理措施及实施结果归档。(5)当发现本偏差批次与前后批次产品有关联时，必须立即通知质量管理部门，通过上述的程序作出相应的处理。十、清场管理1．清场的概念顾名思义，清场指清理和清洁生产场地，清场不仅是清洁和清扫的过程、还具有整理归拢的过程；场地的概念也不仅是指地面，还包括整个生产环境，从空气净化系统到地面这样一个立体的空间，所以清场不是一个简单的平面的概念，而是一个立体的、具体的、细致的概念。为了将生产过程中的差错降至最低程度，防止引起交叉污染和混淆，生产过程中必须要有清场的程序，也就是说清场是生产过程中一个重要环节，必须在产品的工艺规程中规定清场的要求。2．清场的时间根据《兽药GMP》的要求，每批产品的每一个生产阶段完成后必须由生产操作