儿童出凝血特点进修医生讲课

关于儿童出凝血特点进修医生讲课第一页，共七十七页，2022年，8月28日出凝血生理第二页，共七十七页，2022年，8月28日初级止血-血管壁,血小板,粘附蛋白的相互作用血小板血栓凝血-不可溶性纤维蛋白网加固血小板血栓(凝血因子和抑制因子)纤维蛋白溶解-凝血块溶解(纤溶激活和抑制因子)第三页，共七十七页，2022年，8月28日初级止血

血管损伤：暴露皮下组织血小板的粘附（vWF)血小板的激活形态的改变激活前凝血（需要PF3存在）颗粒的分泌合成血栓烷A2(血小板膜）致密颗粒：ADP-ATP-5-HT-Ca++A颗粒：BTG,PF4,vWF,Thrombospondin,PDGF…聚集白色血栓

第四页，共七十七页，2022年，8月28日初级止血血小板血浆内皮细胞内皮下胶原纤维蛋白原GPIIb/IIIaF.VIIIVWFGPIb/IXV第五页，共七十七页，2022年，8月28日VIIIaXIIXIIaXIaXIIXCa++PLIXaIntrinsicpathway--凝血瀑布XIIIIaFibrinogenFibrinPLVaCa++XaCommonpathwayTFCa++PLPLVIIaExtrinsicpathwayVII第六页，共七十七页，2022年，8月28日抑凝系统PSATIIIPCaATIIITFPIVIIIaXIIXIIaXIaXICa++IIaFibrinogenFibrinTFCa++PLPLPLPLCa++IXaVIIaIXIIXVIIIntrinsicpathwayExtrinsicpathwayCommonpathwayXaVaXa第七页，共七十七页，2022年，8月28日PAI-1PAI-1APt-PAXIIPKKallikreinProUrokinaseUrokinasePlasminogenPlasmin1stStep2ndStep纤维蛋白溶解系统

t-PA:tissue-typeplasminogenactivator/PAI-1:Plasminogenactivatorinhibitor1/PK:Prekallikrein

FDP:Fibrinogendegradationproducts/TAFIa:activatedThrombinActivableFibrinolysisInhibitorAdaptedfromPhysiologiedelaFibrinolyse,Alessietal.,Manueld'Hémostase,OptionBio,pp57,1996Extrinsicpathway(endothelialcells)Intrinsicpathway(plasma)FibrinclotD-DimerFibrindegradationproductsFibrinTAFIa第八页，共七十七页，2022年，8月28日三对平衡出血凝血促凝抑凝纤溶抑溶第九页，共七十七页，2022年，8月28日儿童和新生儿出凝血的发育成熟第十页，共七十七页，2022年，8月28日正如所有生理系统一样，出凝血系统经历了一个发育成熟的过程凝血因子在胎儿时期出现并随年龄增长，并在生后继续增长因此新生儿和儿科的正常范围与年龄有关第十一页，共七十七页，2022年，8月28日血小板的成熟血小板抗原在12-14孕周出现出生时血小板功能,但出血时间正常或缩短聚集功能激活功能andthenIntra-plateletCamobilization

粘附功能?complexes GPIIbIIIa? GPIbIXV:internalization

完全成熟:age?10d-childhood第十二页，共七十七页，2022年，8月28日VIT.KDEPFACTORS(II,VII,X),I,FACT.VReverdiau-Moalic,Blood,1996,88,900-906第十三页，共七十七页，2022年，8月28日ANTI-HEMOPHILICFACTORS:VIIIANDIX

Reverdiau-Moalic,Blood,1996第十四页，共七十七页，2022年，8月28日CONTACTFACTORS:HMWK,PK,XIIReverdiau-Moalic,Blood,1996第十五页，共七十七页，2022年，8月28日MAINCOAGULATIONINHIBITORS:PROT.C,S,ATReverdiau-Moalic,Blood,1996第十六页，共七十七页，2022年，8月28日GLOBALTESTS:PT,APTT,TTReverdiau-Moalic,Blood,1996,88,900-906第十七页，共七十七页，2022年，8月28日生后的凝血系统Plasminogent-PAAT,HCIIPC,PSTFPIa2M

PLASMINGeneration

Inhibition

THROMBINGenerationInhibitiondelayedXIIIFIBRINa2APNa2MPAI-1PAI-2presentIX,X,VII,IIContactF.V,fibrinogenNVIIIAndrew,1987,1988,1995Fetalvariants第十八页，共七十七页，2022年，8月28日凝血因子生后的成熟凝血

促凝因子: fullmaturationat6months

抑凝因子:

fullmaturationat6months

exceptProteinC:3yearsorlater

在儿童期

Thrombingeneration(20%)Plasmingeneration

血栓危险减少纤溶

Plasminogen:fullmaturationat6months

t-PA,PAI-1:allalongchildhoodAndrew1995第十九页，共七十七页，2022年，8月28日儿童出凝血的特点第二十页，共七十七页，2022年，8月28日儿童和新生儿出凝血的病理第二十一页，共七十七页，2022年，8月28日概述出血先天性切断脐带时出血

-无纤维蛋白原血症 -缺乏F.XIII,F.X

头颅出血(新生儿) 缺乏F.VII有诱因后出血 -血友病甲和乙 -假性血友病获得性

-血小板减少

-低vitaminK血症-DIC-肝功不全血栓栓塞儿童少见两个高峰:新生儿和青少年诱因:导管放置,感染...先天因素:

FVLeiden突变,FII

G20210A突变,先天性混合性缺乏第二十二页，共七十七页，2022年，8月28日先天性出凝血疾病第二十三页，共七十七页，2022年，8月28日发病率缺乏因子-vWF-VIII-IX-IAfibrinogenemiaDysfibrinogenemia-VIIXIII-XII-V-II,X-复杂缺乏发病率1/5,0001.6/1000.8/10,0000.2/10,000150cases/world100cases/world100cases/world90cases(+vWF)80cases50casesveryrare第二十四页，共七十七页，2022年，8月28日

先天性出凝血疾病手术前问诊

年龄

性别

临床表现

家族史

地区

发病率第二十五页，共七十七页，2022年，8月28日凝血因子缺乏程度与出血程度的

相关性相关是否变化无出血缺乏的因子VIII,IX,II,XXI,V,VII,I,XIIIvWFXII第二十六页，共七十七页，2022年，8月28日因子缺乏与手术出血

因子vWFVIIIandIXXIXIII(afibrinogenemia)VIIXIIIVIIandX复杂缺陷术中出血++++++/--++++++++and+++术后出血+++++++++++-++++++/-++++依缺乏因子而定第二十七页，共七十七页，2022年，8月28日血友病甲和乙(1)严重的先天性出血性疾病血友病甲缺乏factorVIII,很常见(1/5,000boys)血友病乙缺乏factorIX(1/30,000boys)性联隐性遗传-1/3女性携带者有出血危险(factorVIIIorIX15-50%)家族史

1/3重度血友病是阴性新突变第二十八页，共七十七页，2022年，8月28日血友病甲和乙(2)临床表现重度<1%,发作性出血,早年出现 中度2-5%,发作性出血,于创伤和外科手术后 轻度>5%,创伤和外科手术后出血实验室诊断APTT,factorVIIIorIX,vWFnormal治疗按照分型(甲或乙),程度,是否存在抗-FVIIIorIX(inhibitors)

轻度弥凝(DDAVP)中,重度血浆浓缩剂,重组F.VIII,activatedplasmaticfractions,rFVIIa第二十九页，共七十七页，2022年，8月28日血管性血友病(1)最常见先天出凝血异常(1%ofthepopulation)良性和无症状在大多数病理vWF的质量和数量的异常,也可有factorVIII缺乏遗传方式

=常染色体显性+++(隐性=somecases)第三十页，共七十七页，2022年，8月28日血管性血友病(2)vWF的功能-初级止血:血小板粘附的基本角色(由GPIb) -凝血:FVIII携带和稳定诊断-临床表现各异(程度,类型).-基本诊断:platelet-/bleedingtime-/,APTT-/,RIPA-类型的诊断治疗DDAVPand/or血浆浓缩vWF第三十一页，共七十七页，2022年，8月28日诊断特点儿童期有表现，但诊断有困难最常见:vWD和血友病甲和乙由于：缺乏病理诱因，特别是创伤、生理性的vW因子升高生后几周内很少诊断常规初筛实验:PT、APTT、TT确诊仍需特殊因子的浓度测定，而这些值正常与否又与年龄有关。不典型的缺乏很困难，应于以后再复查或查其父母值以助诊。第三十二页，共七十七页，2022年，8月28日预防出血的最小浓度-1缺乏因子VIIIIXvWFXIXII遗传方式XL,RXL,RADAR?AR非手术3010-255010-15<10手术6060>60+BTnormalized20-40<10最小浓度(%)第三十三页，共七十七页，2022年，8月28日预防出血的最小浓度-2缺乏因子IIVIIXVIXIII遗传方式ARARARARARAR非手术40-502010250.5-1g/L<10手术40-502040-50250.5-1g/L<10最小浓度(%)第三十四页，共七十七页，2022年，8月28日获得性出凝血异常第三十五页，共七十七页，2022年，8月28日最常见的是：血小板减少VitK缺乏弥散性血管内凝血（DIC）肝功能不全第三十六页，共七十七页，2022年，8月28日血小板减少第三十七页，共七十七页，2022年，8月28日男,10岁,关节痛及双下肢出血点,不发热,无家族史腹痛,无肝/脾/淋巴结肿大WBC:8G/lPMN=70%Lympho=12%Mono=8%Hb:11g/dlPlatelets:350G/l血清学

:2=10g/lhyper=16g/l蛋白尿

=0过敏性紫癜第三十八页，共七十七页，2022年，8月28日男,4岁,虚弱,发热,淋巴结炎WBC:41G/l

Hb:10g/dlVGM80flPlq:80G/l85%lymphohyperbaso.病毒性血小板减少短暂自身抗体Infectionorvaccination

by:rubella,varicella,measles,mumps,EBV,CMV,hepatitisBorC,HIV…第三十九页，共七十七页，2022年，8月28日女,3岁.,散发紫癜,鼻出血,无出血史,部分淋巴结炎,不发热,无特殊临床表现GB:8G/l,Hb:11g/dl,Plq:<10G/l

BoneMarrowAutoImmuneThrombocytopenicPurpura:AITPAITP:plateletdestructionbymacrophagesviaFcRFrequency++:2–5y.Risk:intra-cranialhemorrhage:1%Megacaryocytes+++Nootherabnormality第四十页，共七十七页，2022年，8月28日男,3岁,血便,腹痛,酱油尿,发热(38°)苍白,散在出血点.GB:12G/L,Hb:6,0g/dL,VGM80flPlq:31G/L网织:120G/l,变形红细胞:5%

溶血性贫血,变形红细胞增多,血小板减少

+肾功能不全HemolyticUremicSyndrome(HUS)=ThromboticMicroAngiopathia(TMA)第四十一页，共七十七页，2022年，8月28日先天性血小板减少

BSS:GPIbIXVrenalabnormalities:Fechtner,SebastianX-linkedT.Wiskott-AldrichGrayP.S.Paris-TrousseauS.T.+syndromesmalformatifstrisomie13,trisomie18…+MalformationsTrisomy13,trisomy18…第四十二页，共七十七页，2022年，8月28日两类紫癜血管性紫癜:PlateletN/Bleedingtime:N皮肤紫癜,局限,突起,出血的危险:无机制:血管炎(免疫异常)

毛细血管通透性增加原因:获得性,先天性?血小板性紫癜

:血小板减少+/-血小板功能异常:TS皮肤粘膜紫癜,散在,牙龈出血,鼻出血出血危险:++,+++机制:血小板数量and/or功能,原因:获得性or先天性第四十三页，共七十七页，2022年，8月28日ClottedsampleSatellitism除外

<假>血小板减少

EDTAControlbloodcellcountoncitratedorACDblood

Clottedsample

EDTAagglutination

PMNsatellitism血小板减少诊断步骤-1第四十四页，共七十七页，2022年，8月28日血小板减少诊断步骤-2

中心性

外周性:ITP?评价血小板减少血小板的形态和体积可提供的临床情况?无上述临床情况:骨髓检查感染药物DIC,消耗自身免疫性疾病新生儿期…第四十五页，共七十七页，2022年，8月28日VitaminK缺乏VitaminK-依赖因子

II,VII,IX,X,如减少出血!VitaminK依赖的凝血抑制因子ProteinC,ProteinS主要原因-供给减少-吸收不良-利用不良治疗vitaminK在6-8小时内纠正第四十六页，共七十七页，2022年，8月28日弥散性血管内凝血第四十七页，共七十七页，2022年，8月28日诱发因素促凝因子广泛血管内凝血纤维索状物血管腔变窄RBC破坏溶血Pt黏附聚集释放血小板栓Pt数及功能↓凝血因子→凝血功能→出血纤维蛋白肽A、B血管痉挛微循环灌注休克栓塞淤血激活激肽系统激肽BP下降继发纤溶亢进纤维蛋白溶解FDP抗凝作用低Fg第四十八页，共七十七页，2022年，8月28日DIC的诊断引起DIC的原发病DIC的临床表现DIC的实验室依据※由于DIC的病理改变复杂，目前实验室检查多缺乏特异性，因此DIC的诊断应是：多指标同步检测、综合判断、连续观察→明确诊断第四十九页，共七十七页，2022年，8月28日临床表现与分期早期：血液处于高凝状态，微循环内有广泛的微血栓形成——休克、急性肾功能障碍、肢端紫绀中期：凝血与纤溶并存，大量血小板和凝血因子消耗——出血、溶血、多个器官功能障碍后期：继发纤溶活跃，血液凝固性减低——广泛出血，多器官功能衰竭第五十页，共七十七页，2022年，8月28日DIC的诊断标准临床表现存在易于引起DIC的基础疾病有以下两项以上的临床表现多发性出血倾向不易以原发病解释的微循环衰竭或休克多发性微血栓症状、体征：如皮肤、皮下、黏膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全抗凝治疗有效第五十一页，共七十七页，2022年，8月28日DIC的诊断标准实验室指标主要诊断指标：同时有3项以上Pt＜100×109/L或进行性下降，或有两项以上血小板活化产物升高（B-TG，PF4，TXB2，GMP-140）纤维蛋白原＜1.5g/L或进行性下降，或＞4.0g/L3P实验（+）或FDP＞20mg/L或D-dimer（+）PT↓或↑＞3s或呈动态变化纤溶酶原含量及活性降低AT-III降低（不适用于肝病）FVIII＜50%（肝病必具备）第五十二页，共七十七页，2022年，8月28日DIC紧急情况下的诊断主要诊断指标：同时有3项以上Pt＜100×109/L或进行性下降纤维蛋白原＜1.5g/L，或进行性下降3P实验（+）或FDP＞20mg/L或D-dimer（+）PT↓或↑＞3s或呈动态变化周围血红细胞碎片＞2%第五十三页，共七十七页，2022年，8月28日DIC的鉴别诊断原发性纤溶亢进严重肝病血栓性血小板减少性紫癜VitK缺乏先天性出凝血异常性疾病血栓栓塞第五十四页，共七十七页，2022年，8月28日严重度的判断尚无满意的判断指标，一般认为主要根据Fg、Pt及症状体征情况轻度Fg＞1g/L，Pt＞50×109/L，可无明显的临床表现中度Fg0.5-1g/L，Pt20-50×109/L，伴不同程度的活动性出血或栓塞表现重度Fg＜0.5g/L，Pt＜20×109/L，伴不同程度的活动性出血或栓塞表现第五十五页，共七十七页，2022年，8月28日小婴儿、新生儿DIC特点原因

急性胎儿窘迫、低体温、窒息、羊水吸入、呼吸窘迫综合症等。在儿童导致因素多为严重的细菌感染、呼衰、严重的创伤…

→组织凝血酶（TF）的释放DIC的发生可无预兆

发现时已难控制，带来致死性后果在出生时大多数标志物↑+小婴儿的静脉穿刺可造成类似异常（凝血和纤溶活跃）→ 不能依此判断DIC，诊断时应特别地小心第五十六页，共七十七页，2022年，8月28日治疗要求达到改善基础疾病阻止DIC的发展避免因出血造成的死亡第五十七页，共七十七页，2022年，8月28日肝功能不全肝脏合成的缺乏、凝血和纤溶系统的激活、激活因子的清除减少、腹水中凝血蛋白质的流失、血小板数量的下降和功能不良。实验室PT,APTT的延长血小板数量的减少出血时间的延长VII因子、V因子和fg的下降但是VIII因子↑（肝外合成）FDP和D-dimer↑第五十八页，共七十七页，2022年，8月28日原因-感染-代谢性疾病-药物新生儿原因有

病毒性肝炎、缺氧性肝损伤和胆道阻塞，也可造成儿童肝功损伤。

出凝血的异常-factorVIIandPC早期标志物.-factorVandfibrinogen严重损害的标志-低纤维蛋白原血症-纤溶2antiplasmin;t-PA肝脏清除第五十九页，共七十七页，2022年，8月28日自身免疫性疾病三种主要疾病

-抗磷脂:与血栓有关,与出血无关-抗因子抗体:anti-factorVIII,儿童少见;出血的危险-暂时性的抗凝物质实验室诊断

-APTTand/orPT-加入正常血浆后实验不能纠正第六十页，共七十七页，2022年，8月28日血栓儿童有两个发生高峰

出生时+青少年仅有5%的深静脉血栓是自发的（成人为30-40%）大多数是在严重疾病状态下继发的早产、肿瘤、创伤、手术、先心病，动脉血栓最常见的原因同样是导管的放置

最常见的先天性原因

活性PC耐受（FVLeiden)、AT、PC、PS缺乏最常见的获得性血栓

肾病综合症、狼疮和抗心脂抗体

出生时由于AT的生理性下降因此AT缺乏的诊断很困难,需要之后复查。不典型的先天性PC缺乏的诊断也在出生时很困难。纯合子的PC、PS缺乏临床表现很严重，常为爆发性紫癜、脑血栓。第六十一页，共七十七页，2022年，8月28日儿科期发生血栓的危险因素导管+++GENETICThrombophiliaFVLeiden,FVR2FII20210AMTHFR677TPAI4GProtC,Sdef.ATdef.ACQUISInfection

DehydrationBA,PolycythemiaMaternaldiabetes,IUGRCongenitalHeartDiseaseCancer,TraumaNephroticSyndromeLupus,SicklecellA…Schmidt1995,Nowak-Göttl2001,Andrew2001第六十二页，共七十七页，2022年，8月28日Rosenstein,2001;Esmon2000;Smith2000Purpurafulminans第六十三页，共七十七页，2022年，8月28日儿童血栓HETEROGENEITY+++第六十四页，共七十七页，2022年，8月28日儿童的抗血栓治疗肝素

AT值分布广泛，整个儿童期凝血酶产生低下、肝素清除快,尽管大多数凝血因子减低新生儿肝素的需要量比成人多治疗监测时因AT值的下降，APTT上升，肝素量可被高估；而以抗IIa或抗Xa来测定肝素量，这时可被低估。VitK拮抗剂

VitK依赖因子生后6个月VitK拮抗剂非必须时不予应用，以免引起出血。溶栓剂

溶栓治疗的困难与纤溶酶原的减低有关所应用的溶栓剂有：SK、UK、t-PA，及已清除病毒的Pg溶栓治疗的监测:fg，FDP和/或D-dimer，优球蛋白溶解实验有意义，但实验血浆量常不能提供。第六十五页，共七十七页，2022年，8月28日儿童和新生儿出凝血的

诊断步骤第六十六页，共七十七页，2022年，8月28日问诊外科

-出血不对称性-

«小

»手术后,出血++:腺体切除术,扁桃体切除术,拔牙后-手术中和后的输血情况非外科

-瘀斑,微小损伤或静脉穿刺后出血的延长-再发性鼻出血非局部原因-牙龈出血-经血-血尿-肌注后血肿-关节血肿第六十七页，共七十七页，2022年，8月28日临床表现第六十八页，共七十七页，2022年，8月28日儿童出凝血的实验室检查(1)和成人相同，初筛实验包括PT/PT-INR、APTT、fg及血小板数量。由于生理性的II、VII、X因子的缺乏，PT/PT-INR在新生儿期延长；由于IIa的减少，APTT也延长，达6个月才正常。TT正常或中度延长。fg的浓度近乎成人，但在生后第5天暂时性地升高，第15天恢复正常。因为生理性的高凝状态，初筛实验（PT/PT-INR、APTT）在新生儿的应用受到限制，不能真实地反映出生时的凝血状态。而特定的凝血因子的定量更有意义。第六十九页，共七十七页，2022年，8月28日儿童出凝血的实验室检查(2)1)取血取血在儿科非常重要。在新生儿和早产儿静脉穿刺非常困难，加之生理性的高凝状态，在此年龄段较多的取血很困难。微量取血测定特定的凝血因子（II、VII、X、V因子和fg），需血浆量微小（5ul），而现代的自动出凝血仪提供的微量测定技术更为检测提供了便利。2)分析前状态生理性高凝状态+取血的困难使得凝血系统易被激活。血容量少，特别是低体重儿（体重小于800-900g）→取血量应尽可能少。取血后凝血系统的迅速激活，试管应尽早送到实验室进行离心分离在进行凝血实验前，还应检查在新生儿和小婴儿经常发生的所取血样中有无微小凝块是否存在。3)初筛实验的选择要求很好地了解各年龄段的凝血和纤溶正常值。在新生儿，特定的凝血因子测定比常规的初筛