吴呼吸曲霉课件

侵袭性曲霉菌病的

诊治进展汕头大学医学院第一附属医院呼吸内科吴洁文侵袭性曲霉菌病的

诊治进展汕头大学医学院第一附属医院内容曲霉感染流行病学及危险因素

1.曲霉感染的诊断2.卡泊芬净在治疗曲霉病中的临床进展3.内容曲霉感染流行病学及危险因素1.曲霉感染的诊断2.MenzinJ,AmJHealth-SystPharm2009;66:1711-1717全美1000多家医疗机构11,881例IFI患者统计数据不同j基础疾病的比例%美国2004HealthcareCostandUtilizationProject—NationwideInpatientSample数据库的统计。最易发生IFI的患者群体前三位是患有COPD、糖尿病、恶性血液病的患者。MenzinJ,AmJHealth-SystPhaICU曲霉感染流行病学ICU患者侵袭性真菌病的发病率近年不断增加，以念珠菌为主的酵母样真菌是主要病原菌,以曲霉为主的丝状真菌占少数。中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2007ICU曲霉感染流行病学ICU患者侵袭性真菌病的发病率近年不ICU曲霉感染流行病学有研究示ICU患者侵袭性曲霉病（IA）的发病率不断增加，但众多研究中IA发病率不一致，且在侵袭性真菌病中所占比例不大。Meersseman.ClinicalInfectiousDiseases.2007ICU曲霉感染流行病学有研究示ICU患者侵袭性曲霉病（IA曲霉感染流行病学63%4%6%15%12%血液病房其他病房（包括内科/呼吸科）感染病房免疫系统疾病ICUIA患者总的粗死亡率=63%(375/598)IA在ICU中的分布比例仅次于血液病房。由下图可看出，IA在特定人群中发病率高，分布规律与其危险因素相关。患者粗死亡率高。Cornet.JournalofHospitalInfection.2002曲霉感染流行病学63%4%6%15%12%血液病房其他病房祁卉卉等，中国呼吸与危重监护杂志，2009年3月第8卷第2期：112-116上海地区呼吸科COPD患者感染类型分析%数据显示COPD伴发持续喘息患者的呼吸道感染中大部分仍然是念珠菌，细菌排第二位，曲霉排第三位；非喘息组的患者没有曲霉感染，只是念珠菌和细菌感染。祁卉卉等，中国呼吸与危重监护杂志，2009年3月第8卷第2期1.2022.570抗生素治疗a2.0224.568入ICU期间持续使用皮质类固醇类药物b1.2632.987入ICU前持续使用皮质类固醇类药物治疗a1.0932.406ICU居留95%CIInferiorORCOPD患者发生侵袭性肺曲霉病的危险因素a

Inthe3monthspriortoadmission.b

FromadmissiontothefirstclinicalisolationofAspergillusfromLRTsamples.GuineaJ.ClinMicrobiolInfect.2009Nov10.[Epubaheadofprint]

1.2022.570抗生素治疗a2.0224.568入ICUIPFI常见病原菌1988~1997年美国确诊的肺部真菌感染1986~1998年中国肺部真菌感染2002~2006年中国确诊的肺部真菌感染分布施毅，重视侵袭性肺部真菌感染的诊治。医学研究生学报，2007，20（3）：225-229在确诊的IPFI患者中，致病菌以曲霉和曲霉+念珠菌占第一位；而在拟诊和定植患者中以单纯念珠菌占首位IPFI常见病原菌1988~1997年1986~1998年29侵袭性肺真菌感染的流行病学我国报道1986～1998年127例肺真菌感染的病原学：念珠菌为79.5%，曲霉11.8%，毛霉3.9%，青霉3.9%和隐球菌0.78%美国报道1988～1997年确诊的140例肺真菌感染病原学：曲霉57%，隐球菌21%，念珠菌14%存在争议，主要因诊断标准不同，国外以组织病理学或组织培养为确诊依据，我国以痰或BALF培养为依据侵袭性肺真菌感染的流行病学侵袭性肺真菌感染的流行病学2005年南京军区总医院30例：曲霉31%，白念24%，光滑念17%，热带念13%，新生隐球菌、克柔念及近平滑念各3%2002～2006年北京协和医院152例肺真菌感染中确诊38例：曲霉39.5%，隐球菌34.2%、毛霉10.5%，念珠菌仅5.3%总之，目前仍以念珠菌感染为主，但发病呈下降趋势，白念减少，克柔念和光滑念增多；曲霉比例逐年增高，可能成为主要病原菌侵袭性肺真菌感染的流行病学曲霉感染危险因素

中危因素HIV感染肺移植需要免疫抑制治疗的系统疾病低危因素严重烧伤其他实体器官移植（心脏、肾及肝移植）≥7天皮质醇激素治疗长期ICU治疗（≥121天）营养不良心脏术后状态高危因素中性粒细胞减少（粒细胞计数＜500/mm3)血液系统恶性肿瘤异体骨髓移植术后中危因素入ICU前长期激素治疗自体骨髓移植慢性阻塞性肺病（COPD）肝硬化且长期ICU治疗（≥17天）实体肿瘤Meersseman.ClinicalInfectiousDiseases.2007曲霉感染危险因素中危因素HIV感染肺移植需要免疫抑制治疗的内容曲霉菌感染流行病学及危险因素1.曲霉菌感染的诊断

2.卡泊芬净在治疗IA中的临床进展3.内容曲霉菌感染流行病学及危险因素1.曲霉菌感染的诊断曲霉感染诊断方法组织病理学检查纤维支气管镜曲霉培养半乳甘露聚糖抗原(GM)胸片曲霉DNA检查(PCR)β-1,3-D葡聚糖(G试验)诊断方法胸/肺部CTZilberberg.InfectiousDiseaseClinicsofNorthAmerica.2009曲霉感染诊断方法组织病理学检查纤维支气管镜曲霉培养半乳甘露聚诊断–取样体液活组织检查共生菌群无菌细针抽取物感染表皮样本血液体液诊断–取样体液活组织检查共生菌群无菌细针抽取物感染刷检痰液支气管镜检查取样–“晕轮”征损伤细针抽取物支气管肺泡灌注液肺活检活组织检查刷检痰液支气管镜检查取样–“晕轮”征损伤细针抽取物支气CT导引肺活检CT导引肺活检PAS染色：菌丝和孢子PAS染色：菌丝和孢子血液标本中真菌细胞壁成分

曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM)GM检测可在临床症状和影像学尚未出现前数天表达阳性,对高危患者连续动态监测具有早期诊断的价值GM检测需连续2次阳性同样的试剂与方法测定曲霉抗原,美国判定的阳性结果为I﹥0.5,而欧洲判定的阳性结果为I﹥1.5，判定的折点不统一认可将判定折点定为0.8或2次﹥0.5肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志.2007,30(11):821-834.血液标本中真菌细胞壁成分

曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM)GM1,3-β-D葡聚糖抗原(G试验)1,3-β-D葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等真菌细胞壁,能特异性激活鲎的凝血因子－G因子G试验阳性提示可能为念珠菌或曲霉感染需连续2次G试验阳性才能作为诊断依据市场上有2种G试验试剂盒FungitecG,中华鲎,判定折点：﹥20pg/μL阳性Fungitell,美洲鲎,判定折点：﹥80pg/μL阳性肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志.2007,30(11):821-834.1,3-β-D葡聚糖抗原(G试验)1,3-β-血浆β-葡聚糖检测(G试验)诊断IPFI(1)组

别nβ-D-葡聚糖浓度IPFI组细菌性肺炎组真菌定植组健

康

组3020201529.5±11.52*13.1±5.2712.7±5.1011.7±3.51吕沛华,等.中华结核和呼吸杂志,2007,30(1):31-34表1.各组研究对象血浆1,3-β-D-葡聚糖浓度（pg/ml）吕沛华,等.中华结核和呼吸杂志,2007,30(1):31-34血浆β-葡聚糖检测(G试验)诊断IPFI(1)组别nβ21表2.IPFI组不同真菌感染患者血浆β-D-葡聚糖浓度组

别nβ-D-葡聚糖浓度（pg/ml）曲霉感染患者酵母菌感染患者新生隐球菌感染患者组织胞浆菌感染患者9191124.7±5.833.7±11.413.625.7吕沛华,等.中华结核和呼吸杂志,2007,30(1):31-34血浆β-葡聚糖检测(G试验)诊断IPFI(2)吕沛华,等.中华结核和呼吸杂志,2007,30(1):31-34表2.IPFI组不同真菌感染患者血浆β-D-葡聚糖浓度表3.不同阈值时血浆β-D-葡聚糖检测的敏感性、特异性、PPV和NPV阈值（pg/ml）敏感性（%）特异性（%）PPV（%）NPV（%）10152025100908470356291100455684100100929186吕沛华,等.中华结核和呼吸杂志,2007,30(1):31-34注：PPV-阳性预测值；NPV-阴性预测值。血浆β-葡聚糖检测(G试验)诊断IPFI(3)注：PPV-阳性预测值；NPV-阴性预测值。吕沛华,等.中华结核和呼吸杂志,2007,30(1):31-34表3.不同阈值时血浆β-D-葡聚糖检测的敏感性、特异性曲霉感染诊断方法的评估

组织病理学检查仍是曲霉感染诊断的金标准，但时效性不佳。

CT的特征性改变对诊断十分重要：如早期胸膜下密度增高的结节实变影、光晕征、新月形空气征、实变区域内出现空腔等；但大部分无免疫功能抑制的患者可无上述典型影像学表现。

分子学水平的无创诊断逐渐发展：有报道GM试验可在临床症状出现数天前发现曲霉感染的存在，但实验对环境及试剂要求高，且在ICU经预防性抗真菌治疗的人群中表现不佳。Zilberberg.InfectiousDiseaseClinicsofNorthAmerica.2009曲霉感染诊断方法的评估组织病理学检查仍是曲霉感染诊断的金标曲霉感染诊断难点及时、准确地诊断曲霉感染仍是一项极大地挑战。多数侵袭性曲霉病的临床表现无特异性；

ICU中大部分无免疫功能抑制的患者可无典型的CT影像学表现；

ICU患者多伴严重基础疾病，可能无法耐受有创检查；

GM等分子学手段在ICU患者人群中的效用未得到完全证实；组织病理学检查及曲霉培养费时长，ICU患者临床过程急骤、凶险，需综合分析和判断，及时行经验治疗或临床诊断治疗。Meersseman.IntensiveCareMed.2007曲霉感染诊断难点及时、准确地诊断曲霉感染仍是一项极大地挑战。内容曲霉菌感染流行病学及危险因素1.曲霉菌感染的诊断

2.卡泊芬净治疗IA的临床进展3.内容曲霉菌感染流行病学及危险因素1.曲霉菌感染的诊断2008IDSA指南推荐IPA治疗ThomasJ.Walsh,ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–60一线治疗替代治疗注释侵袭性肺曲霉病（IPA）伏立康唑（静脉注射或口服）两性霉素B脂质体、卡泊芬净、伊曲康唑、泊沙康唑

由于缺乏临床资料，初始治疗不推荐联合用药根据患者个体情况决定增加另一种药物或转换治疗药物儿童患者卡泊芬净的用量为50mg/m2/d慢性坏死性肺IA（亚急性IPA）同上同上因需要长期用药，推荐口服制剂药物曲霉菌性腹膜炎经验性治疗和先发治疗同上卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑同上对高危患者进行先发治疗2008IDSA指南推荐IPA治疗ThomasJ.Wa2008美国感染性疾病学会指南：经验治疗的建议治疗情况一线药物二线药物评论经验与抢先抗真菌治疗对于经验治疗脂质体两性霉素B（3mg/kg/d静点）卡泊芬净（70mg第一天静点，此后50mg每天）伊曲康唑（200mg每天静点一～两次）伏立康唑（静点第一天6mg/kg，12小时1次，第二天起3mg/kg，12小时1次；或口服200mg，12小时1次）对于有真菌感染证据的高危患者进行的抢先治疗是经验治疗的合理扩展（如肺部浸润影或半乳甘露聚糖检测阳性）2008美国感染性疾病学会指南：经验治疗的建议治疗情况一线药2007专家共识推荐IPA的治疗治疗类型推荐药物初始治疗

首选VCZ6mg/kgivbidtwice4mg/kgbid

备选AmB1mg/kg/d

L-AmB3－5mg/kg/dITRZ200mgbidtwice200mg/d挽救治疗

Caspo70mg/d50mg/dVCZ（初始治疗未用者）：用法同初始治疗L-AmB3-5mg/kg/d危及生命的IPA

Caspo+VCZCaspo+L-AmB肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志.2007,30(11):821-8342007专家共识推荐IPA的治疗治疗类型推荐药物初始治疗《热病》桑福德抗微生物治疗指南（39版）深部真菌感染首选抗真菌药备选抗真菌药曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPA）或肺外曲霉病伏立康唑，第1天6mg/kgIVq12h；然后4mg/kgIVq12h，或200mgpoq12h（体重≥40kg），或100mgpoq12h（体重＜40kg）脂质体两性霉素B（L-AmB）3~5mg/（kg·d）IV或两性霉素B脂质体复合物（ABLC）5mg/（kg·d）IV或卡泊芬净70mg/d，然后50mg/d；或，米卡芬净100~150mg/d；或，泊沙康唑200mgqid，病情稳定后400mgbid《热病》桑福德抗微生物治疗指南（39版）深部真菌感染首选抗真卡泊芬净在治疗IA中的临床进展1.严格的EORTC/MSG新标准下的卡泊芬净一线治疗IA的研究2.卡泊芬净治疗ICU侵袭性肺曲霉病的研究3.卡泊芬净作为挽救性治疗IA的研究4.卡泊芬净联合治疗实体器官转移术后IA患者研究InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroup卡泊芬净在治疗IA中的临床进展1.严格的EORTC/MSG多中心，开放，II期研究：评估科赛斯一线治疗临床诊断和确诊的侵袭性曲霉菌病的疗效和安全性

-恶性血液病患者/自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)

-异体造血干细胞移植(Allo-HSCT)

这两组人群因为基础状况的不同，治疗成功率和存活率的差异大，故分开分析队列I:PublishedbyViscolietal.JAC2009队列II:PresentedbyHerbrechtetal.ICAAC2008EORTC卡泊芬净一线治疗IA多中心，开放，II期研究：评估科赛斯一线治疗临床诊断和确诊的多中心,开放,第二阶段的研究,目的是评估卡泊芬净作为一线治疗恶性血液疾病

或自体造血干细胞移植患者可能或确诊的侵袭性曲霉菌病的有效性与安全性

ClaudioViscolietal.onbehalfofEORTCIDG,TIMM,Torino,2007EORTC卡泊芬净一线治疗IA多中心,开放,第二阶段的研究,目的是评估卡泊芬净作为一线EORTC卡泊芬净一线治疗IA:研究设计指标,征状和／或实验室／放射学数据提供的临床诊断／确诊/或疑诊的

IA临床诊断／确诊疑诊登记/开始研究治疗是继续研究治疗研究治疗结束(最少14天–最多84天)成功失败否在７天内依据之前的或登记后48小时以内的检查结果，将患者升级为临床诊断/确诊停止研究治疗(评估安全性)EORTC卡泊芬净一线治疗IA:研究设计指标,征状和／

EORTC卡泊芬净一线治疗IA:终点主要在卡泊芬净治疗结束后完全或部分对治疗有反应(成功结局)的患者百分比次要在84天采用规范的反应评估标准的反应率在第84天的生存率安全性EORTC卡泊芬净一线治疗IA:终点主要EORTC卡泊芬净一线治疗IA:选入标准严格按照EORTC–MSG标准证实或可能的IA(pts.不仅包括晕征)疑诊的IA患者必须是在７天内依据之前的或登记后48小时以内的检查结果，升级为临床诊断/确诊IA患者而被选入的>18岁<72小时经验性治疗ＡＦ不能使用棘白菌素类在研究入口停止口服/静注药物预防排除变态反应/AEto棘白菌素类严重肾衰竭显著的肝功能试验异常已知没有效治疗的细菌感染

Karnofsky评分>20EORTC卡泊芬净一线治疗IA:选入标准严格按照EOREORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM群体基线特征

(MITT)特性

N=61(%)性别男性女性43(70%)18(30%)年龄中位数(min-max)64(19-86)不能控制的肿瘤

(不能缓解)46(75%)

基础疾病急性淋巴细胞白血病急性髓性白血病慢性白血病淋巴瘤其它4(7%)34(56%)9(15%)11(18%)3(5%)EORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM群体基线特征(MEORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM群体基线特征

(MITT;cont.)N=61(%)

IA的诊断确诊临床诊断

基线为疑诊，随后升级疑诊1(2%)36(59%)24(39%)0(0%)感染部位下呼吸道鼻窦感染60(98%)1(2%)中性粒细胞减少(<500/mm3)51(85%)半乳甘露聚糖评估

肺泡灌洗液>0.7

血液>0.7(x2)

阴性22(36%)26(43%)15(25%)EORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM群体基线特征

(EORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM群体在治疗结束的反应结果类型(MITT=61)2%51%31%15%33%48%EORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM群体在治疗结束的反特征成功失败P-value感染部位下呼吸道鼻腔鼻窦19/60(32%)1/1(100%)41/60(68%)-0.33基础疾病急性白血病慢性白血病其它10/38(26%)5/9(56%)5/14(36%)28/38(74%)4/9(44%)9/14(64%)0.22治疗时粒细胞减少(<500/mm3)

是否15/51(29%)5/9(56%)36/51(71%)4/9(44%)0.14治疗反应率vs基线特征特征成功失败P-value感染部位0.33基础疾病0.2第84天的生存率特征第84天存活第84天前死亡P-value性别男女22/42(52%)10/18(56%)20/42(48%)8/18(44%)1基础疾病的状况未缓解缓解17/43(40%)14/15(93%)26/43(60%)1/15(7%)<0.001

IA诊断确诊临床诊断基线为疑诊,7日内升级为临床诊断-18/35(51%)14/24(58%)1/1(100%)17/35(49%)10/24(42%)0.69半乳甘露聚糖值阴性阳性6/13(46%)26/46(57%)7/13(54%)20/46(43%)0.54第84天的生存率特征第84天存活第84天前死亡P-valEORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM群组Karnofsky

评分结果P=0.04P=0.009EORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM群组Karnofsky

EORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM患者

中性粒细胞是否恢复与疗效的关系P=0.08P=0.03P<0.001EORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM患者

中性粒细胞是否恢复三个一线治疗IA研究比较：基线患者特征EORTCStudy(TIMM-3Abs)Voriconazolevs.AmBstudy(Herbrecht,NEJM,2004)AmBiLoadstudy(Cornely,CID2007)卡泊芬净(%)伏立康唑(%)两性霉素b(%)L-两性霉素b3mg/kg(%)L-两性霉素b10mg/kg(%)年龄均数

(岁)6048505150基础情况血液恶性肿瘤或自体造血干细胞移植10056637777异体造血干细胞移植026231619其它0181484IA诊断确诊

(证实或可能:根据EORTC/MSG标准)10068634240仅有晕征或新月征032375860IA部位肺9885889289静脉窦

265NANA其它097811不受控制的恶性肿瘤(变动的基线)75??6469中性白细胞减少症状态进入研究有中性白细胞减少症*85*45*45*71*76*进入研究无中性白细胞减少症1555552924三个一线治疗IA研究比较：基线患者特征EORTCStuEORTC卡泊芬净一线治疗IA:

异基因干细胞移植人群ICAACWashington2008EORTC卡泊芬净一线治疗IA:

异基因干细胞移植人群ICEORTC卡泊芬净一线治疗IA:

异基因干细胞移植接受群组基线特征(MITT)特征N=24*(%)性别男女

8 (33%) 16 (67%) 中位数年龄(范围)

50 (19-65)中位数Karnofsky评分(范围)

70 (30-90)*计划研究37人，检验效能95%;入选研究24人，检验效能85%EORTC卡泊芬净一线治疗IA:

异基因干细胞移植接受群组特征N=24(%)潜在的状态急性淋巴细胞白血病急性髓性白血病骨髓增生异常综合征慢性髓细胞性白血病慢性淋巴性白血病淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤/霍奇金病)

2 (8%) 9 (38%) 3 (13%) 3 (13%) 1 (4%) 6 (25%)不能缓解的HM*

4 (20%)移植有血缘关系的供体无血缘关系的供体

8 (33%) 16 (67%)移植物抗宿主病急性慢性

10 (42%) 7 (29%)*NA4例EORTC卡泊芬净一线治疗IA:

异基因干细胞移植接受群组基线特征(MITT)特征N=24(%)潜在的状态不能缓解的HM* 4 (20特征MITT=PP(N=24)

IA的诊断确诊临床诊断基线为疑似感染，在7天内升级至临床诊断

0 11 (46%) 13 (54%)感染部位下呼吸道

24 (100%)治疗开始时粒缺情况(<500/mm3)

12 (50%)真菌学

2次血GM>0.71次BALGM>0.7

阳性培养(痰orBAL)

15 (63%) 7 (29%) 9 (38%)EORTC卡泊芬净一线治疗IA:

异基因干细胞移植接受群组基线特征(MITT)特征MITT=PP(N=24)IA的诊断感染部位

Herbrechtetal,NEJM2002AmBiLoadCID2007EORTCICAAC2008伏立康唑N=37L-两性霉素Ｂ-3mgN=17卡泊芬净N=24疾病定义确诊/拟诊IA修改的标准仅有晕征或新月征即可修改的标准仅有晕征或新月征即可严格的EORTC/MSG标准100%真菌阳性不能仅有晕征良好反应率（%）32%47%42%完全反应消退的定义:>90%的病灶和症状消失没有明确报道，同Herbrecht?100%病灶和症状消退部分反应50%损害临床改善和消退宽松的影像学终点(Denning,

CID2007)晕症消失,病灶缩小临床改善和50%的病灶消失，无新病灶出现一线IA治疗的异基因骨髓移植患者Herbrechtetal,AmBiLoadEORTEORTC结论EORTC卡泊芬净一线治疗IA是第一个采用严格的MSG/EORTC标准(真菌文献要求)根据异基因移植群组的结果和考虑HM群组的患者状况较差,可以认为卡泊芬净对于侵袭性曲霉菌病是有效的，同时有很好的耐受性就目前的不对称方法研究结果来看，卡泊芬净、伏立康唑和二性霉素B无论在血液系统恶性肿瘤还是在异基因造血干细胞移植IA感染患者疗效均相当。

在将来的IA临床研究中,要根据患者基线数据的把患者分层，采用随机对照的方法进行研究.

EORTC结论EORTC卡泊芬净一线治疗IA是第一个采用严格ReferenceStudydesignPatientswithIAI(N)FavourableOutcomeN(%)Walshetal.,2004Prospectiveblinded,multicentre125(42%)Candonietal.,2005Prospectiveopen,singlecentre3216(50%)Groetzneretal.,2008Prospective,singlecenter1210(83%)Lemieuxetal.,2006Retrospective,singlecentre,107(70%)Boninietal.,2006Retrospective,singlecentre,2824(86%)Total9261(66%)卡泊芬净一线治疗IA的临床总结NEnglJMed.2004Sep30;351(14):1391-402.EurJHaematol2005;75:227–33.JHeartLungTransplant2008;27:1–6.P-029.LasVegas,Nevada:FocusonFungalInfections16thAnnualConference,Nevada,2006.Blood2006;108:5271.ReferenceStudydesignPatients卡泊芬净一线/挽救性治疗IAMaertensJ.BMCInfectiousDiseases2010,10:182.[Epubaheadofprint]一项前瞻性研究：来自11个国家的103例临床诊断或确诊侵袭性曲霉感染患者粒缺患者57.3%，非粒缺患者42.7%84.5%的患者感染发生在肺部卡泊芬净单药治疗85例；联合治疗18例良好反应率：单药56.5%；联合治疗56.3%卡泊芬净一线/挽救性治疗IAMaertensJ.BMCTotaln(%)Maertensetal.2006aKartsonisetal.2005bMorrisseyetal.2007cTimespan2003-20041999-20022001-2002Evaluableforefficacy(n)152534554Haematol.Malignancy(n)132453354HSCT(n)3517810Non-HSCT(n)97282544Neutropeniaatbaseline(n)88281347FavourableOutcomeN(%)65(49%)29(55%)20(44%)26(48%)a:CaspocombinedwithAmBorAzoles;

Cancer.2006Dec15;107(12):2888-97

b&c:Caspoalone.JInfect.2005Apr;50(3):196-205.Mycoses.2007;50Suppl1:24-37.

卡泊芬净挽救性治疗IA的临床总结无论是挽救性治疗还是一线治疗，卡泊芬净对于侵袭性曲霉病都是有效的TotalMaertensetal.Kartsonis卡泊芬净一线治疗IA：ICU患者卡泊芬净是治疗ICU侵袭性肺曲霉病的安全有效药物，其作为一线抗真菌药物对患者的预后及生存率似乎更有益。卓超.中国抗生素杂志.2007实验结果显示：10例侵袭性肺曲霉病患者中，5例临床有效（50%）9例卡泊芬净疗程大于10d者中，7例治疗有效2例首选卡泊芬净患者治疗都有效14例将卡泊芬净作为挽救治疗者中，仅3例临床有效，其中2例为侵袭性肺曲霉病所有纳入安全性评价的12例患者均未出现临床和实验室的不良反应。卡泊芬净一线治疗IA：ICU患者卡泊芬净是治疗ICU侵袭性肺卡泊芬净联合治疗IA：实体器官移植患者

卡泊芬净联合伏立康唑一线治疗实体器官转移术后入ICU患者，疗效优于单药脂质体两性霉素B对照组。Singh.Transplantation.2006P=0.08卡泊芬净联合治疗IA：实体器官移植患者卡泊芬净联合伏立康唑真菌感染治疗难点Bhattacharya.IndianJournalofMedicalMicrobiology.20101.患者病情往往十分严峻，因此抢救时间有限，完整实施诊断、治疗及干预机会少；2.单个或多脏器功能衰竭者药物渗透、代谢及排泄能力不佳；因此，患者对药物的反应差，易发生药物毒性；3.抗生素长期高负荷令患者耐药性增加；药物成本增加；同时可能发生CDAD（艰难梭菌相关性腹泻）等长期用药反应；4.ICU病房隔离措施的不足使感染控制风险增大；往往ICU病房中单人隔离病房需要量较大，而实际单人病房少。真菌感染治疗难点Bhattacharya.IndianJ抗真菌药物临床安全性

毒性类型不同种类抗真菌药物毒性两性霉素B两性霉素B脂质体两性霉素B脂质复合物脂质体两性霉素B伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净肝毒性+++++++++++肾毒性++++++++++++---输液反应+++++++++++--+电解质紊乱++++++++++++Dodds-Ashley.ClinicalInfectiousDiseases.2006抗真菌药物临床安全性毒性不同种类抗真菌药物毒性两性霉素B两卡泊芬净临床安全性《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)》对卡泊芬净安全性的评价卡泊芬净用于IFI的预防有效而安全，通常剂量为50mg/d；

卡泊芬净在轻度肝功能障碍(Child-Push评分5～6)时不需减量，中度肝功能障碍(Child-Push评分7～9)时需减量至

35mg/d；重度障碍时需进一步减量或停药。卡泊芬净主要在肝脏代谢，无肾毒性，肾功能障碍患者无需调整药量；

血液滤过与血液透析时亦无需调整卡泊芬净药量。中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2007卡泊芬净临床安全性《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(总结1.ICU重症患者真菌感染念珠菌仍是主要病原菌，但侵袭性曲霉菌病的发病率也在不断增加，需要重视。2.数据显示COPD持续喘息患者的呼吸道感染中主要仍然是念珠菌，细菌排第二位，曲霉排第三位；非喘息的患者没有曲霉感染，只是念珠菌和细菌感染。3.目前抗真菌治疗现状，对于怀疑曲霉感染仍然提倡早期经验性治疗，必要时联合治疗的策略。4.卡泊芬净在危重病人的治疗中，由于其独特的安全性，具有不可替代的作用。5.不论是粒细胞减少的患者，还是免疫功能正常的患者，近年来很多新的临床研究显示，卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉病，疗效确切，安全性好；可以考虑推荐使用作为一线治疗曲霉菌的药物.总结1.ICU重症患者真菌感染念珠菌仍是主要病原菌，但侵袭ThankYou!ThankYou!侵袭性曲霉菌病的

诊治进展汕头大学医学院第一附属医院呼吸内科吴洁文侵袭性曲霉菌病的

诊治进展汕头大学医学院第一附属医院内容曲霉感染流行病学及危险因素

1.曲霉感染的诊断2.卡泊芬净在治疗曲霉病中的临床进展3.内容曲霉感染流行病学及危险因素1.曲霉感染的诊断2.MenzinJ,AmJHealth-SystPharm2009;66:1711-1717全美1000多家医疗机构11,881例IFI患者统计数据不同j基础疾病的比例%美国2004HealthcareCostandUtilizationProject—NationwideInpatientSample数据库的统计。最易发生IFI的患者群体前三位是患有COPD、糖尿病、恶性血液病的患者。MenzinJ,AmJHealth-SystPhaICU曲霉感染流行病学ICU患者侵袭性真菌病的发病率近年不断增加，以念珠菌为主的酵母样真菌是主要病原菌,以曲霉为主的丝状真菌占少数。中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2007ICU曲霉感染流行病学ICU患者侵袭性真菌病的发病率近年不ICU曲霉感染流行病学有研究示ICU患者侵袭性曲霉病（IA）的发病率不断增加，但众多研究中IA发病率不一致，且在侵袭性真菌病中所占比例不大。Meersseman.ClinicalInfectiousDiseases.2007ICU曲霉感染流行病学有研究示ICU患者侵袭性曲霉病（IA曲霉感染流行病学63%4%6%15%12%血液病房其他病房（包括内科/呼吸科）感染病房免疫系统疾病ICUIA患者总的粗死亡率=63%(375/598)IA在ICU中的分布比例仅次于血液病房。由下图可看出，IA在特定人群中发病率高，分布规律与其危险因素相关。患者粗死亡率高。Cornet.JournalofHospitalInfection.2002曲霉感染流行病学63%4%6%15%12%血液病房其他病房祁卉卉等，中国呼吸与危重监护杂志，2009年3月第8卷第2期：112-116上海地区呼吸科COPD患者感染类型分析%数据显示COPD伴发持续喘息患者的呼吸道感染中大部分仍然是念珠菌，细菌排第二位，曲霉排第三位；非喘息组的患者没有曲霉感染，只是念珠菌和细菌感染。祁卉卉等，中国呼吸与危重监护杂志，2009年3月第8卷第2期1.2022.570抗生素治疗a2.0224.568入ICU期间持续使用皮质类固醇类药物b1.2632.987入ICU前持续使用皮质类固醇类药物治疗a1.0932.406ICU居留95%CIInferiorORCOPD患者发生侵袭性肺曲霉病的危险因素a

Inthe3monthspriortoadmission.b

FromadmissiontothefirstclinicalisolationofAspergillusfromLRTsamples.GuineaJ.ClinMicrobiolInfect.2009Nov10.[Epubaheadofprint]

1.2022.570抗生素治疗a2.0224.568入ICUIPFI常见病原菌1988~1997年美国确诊的肺部真菌感染1986~1998年中国肺部真菌感染2002~2006年中国确诊的肺部真菌感染分布施毅，重视侵袭性肺部真菌感染的诊治。医学研究生学报，2007，20（3）：225-229在确诊的IPFI患者中，致病菌以曲霉和曲霉+念珠菌占第一位；而在拟诊和定植患者中以单纯念珠菌占首位IPFI常见病原菌1988~1997年1986~1998年269侵袭性肺真菌感染的流行病学我国报道1986～1998年127例肺真菌感染的病原学：念珠菌为79.5%，曲霉11.8%，毛霉3.9%，青霉3.9%和隐球菌0.78%美国报道1988～1997年确诊的140例肺真菌感染病原学：曲霉57%，隐球菌21%，念珠菌14%存在争议，主要因诊断标准不同，国外以组织病理学或组织培养为确诊依据，我国以痰或BALF培养为依据侵袭性肺真菌感染的流行病学侵袭性肺真菌感染的流行病学2005年南京军区总医院30例：曲霉31%，白念24%，光滑念17%，热带念13%，新生隐球菌、克柔念及近平滑念各3%2002～2006年北京协和医院152例肺真菌感染中确诊38例：曲霉39.5%，隐球菌34.2%、毛霉10.5%，念珠菌仅5.3%总之，目前仍以念珠菌感染为主，但发病呈下降趋势，白念减少，克柔念和光滑念增多；曲霉比例逐年增高，可能成为主要病原菌侵袭性肺真菌感染的流行病学曲霉感染危险因素

中危因素HIV感染肺移植需要免疫抑制治疗的系统疾病低危因素严重烧伤其他实体器官移植（心脏、肾及肝移植）≥7天皮质醇激素治疗长期ICU治疗（≥121天）营养不良心脏术后状态高危因素中性粒细胞减少（粒细胞计数＜500/mm3)血液系统恶性肿瘤异体骨髓移植术后中危因素入ICU前长期激素治疗自体骨髓移植慢性阻塞性肺病（COPD）肝硬化且长期ICU治疗（≥17天）实体肿瘤Meersseman.ClinicalInfectiousDiseases.2007曲霉感染危险因素中危因素HIV感染肺移植需要免疫抑制治疗的内容曲霉菌感染流行病学及危险因素1.曲霉菌感染的诊断

2.卡泊芬净在治疗IA中的临床进展3.内容曲霉菌感染流行病学及危险因素1.曲霉菌感染的诊断曲霉感染诊断方法组织病理学检查纤维支气管镜曲霉培养半乳甘露聚糖抗原(GM)胸片曲霉DNA检查(PCR)β-1,3-D葡聚糖(G试验)诊断方法胸/肺部CTZilberberg.InfectiousDiseaseClinicsofNorthAmerica.2009曲霉感染诊断方法组织病理学检查纤维支气管镜曲霉培养半乳甘露聚诊断–取样体液活组织检查共生菌群无菌细针抽取物感染表皮样本血液体液诊断–取样体液活组织检查共生菌群无菌细针抽取物感染刷检痰液支气管镜检查取样–“晕轮”征损伤细针抽取物支气管肺泡灌注液肺活检活组织检查刷检痰液支气管镜检查取样–“晕轮”征损伤细针抽取物支气CT导引肺活检CT导引肺活检PAS染色：菌丝和孢子PAS染色：菌丝和孢子血液标本中真菌细胞壁成分

曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM)GM检测可在临床症状和影像学尚未出现前数天表达阳性,对高危患者连续动态监测具有早期诊断的价值GM检测需连续2次阳性同样的试剂与方法测定曲霉抗原,美国判定的阳性结果为I﹥0.5,而欧洲判定的阳性结果为I﹥1.5，判定的折点不统一认可将判定折点定为0.8或2次﹥0.5肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志.2007,30(11):821-834.血液标本中真菌细胞壁成分

曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM)GM1,3-β-D葡聚糖抗原(G试验)1,3-β-D葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等真菌细胞壁,能特异性激活鲎的凝血因子－G因子G试验阳性提示可能为念珠菌或曲霉感染需连续2次G试验阳性才能作为诊断依据市场上有2种G试验试剂盒FungitecG,中华鲎,判定折点：﹥20pg/μL阳性Fungitell,美洲鲎,判定折点：﹥80pg/μL阳性肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志.2007,30(11):821-834.1,3-β-D葡聚糖抗原(G试验)1,3-β-血浆β-葡聚糖检测(G试验)诊断IPFI(1)组

别nβ-D-葡聚糖浓度IPFI组细菌性肺炎组真菌定植组健

康

组3020201529.5±11.52*13.1±5.2712.7±5.1011.7±3.51吕沛华,等.中华结核和呼吸杂志,2007,30(1):31-34表1.各组研究对象血浆1,3-β-D-葡聚糖浓度（pg/ml）吕沛华,等.中华结核和呼吸杂志,2007,30(1):31-34血浆β-葡聚糖检测(G试验)诊断IPFI(1)组别nβ81表2.IPFI组不同真菌感染患者血浆β-D-葡聚糖浓度组

别nβ-D-葡聚糖浓度（pg/ml）曲霉感染患者酵母菌感染患者新生隐球菌感染患者组织胞浆菌感染患者9191124.7±5.833.7±11.413.625.7吕沛华,等.中华结核和呼吸杂志,2007,30(1):31-34血浆β-葡聚糖检测(G试验)诊断IPFI(2)吕沛华,等.中华结核和呼吸杂志,2007,30(1):31-34表2.IPFI组不同真菌感染患者血浆β-D-葡聚糖浓度表3.不同阈值时血浆β-D-葡聚糖检测的敏感性、特异性、PPV和NPV阈值（pg/ml）敏感性（%）特异性（%）PPV（%）NPV（%）10152025100908470356291100455684100100929186吕沛华,等.中华结核和呼吸杂志,2007,30(1):31-34注：PPV-阳性预测值；NPV-阴性预测值。血浆β-葡聚糖检测(G试验)诊断IPFI(3)注：PPV-阳性预测值；NPV-阴性预测值。吕沛华,等.中华结核和呼吸杂志,2007,30(1):31-34表3.不同阈值时血浆β-D-葡聚糖检测的敏感性、特异性曲霉感染诊断方法的评估

组织病理学检查仍是曲霉感染诊断的金标准，但时效性不佳。

CT的特征性改变对诊断十分重要：如早期胸膜下密度增高的结节实变影、光晕征、新月形空气征、实变区域内出现空腔等；但大部分无免疫功能抑制的患者可无上述典型影像学表现。

分子学水平的无创诊断逐渐发展：有报道GM试验可在临床症状出现数天前发现曲霉感染的存在，但实验对环境及试剂要求高，且在ICU经预防性抗真菌治疗的人群中表现不佳。Zilberberg.InfectiousDiseaseClinicsofNorthAmerica.2009曲霉感染诊断方法的评估组织病理学检查仍是曲霉感染诊断的金标曲霉感染诊断难点及时、准确地诊断曲霉感染仍是一项极大地挑战。多数侵袭性曲霉病的临床表现无特异性；

ICU中大部分无免疫功能抑制的患者可无典型的CT影像学表现；

ICU患者多伴严重基础疾病，可能无法耐受有创检查；

GM等分子学手段在ICU患者人群中的效用未得到完全证实；组织病理学检查及曲霉培养费时长，ICU患者临床过程急骤、凶险，需综合分析和判断，及时行经验治疗或临床诊断治疗。Meersseman.IntensiveCareMed.2007曲霉感染诊断难点及时、准确地诊断曲霉感染仍是一项极大地挑战。内容曲霉菌感染流行病学及危险因素1.曲霉菌感染的诊断

2.卡泊芬净治疗IA的临床进展3.内容曲霉菌感染流行病学及危险因素1.曲霉菌感染的诊断2008IDSA指南推荐IPA治疗ThomasJ.Walsh,ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–60一线治疗替代治疗注释侵袭性肺曲霉病（IPA）伏立康唑（静脉注射或口服）两性霉素B脂质体、卡泊芬净、伊曲康唑、泊沙康唑

由于缺乏临床资料，初始治疗不推荐联合用药根据患者个体情况决定增加另一种药物或转换治疗药物儿童患者卡泊芬净的用量为50mg/m2/d慢性坏死性肺IA（亚急性IPA）同上同上因需要长期用药，推荐口服制剂药物曲霉菌性腹膜炎经验性治疗和先发治疗同上卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑同上对高危患者进行先发治疗2008IDSA指南推荐IPA治疗ThomasJ.Wa2008美国感染性疾病学会指南：经验治疗的建议治疗情况一线药物二线药物评论经验与抢先抗真菌治疗对于经验治疗脂质体两性霉素B（3mg/kg/d静点）卡泊芬净（70mg第一天静点，此后50mg每天）伊曲康唑（200mg每天静点一～两次）伏立康唑（静点第一天6mg/kg，12小时1次，第二天起3mg/kg，12小时1次；或口服200mg，12小时1次）对于有真菌感染证据的高危患者进行的抢先治疗是经验治疗的合理扩展（如肺部浸润影或半乳甘露聚糖检测阳性）2008美国感染性疾病学会指南：经验治疗的建议治疗情况一线药2007专家共识推荐IPA的治疗治疗类型推荐药物初始治疗

首选VCZ6mg/kgivbidtwice4mg/kgbid

备选AmB1mg/kg/d

L-AmB3－5mg/kg/dITRZ200mgbidtwice200mg/d挽救治疗

Caspo70mg/d50mg/dVCZ（初始治疗未用者）：用法同初始治疗L-AmB3-5mg/kg/d危及生命的IPA

Caspo+VCZCaspo+L-AmB肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志.2007,30(11):821-8342007专家共识推荐IPA的治疗治疗类型推荐药物初始治疗《热病》桑福德抗微生物治疗指南（39版）深部真菌感染首选抗真菌药备选抗真菌药曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPA）或肺外曲霉病伏立康唑，第1天6mg/kgIVq12h；然后4mg/kgIVq12h，或200mgpoq12h（体重≥40kg），或100mgpoq12h（体重＜40kg）脂质体两性霉素B（L-AmB）3~5mg/（kg·d）IV或两性霉素B脂质体复合物（ABLC）5mg/（kg·d）IV或卡泊芬净70mg/d，然后50mg/d；或，米卡芬净100~150mg/d；或，泊沙康唑200mgqid，病情稳定后400mgbid《热病》桑福德抗微生物治疗指南（39版）深部真菌感染首选抗真卡泊芬净在治疗IA中的临床进展1.严格的EORTC/MSG新标准下的卡泊芬净一线治疗IA的研究2.卡泊芬净治疗ICU侵袭性肺曲霉病的研究3.卡泊芬净作为挽救性治疗IA的研究4.卡泊芬净联合治疗实体器官转移术后IA患者研究InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroup卡泊芬净在治疗IA中的临床进展1.严格的EORTC/MSG多中心，开放，II期研究：评估科赛斯一线治疗临床诊断和确诊的侵袭性曲霉菌病的疗效和安全性

-恶性血液病患者/自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)

-异体造血干细胞移植(Allo-HSCT)

这两组人群因为基础状况的不同，治疗成功率和存活率的差异大，故分开分析队列I:PublishedbyViscolietal.JAC2009队列II:PresentedbyHerbrechtetal.ICAAC2008EORTC卡泊芬净一线治疗IA多中心，开放，II期研究：评估科赛斯一线治疗临床诊断和确诊的多中心,开放,第二阶段的研究,目的是评估卡泊芬净作为一线治疗恶性血液疾病

或自体造血干细胞移植患者可能或确诊的侵袭性曲霉菌病的有效性与安全性

ClaudioViscolietal.onbehalfofEORTCIDG,TIMM,Torino,2007EORTC卡泊芬净一线治疗IA多中心,开放,第二阶段的研究,目的是评估卡泊芬净作为一线EORTC卡泊芬净一线治疗IA:研究设计指标,征状和／或实验室／放射学数据提供的临床诊断／确诊/或疑诊的

IA临床诊断／确诊疑诊登记/开始研究治疗是继续研究治疗研究治疗结束(最少14天–最多84天)成功失败否在７天内依据之前的或登记后48小时以内的检查结果，将患者升级为临床诊断/确诊停止研究治疗(评估安全性)EORTC卡泊芬净一线治疗IA:研究设计指标,征状和／

EORTC卡泊芬净一线治疗IA:终点主要在卡泊芬净治疗结束后完全或部分对治疗有反应(成功结局)的患者百分比次要在84天采用规范的反应评估标准的反应率在第84天的生存率安全性EORTC卡泊芬净一线治疗IA:终点主要EORTC卡泊芬净一线治疗IA:选入标准严格按照EORTC–MSG标准证实或可能的IA(pts.不仅包括晕征)疑诊的IA患者必须是在７天内依据之前的或登记后48小时以内的检查结果，升级为临床诊断/确诊IA患者而被选入的>18岁<72小时经验性治疗ＡＦ不能使用棘白菌素类在研究入口停止口服/静注药物预防排除变态反应/AEto棘白菌素类严重肾衰竭显著的肝功能试验异常已知没有效治疗的细菌感染

Karnofsky评分>20EORTC卡泊芬净一线治疗IA:选入标准严格按照EOREORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM群体基线特征

(MITT)特性

N=61(%)性别男性女性43(70%)18(30%)年龄中位数(min-max)64(19-86)不能控制的肿瘤

(不能缓解)46(75%)

基础疾病急性淋巴细胞白血病急性髓性白血病慢性白血病淋巴瘤其它4(7%)34(56%)9(15%)11(18%)3(5%)EORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM群体基线特征(MEORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM群体基线特征

(MITT;cont.)N=61(%)

IA的诊断确诊临床诊断

基线为疑诊，随后升级疑诊1(2%)36(59%)24(39%)0(0%)感染部位下呼吸道鼻窦感染60(98%)1(2%)中性粒细胞减少(<500/mm3)51(85%)半乳甘露聚糖评估

肺泡灌洗液>0.7

血液>0.7(x2)

阴性22(36%)26(43%)15(25%)EORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM群体基线特征

(EORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM群体在治疗结束的反应结果类型(MITT=61)2%51%31%15%33%48%EORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM群体在治疗结束的反特征成功失败P-value感染部位下呼吸道鼻腔鼻窦19/60(32%)1/1(100%)41/60(68%)-0.33基础疾病急性白血病慢性白血病其它10/38(26%)5/9(56%)5/14(36%)28/38(74%)4/9(44%)9/14(64%)0.22治疗时粒细胞减少(<500/mm3)

是否15/51(29%)5/9(56%)36/51(71%)4/9(44%)0.14治疗反应率vs基线特征特征成功失败P-value感染部位0.33基础疾病0.2第84天的生存率特征第84天存活第84天前死亡P-value性别男女22/42(52%)10/18(56%)20/42(48%)8/18(44%)1基础疾病的状况未缓解缓解17/43(40%)14/15(93%)26/43(60%)1/15(7%)<0.001

IA诊断确诊临床诊断基线为疑诊,7日内升级为临床诊断-18/35(51%)14/24(58%)1/1(100%)17/35(49%)10/24(42%)0.69半乳甘露聚糖值阴性阳性6/13(46%)26/46(57%)7/13(54%)20/46(43%)0.54第84天的生存率特征第84天存活第84天前死亡P-valEORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM群组Karnofsky

评分结果P=0.04P=0.009EORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM群组Karnofsky

EORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM患者

中性粒细胞是否恢复与疗效的关系P=0.08P=0.03P<0.001EORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM患者

中性粒细胞是否恢复三个一线治疗IA研究比较：基线患者特征EORTCStudy(TIMM-3Abs)Voriconazolevs.AmBstudy(Herbrecht,NEJM,2004)AmBiLoadstudy(Cornely,CID2007)卡泊芬净(%)伏立康唑(%)两性霉素b(%)L-两性霉素b3mg/kg(%)L-两性霉素b10mg/kg(%)年龄均数

(岁)6048505150基础情况血液恶性肿瘤或自体造血干细胞移植10056637777异体造血干细胞移植026231619其它0181484IA诊断确诊

(证实或可能:根据EORTC/MSG标准)10068634240仅有晕征或新月征032375860IA部位肺9885889289静脉窦

265NANA其它097811不受控制的恶性肿瘤(变动的基线)75??6469中性白细胞减少症状态进入研究有中性白细胞减少症*85*45*45*71*76*进入研究无中性白细胞减少症1555552924三个一线治疗IA研究比较：基线患者特征EORTCStuEORTC卡泊芬净一线治疗IA:

异基因干细胞移植人群ICAACWashington2008EORTC卡泊芬净一线治疗IA:

异基因干细胞移植人群ICEORTC卡泊芬净一线治疗IA:

异基因干细胞移植接受群组基线特征(MITT)特征N=24*(%)性别男女

8 (33%) 16 (67%) 中位数年龄(范围)

50 (19-65)中位数Karnofsky评分(范围)

70 (30-90)*计划研究37人，检验效能95%;入选研究24人，检验效能85%EORTC卡泊芬净一线治疗IA:

异基因干细胞移植接受群组特征N=24(%)潜在的状态急性淋巴细胞白血病急性髓性白血病骨髓增生异常综合征慢性髓细胞性白血病慢性淋巴性白血病淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤/霍奇金病)

2 (8%) 9 (38%) 3 (13%) 3 (13%) 1 (4%) 6 (25%)不能缓解的HM*

4 (20%)移植有血缘关系的供体无血缘关系的供体

8 (33%) 16 (67%)移植物抗宿主病急性慢性

10 (42%) 7 (29%)*NA4例EORTC卡泊芬净一线治疗IA:

异基因干细胞移植接受群组基线特征(MITT)特征N=24(%)潜在的状态不能缓解的HM* 4 (20特征MITT=PP(N=24)

IA的诊断确诊临床诊断基线为疑似感染，在7天内升级至临床诊断

0 11 (46%) 13 (54%)感染部位下呼吸道

24 (100%)治疗开始时粒缺情况(<500/mm3)

12 (50%)真菌学

2次血GM>0.71次BALGM>0.7

阳性培养(痰orBAL)

15 (63%) 7 (29%) 9 (38%)EORTC卡泊芬净一线治疗IA:

异基因干细胞移植接受群组基线特征(MITT)特征MITT=PP(N=24)IA的诊断感染部位

Herbrechtetal,NEJM2002AmBiLoadCID2007EORTCICAAC2008伏立康唑N=37L-两性霉素Ｂ-3mgN=17卡泊芬净N=24疾病定义确诊/拟诊IA修改的标准仅有晕征或新月征即可修改的标准仅有晕征或新月征即可严格的EORTC/MSG标准100%真菌阳性不能仅有晕征良好反应率（%）32%47%42%完全反应消退的定义:>90%的病灶和症状消失没有明确报道，同Herbrecht?100%病灶和症状消退部分反应50%损害临床改善和消退宽松的影像学终点(Denning,

CID2007)晕症消失,病灶缩小临床改善和50%的病灶消失，无新病灶出现一线IA治疗的异基因骨髓移植患者Herbrechtetal,AmBiLoadEORTEORTC结论EORTC卡泊芬净一线治疗IA是第一个采用严格的MSG/EORTC标准(真菌文献要求)根据异基因移植群组的结果和考虑HM群组的患者状况较差,可以认为卡泊芬净对于侵袭性曲霉菌病是有效的，同时有很好的耐受性就目前的不