同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识

同型半胱氨酸与脑血管疾病江苏省苏北人民医院扬州大学临床医学院

神经内科

陈应柱袁成林许俊俞龙脑血管病病因学多个遗传和环境因素相互作用。相关性但未必一定具有直接的因果关系。病因、诱因和旁观者。传统危险因素血脂异常高LDL-C血症低HDL-C血症高血压吸烟糖尿病肥胖代谢综合征饮酒？

新显现的危险因素脂蛋白（a）和三酰甘油

高同型半胱氨酸血症凝血和纤溶功能异常感染和炎症反应氧化应激脑血管疾病危险因素潜在的的危险因素饮食年龄和性别体力活动心理社会因素遗传影响如何判定？疾病易感。同型半胱氨酸同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种含巯基氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物，参与体内一碳单位的转移。同型半胱氨酸的认识历史1933年的一天，美国麻省总医院急诊室接诊了一位8岁的小患者。这是一名具有爱尔兰血统的男孩，已经头痛、嗜睡、呕吐4d。医生在病史询问及体格检查中发现，这男孩存在思维发育迟缓、视力障碍及先天性髋关节畸形。入院后，小患者很快出现左侧偏瘫、持续高热、血压升高，3d后他终于抵挡不住病魔的折磨，离开了人世。尸体解剖发现，患者致命的杀手是颈动脉粥样硬化所致的脑梗塞。32年后，一名9岁爱尔兰血统的美国小姑娘由于智力障碍在麻省总医院儿科就诊，检查发现她还伴有视力障碍。女孩的妈妈告诉医生，30多年前，自己的一位兄弟在很小的时候突然死于有相似症状的疾病。原来，30多年前的小男孩是这姑娘的舅舅!医生将小姑娘的尿液进行化验，发现了一种特殊的化学物质——同型半胱氨酸。如果在患者尿中发现这种物质，则该患者就会被诊断为同型半胱氨酸尿症，这是一种遗传病。由此，医生推测小姑娘的舅舅——那个32年前死于中风的男孩，肯定有同型半胱氨酸尿症。约两年后人们认识到同型半胱氨酸尿症的病因为胱硫醚β

-合成酶(Cystathionine-B-Synthase,CBS

)缺陷，并发现CBS缺陷患者易患血栓栓塞性疾病。之后，人们又发现严重的亚甲基四氢叶酸还原酶(N5N10-methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)缺陷、细胞内维生素B12代谢障碍均可以引起与同型半胱氢酸尿症相似的临床表现。1969年年McCully描述了同型型半胱氨酸酸尿症患者者的血管病病变特征，，他指出无无论这些患患者的代谢谢障碍存在在于哪一步步，Hcy是引起这些些临床表现现的原因，，并由此提提出了同型型半胱氨酸酸可能与动动脉粥样硬硬化有关的的观点。1976年年Lcken首次报道冠冠心病患者者存在Hcy的代谢障碍碍。此后15年间，，关于Hcy与冠心病、、周围血管管性疾病、、静脉血栓栓性疾病及及脑血管疾疾病之间关关系的报道道很少。直到1988年，Kang等发现MTHFR与Hcy的代谢有关关以后，Hcy与冠心病的的关系引起起了人们极极大的关注注。90年代以以来，国内内外学者围围绕这一问问题开展了了大量的研研究，约有有80个临临床资料显显示Hcy是冠心病的的一个新的的独立危险险因素，并并成为研究究冠心病病病因及预防防等方面的的一个新的的热点。含硫氨基酸酸的代谢含硫氨基酸酸——蛋氨酸、半半胱氨酸蛋氨酸代谢谢——S-腺苷蛋氨酸酸循环蛋氨酸S-腺苷蛋氨酸S-腺苷同型半胱氨酸同型半胱氨酸VitB12N5-CH3-FH4FH4ATPPPi+PiR-HR-CH3H2O腺苷（1）循环过程（2）循环意义将其他来源源的一碳单单位转变为为活性甲基活性甲基——S-腺苷蛋氨酸参与体内各各种甲基化反应应（提供活性性甲基——S-腺苷蛋氨酸酸，参与体体内各种甲甲基化反应应）——肾上上腺素、胆胆碱、肉毒毒碱等合成成叶酸和B12缺乏一碳单位代谢障碍核酸合成障碍影响细胞分裂、成熟半胱氨酸半胱氨酸谷胱甘肽（维持巯基基酶类的活活性）牛磺酸（参与结合合胆汁酸的的合成）同型半胱氨氨酸在体内内存在形式式同型半胱氨氨酸[H(e)]包括同型半半胱氨酸(Hcy)、、同型胱氨酸酸(homocystine)、、同型半胱氨氨酸-同型型胱氨酸复复合物。H(e)有氧化型和和还原型两两种存在形形式。还原原型H(e)含巯基，包包括同型半半胱氨酸及及半胱氨酸酸；氧化型型H(e)含二硫基，，包括同型型胱氨酸及及胱氨酸。。正常人群中中还原型H(e)占2％，，而高H(e)人群其还原原型H(e)可升高至10％～20％。存在形式正常人每日日产生H(e)约20mmol，，其中70％％～80％在血中中以二硫化化合物形式式存在。如如Hcy与蛋白的复复合物、同同型二聚体体(同型半半胱氨酸)、与其它它有硫化作作用的复合合物形成的的异型二聚聚体等。Hcy除以二硫化化合物形式式与蛋白结结合外，也也以酰胺键键、肽键形形式结合存存在于血红红蛋白、白白蛋白、球球蛋白中。。白蛋白是Hcy的主要载体体，只有约约1％的Hcy以游离形式式存在于循循环中。Hcy的代谢1.再再转变为蛋蛋氨酸Hcy+甲基四氢叶叶酸甲基四氢叶叶酸甲基转移酶酶蛋氨酸VitB12甜菜碱甜菜碱Hcy甲基转移酶酶蛋氨酸（肝脏）Hcy+2.降解解成胱氨酸酸Hcy+丝氨酸胱硫醚β-合成酶VitB6胱氨酸胱硫醚3.合成成的Hcy直接释放到到细胞外基基质，形成成一定的的Hcy血浓度。高同型半胱胱氨酸的形形成机制遗传因素——-酶的遗传代代谢障碍胱硫醚β-合成酶(CBS)缺陷:目前已发现现至少99个CBS基因的突变变位点，最最常见的且且与冠心病病和脑卒中中有关的突突变为T833C.甲基四氢叶叶酸还原酶酶(MTHF)缺陷:MTHF酶基因突变变，667位C变成T时，导致酶酶的耐热性性及活性下下降，667CC活性100%，667CT为71%，，667TT为34%，，补充叶酸酸可纠正667TT活性降低。。该酶的缺缺陷导致Hcy升高25%。影响Hcy水平的因素素遗传因素胱硫醚β合成酶的基基因缺陷、、甲基四氢氢叶酸还原原酶缺乏；；遗传性的甲甲基化循环环异常，包包括维生素素B12致蛋氨酸合合成酶功能能紊乱。年龄因素随着年龄的的增长血浆浆Hcy浓度也逐渐渐增高，可可能因老年年人辅助因因子维生素素B6、维生素B12和叶酸缺乏乏，使各种种蛋氨酸代代谢酶活性性降低及老老年人肾功功能减退，，胱硫醚酶酶活性降低低。性别因素一般男性血血浆Hcy浓度比女性性高；男性血浆Hcy浓度增高的的原因如下下：性激素对蛋蛋氨酸代谢谢的影响，，男性肌酐酐浓度增高高使Hcy增高，男性性骨骼肌发发达也可使使Hcy增高。肾功能不全全因素血浆Hcy浓度与血浆浆肌酐浓度度呈正相关关。慢性肾肾功能不全全患者血浆浆Hcy浓度可比正正常人高2～4倍。。营养素缺乏乏因素摄入的维生生素B6、维生素B12、叶酸不足，，造成体内内维生素、、叶酸缺乏乏。由于维维生素B6是胱硫醚β合成酶的辅辅酶及胱硫硫醚酶的辅辅酶，缺乏乏时使两种种酶的代谢谢发生障碍碍，导致体体内Hcy增高堆积；；维生素B12是蛋氨酸合合成酶的辅辅酶，而叶叶酸使体内内甲基的间间接供体，，两者缺乏乏阻碍了蛋蛋氨酸的再再生成，同同时引起Hcy增高在体内内蓄积现象象。慢性疾病严重的硬皮皮病患者出出现血浆Hcy浓度增高，，可能使叶叶酸缺乏所所致。淋巴巴细胞性白白血病、乳乳腺癌、胰胰腺癌、高高血压、糖糖尿病等患患者有关。。药物因素一些药物作作用使血浆浆Hcy浓度增高。。氨甲喋呤呤可使5-甲基叶酸酸浓度降低低，使蛋氨氨酸合成酶酶的底物减减少；一氧氧化氮可使使依赖维生生素B12的蛋氨酸合合成酶失活活动；卡马西平、、苯妥因钠钠干扰叶酸酸的代谢；；阿扎立平平可抑制胱胱硫醚活性性，抵抗维维生素B6，上述药物均均有增高Hcy的作用。生活因素吸烟、喝酒酒、肥胖、、高血脂、、大量饮用用咖啡也可可引起血浆浆Hcy升高。高Hcy血症导致动动脉硬化血浆Hcy水平升高可可促使氧自自由基生成成，引起血血管内皮细细胞的损伤伤。高Hcy血症可增加加细胞内腺腺苷Hcy，后者调控内内皮细胞的的凋亡，从从而引起内内皮功能受受损，血浆浆Hcy水平升高还还可抑制内内皮细胞生生长。一氧氧化氮有对对抗Hcy的不良作用用，当内皮皮受损使一一氧化氮生生成发生障障碍时，Hcy毒性增强。。高Hcy可促使动脉脉平滑肌细细胞的增生生，加速LDL胆固醇的氧氧化，削弱弱HDL胆固醇的保保护性作用用，从而增增加泡沫细细胞的形成成，致使血血管壁增厚厚，导致闭闭塞性血管管病的发生生。增加血小板板凝血恶烷烷的产生，，激活血小小板的黏附附和凝血因因子V的活性，促促进凝血机机制，导致致粥样硬化化斑块的形形成。Hcy可能作为一一种血栓形形成剂，影影响血栓调调节素的表表达和蛋白白C的活性。Hcy血症与缺血血性脑血管管病高Hcy血症是脑血血管病的独独立危险因因素之一，，尤其是年年轻的脑卒卒中患者常常伴有血浆浆Hcy的升高。一项涉及1200例例患者和相相应对照的的流行病学学研究资料料显示，轻轻至中度的的高Hcy血症明显增增加脑血管管疾病的发发病危险性性，而且血血浆Hcy水平升高与与脑梗死的的严重程度度呈正相关关。美国心脏病病学会进行行的心脏病病预防评估估(TheHeartOutcomesPreventionEvaluation，，HOPE)2期临床试验验结果表明明，血液中中同型半胱胱氨酸浓度度很高时，，会提高心心血管疾病病风险性。。使用叶酸酸、维生素素6和维生生素B12治疗可以降降低25％％-30％％的同型半半胱氨酸水水平。HOPE2期临床试验验进一步验验证了降低低同型半胱胱氨酸与降降低心脏病病、卒中或或死亡率的的相关性。。日本Konara等对1721例例既往无脑脑卒中病史史者进行头头颅MRI检查，发发现无症状状性脑梗死死的患病率率在MTHFRT/T纯合基因型型明显高于于T/C和C/C，这次结结果指出日日本人口中中的MTHFR的T/T基因型是无无症状性脑脑梗死的一一个独立危危险因素。。VISP(thevitamininterventionforstrokeprevention)研究是探讨讨高Hcy与缺血性卒卒中之间关关系的第一一个大规模模的干预研研究，通过过补充B族维生素来来降低非致致残性缺血血性卒中患患者的Hcy水平，其结结果是Hcy浓度和血管管危险有一一定的关联联。但是，，降低血浆浆Hcy浓度对再发发脑卒中、、心肌梗死死或降低病病死率并没没有预防作作用。这项项研究的不不足之处在在于研究对对象局限于于Hcy水平轻度升升高的患者者，同时Hcy水平被降低低的幅度较较小，随访访时间较短短(2年)。。同型半胱氨氨酸水平升升高与其它它因子协同同作用促进进心脑血管管疾病的发发生。其升升高显著促进吸吸烟，胆固固醇及高血血压等危险险因素对身身体的危害害，同型半半胱氨酸水水平升高使使高血压病病人心脑血血管疾病的的危险性提提高2倍。。同型半胱氨氨酸水平含含量过高，，中风的危危险性增大大，血浆同同型半胱氨氨酸水平升升高是中风风的一个独独立危险因因素，不管管静止性脑脑梗塞还是是严重的脑脑白质损伤伤，患者血血清中同型型半胱氨酸酸水平都有有明显的升升高；同型型半胱氨酸酸的含量超超过13.8g/ml的人，患静静止性脑梗梗塞的比率率是同型半半胱氨酸的的含量低于于8.5g/ml的2.5倍倍；同型半半胱氨酸每每增加一个个标准差，，患静止性性脑梗塞机机率就增加加24％。。Yoo等发观MRA显示2～3个部位脑脑血管狭窄窄患者的Hcy浓度明显高高于一处狭狭窄或没有有狭窄的脑脑梗死患者者。Hcy水平中度升升高与狭窄窄血管数量量显著相关关。同型半胱氨氨酸含量升升高，或者者叶酸、维维生素B12的缺乏，都都会增大患患痴呆症的的危险性。。同型型半胱胱氨酸水平平超出14umol/L，患老年性痴痴呆的危险险性加倍。。英国OPTIMA项目研究发发现：同型型半胱氨酸酸水平大于于11.2umol/L的病人，3年后随访访，发现他他们大脑颞颞叶快速萎萎缩。同型型半胱氨酸酸水平升高高，影响了了神经递质质、磷脂等等的甲基化化。同型半半胱氨酸还还通过神经经毒性氧化化作用引起起DNA损伤促进细细胞凋亡导导致痴呆。。Yoo等报道78例脑梗死死患者和140例对对照者的研研究显示，，患者组血血浆Hcy浓度平均值值比对照组组高3.3倍，且患患者组存在在2处或3处血管狭狭窄的血浆浆Hcy水平明显高高于仅有1处或血管管正常者。。卒中患者tHcy水平的变化化可能出现现下列情况况发病后立即即下降，紧紧接着在康康复期恢复复至原来的的水平；发病后无变变化，或立立即升高，，紧接着在在康复期进进一步升高高；血清白蛋白白含量下降降，导致测测定tHcy水平的人为为误差；由于卒中后后氧化基团团产生增多多，引起包包括Hcy在内的巯基基化合物的的清除增加加。Hcy导致脑血管管病的可能能机制Hcy通过其硫基基发生自氧氧化，促进进氧自由基基和过氧化化氢的生成成，引起血血管内皮损损伤和功能能障碍，造造成血管内内皮细胞骨骨架结构发发生变化，，加速低密密度脂蛋白白氧化，增增加泡沫细细胞形成，，使血管内内壁增厚，，甚至形成成闭塞。Hcy可以抑制谷谷胱甘肽过过氧化酶的的活性，此此酶是增强强NO作用的关键键酶，说明明Hcy通过促进过过氧化物的的形成，抑抑制其代谢谢灭活而导导致血管内内皮细胞受受损。另外外，Hcy还可以抑制制其他抗氧氧化酶，去去束因子和和PAG基因表达。。同型半胱氨氨酸是动脉脉粥样硬化化形成的一一种独立危危险因素，，它可以通通过诱导细细胞粘附分分子和趋化化因子的表表达促进动动脉粥样硬硬化形成的的早期事件件-单核细胞粘粘附于血管管内皮细胞胞，并迁入入内皮摄取取脂质转化化为泡沫细细胞的发生生。高同型型半胱氨酸酸血症患者者的血清中中亦可检出出增高的可可溶性细胞胞粘附分子子和趋化因因子。Hcy还能增加单单核细胞IL-6的释放放，IL-6作为一一种多功能能的促炎因因子，既能能诱导急性性期蛋白的的产生和IL-8的释放放，TNF-a的作用与IL-6相似，，可促进自自身及其他他因子的表表达，又是是淋巴细胞胞的激活剂剂，可增强强细胞生成成因子的促促分裂效应应，促进平平滑肌细胞胞增生。Hcy可以导致细细胞凋亡，，Hcy浓度高时凋凋亡细胞数数较高，并并伴有caspase-3表达和和活化增强强，还可以以使动脉平平滑肌细胞胞内cyclinmRNA和fos癌基因表达达增加，诱诱导静止细细胞进入分分裂期，促促进平滑肌肌细胞迅速速增殖，导导致动脉粥粥样硬化的的产生。Hcy可以诱导炎炎症、免疫疫反应共同同的转录因因子NF-KB的激活，而而NF-KB是一种有双双向调节作作用的转录录因子，能能调控包括括IL-6在内的的多种细胞胞因子增多多，加重炎炎症反应造造成细胞损损伤和细胞胞凋亡。Hcy还可以通过过改变内皮皮细胞抗血血栓特征，，改变血液液成分如血血小板、凝凝血因子、、抗凝血成成分而导致致血栓前状状态。Hcy及其衍生物物能增加血血小板产生生血栓素，，从而影响响血小板聚聚集和凝血血因子V的活性，促促进凝血和和抑制抗凝凝，导致患患者动脉粥粥样硬化。。甲硫氨酸负负荷后的血血浆Hcy中度增高常常伴有低纤纤溶活性，，说明其在在形成血栓栓机制中可可能还与干干扰了纤溶溶系统有关关。这些因因素分别或或以不同形形式组合共共同促进了了动脉粥样样硬化和血血栓的发生生，从而导导致脑血管管疾病的发发生。血浆Hcy的检测正常情况下下，血浆Hcy含量甚微；；但如果细胞胞的Hcy代谢发生障障碍，Hcy不能循上述述途径正常常代谢，血血浆Hcy浓度就会升升高。正常血浆中中70％Hcy以二硫键形形式与蛋白白结合，储储存血浆会会引起血浆浆巯基重新新分布，使使结合部分分增多，游游离部分减减少，所以以，临床实实验室通常常测血浆中中总的Hcy浓度。高Hcy血症是指空空腹总Hcy水平平和和(或或)蛋蛋氨氨酸酸负负荷荷后后的的血血浆浆总总Hcy浓度度超超过过正正常常对对照照组组的的95％％。。高效效液液相相色色谱谱法法(HPLC)是经经典典的的检检测测方方法法，，但但操操作作比比较较复复杂杂，，试试验验耗耗时时较较长长，，在在临临床床应应用用方方面面逐逐渐渐被被酶免免疫疫分分析析法法和和荧荧光光偏偏振振分分析析法法所取取代代。。体内内的的Hcy以还还原原形形式式或或氧氧化化形形式式存存在在，，目目前前所所采采用用高高效效液液相相色色谱谱法法均均使使用用还还原原剂剂可可以以使使所所有有形形式式的的Hcy转变变成成还还原原形形式式，，因因此此，，HPLC方法法所所测测定定的的Hcy为总总Hcy。。Hcy检测测方方法法酶免免疫疫分分析析法法(EIA)是临临床床上上测测定定同同型型半半胱胱氨氨酸酸水水平平的的常常用用方方法法，，其其特特点点是是操操作作比比较较方方便便、、快快捷捷，，重重复复性性好好，，方方法法稳稳定定可可靠靠。。缺缺点点是是大大部部分分操操作作还还是是手手工工操操作作，，比比较较耗耗时时。。使用酶酶将血血样中中所有有形式式的Hcy转变成成S-腺苷苷-L-Hcy，然后加加入酶酶标的的抗S-腺苷苷-L-Hcy的单克克隆或或多克克隆抗抗体，，采用用竞争争结合合的原原理，，将不不同水水平的的标准准品与与酶标标抗体体竞争争结合合，然然后以以显色色试试剂和和终止止试剂剂分别别进行行显色色和终终止，，制作作出hcy浓度与与发色色强度度的标标准曲曲线。。样品品也按按相同同步骤骤处理理，在在标准准曲线线上就就可以以查出出其Hcy的浓度度。离子色色谱法法主要用用于实实验研研究，，临床床上较较少使使用。。其基基本分分析原原理是是色谱谱分析析的一一种，，主要要是其其固定定相采采用离离子交交换物物质，，根据据其对对不同同离子子的吸吸附力力不同同可将将Hcy与其它它物质质分开开进行行测定定。毛细电电泳法法主要用用于实实验研研究。。其特特点是是操作作比较较复杂杂、试试验耗耗时较较长和和试验验数据据变异异比较较大。。使用还还原剂剂使样样中所所有形形式的的Hcy转变成成还原原形式式，然然后与与荧光光试剂剂进行行衍生生生成成Hcy-荧光光物质质复合合物，，将衍衍生后后的样样品进进行毛毛细电电泳分分析。。将样样品放放置于于10千伏伏左右右的高高压电电场中中，因因为各各种物物质所所带电电荷不不同，，其等