MASMA从指南演变看耐药预防策略最终版r

从指南演变看慢乙肝抗病毒耐药预防策略权威指南演变：从挽救治疗到预防耐药ETV强效、低耐药，是核苷（酸）类药物预防耐药的一线选择慢乙肝抗病毒治疗发生耐药的危害慢乙肝抗病毒治疗发生耐药的危害2耐药是影响慢乙肝长期治疗目标的障碍预防疾病进展延长生存时间HBVDNA

低至不可测定HBsAg

血清转化HBeAg(+)患者HBeAg

血清转化ALT

正常化长期管理耐药1.AnnaS.F.Lok,BrianJ.McMahon.HEPATOLOGY,2009;50(3):1-36.2.Yun-FanLiaw，Jia-HorngKao，TeerhaPiratvisuth，etal.HepatolInt;2012.5.17;online.3.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;InPress.4.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-16.国内外指南一致认为乙肝治疗的目标是：通过阻止疾病进展到肝硬化、终末期肝病、肝癌及死亡的进展，从而改善患者的生活及生存情况耐药是影响慢乙肝长期治疗目标的障碍强效且持久的病毒抑制3耐药的危害慢乙肝疾病进展后续治疗选择困难HCC发生风险增加医疗成本增加4耐药导致慢乙肝疾病进展LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.LiawY-F,etal.SeminLiverDis.2005;25(Suppl1):40-75既往ADV治疗失败患者转换为TDF单药治疗达到完全病毒学应答（<400拷贝/ml）的概率远低于未发生ADV耐药的患者既往ADV耐药降低TDF治疗敏感性vanBömmelFetal.Hepatology2010;51:73–80.0612182430月HBVDNA<400copies/mL概率0.00.20.40.60.81.0p<0.0001p<0.07基线耐药HBVDNA>107

基线耐药HBVDNA<107ADV耐药ADV经治，未发生ADV耐药6LAM耐药患者较NA初治患者HCC发生率增加；即使应用挽救治疗且达到病毒学应答，HCC发生率与挽救治疗失败者无显著差异耐药导致HCC发生风险增加GeorgeV.Papatheodoridis,etal.JournalofHepatology2010;53:348–356.p<0.01p=0.4667即使不计算药物费用，管理耐药仍很昂贵；发生耐药后第1年的直接医疗成本如下图所示＊耐药增加额外医疗费用ChengJ,etal.HepatolInt2008;2:S73(AbstractOL-095),andoralpresentationattheHK-ShanghaiILC2008.$329$572$580$709$0$100$200$300$400$500$600$700$800泰国台湾地区中国大陆韩国每位患者的年成本(USD)＊耐药发现后首年内的直接医疗成本，主要包括门诊与住院服务，如实验室化验及消耗品的使用等(不计算药物成本)89权威指南演变：从挽救治疗到预防耐药ETV强效、低耐药，是核苷（酸）类药物预防耐药的一线选择慢乙肝抗病毒治疗发生耐药的危害权威指南演变：从挽救治疗到预防耐药慢乙肝临床实践指南的发展APASL5APASL6APASL7APASL8APASL9EASL10EASL11EASL12AASLD1AASLD2AASLD3AASLD4中国慢乙肝防治指南13中国慢乙肝防治指南14近年来，慢乙肝治疗指南发展迅速10APASL指南强调预预防耐药1.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-89.2.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-89.3.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2(3):263-83.4.Yun-FanLiaw，Jia-HorngKao，TeerhaPiratvisuth，etal.HepatolInt;2012.5.17;online.2003200520082012未提及耐药药1LAM耐药时，可可转换为ADV挽救治疗2一旦发生耐耐药，应尽尽早挽救治治疗3初始选择强强效、低耐药的核苷苷（酸）类类药物4考虑到慢乙乙肝需要长长期治疗，，抗病毒药药物的耐药药性是一个个关键因素素4在选择直接接抗病毒药药物作为起起始治疗时时，需要考考虑到抗病病毒的疗效效、耐药模模式和价格格等因素411耐药风险与与基线时HBVDNA高水平、治治疗期间HBVDNA下降缓慢以以及选择非一线线的抗病毒毒药物治疗疗等有关3在发生生化化学突破前前，应监测测HBVDNA水平以尽早早发现耐药药3最好检测耐耐药模式以以及早改变变治疗策略略3EASL指南推荐耐耐药发生率率低的药物物预防耐药药1.TheEASLJury.JHepatol.2003;39:S3-25.2.EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol.50(2009),227-242.3.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol.2012;57(1):167-185.200320092012监测HBVDNA水平以尽早早发现耐药药；治疗1年仍未达到到病毒学应应答的患者者，需评估估耐药风险险及药物的的毒性等，，判断是否否继续治疗疗1维持HBVDNA水平不可测测，有助于于减少耐药的发发生2ETV或TDF具有高耐药基基因屏障，因因此可作为预防防耐药的一线线选择312如有可能，应应尽量选用最最强效且基因型型耐药率最低低的核苷（酸））类药物，并并加强患者的的依从性4AASLD从挽救治疗演演变为预防耐耐药1.ANNAS.F.LOK,BRIANJ.MCMAHON.HEPATOLOGY.2001;34(6):1225-1241.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857-61.3.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507-539.4.AnnaS.F.Lok,BrianJ.McMahon.HEPATOLOGY,2009;50(3):1-36.2001200420072009耐药后挽救治治疗1耐药后挽救治治疗2选择耐药屏障障高的药物3应尽量选用最最强效且基因因型耐药率最低低的核苷（酸酸）类药物413如条件允许，，开始治疗时宜宜选用抗病毒毒作用强和耐耐药发生率低低的药物2对合并HIV感染、肝硬化化及高病毒载载量者，宜选选用强效低耐耐药的药物……2中国指南推荐荐使用强效低低耐药的药物物以预防耐药药1.慢性乙型肝炎炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357.2.慢性乙型肝炎炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂杂志2011,27(1)：1-16.20052010一旦出现耐药药，需加用其他核苷（酸酸）类药物挽挽救治疗1开始治疗时最最好选用抗病病毒作用强和和耐药发生率率低的药物以以预防耐药214耐药临床管理理时间前移至至治疗起点王宇，侯金林林，贾继东。。《慢性乙型肝炎炎防治指南(2010年版)》解读：耐药预预防和处理原原则。中国病病毒病杂志。。2011；1（5）：336-339.临床耐药（生化学突破破）发生病毒学突突破病毒学应答不不佳，可能发发生耐药治疗起点预防防耐药《慢乙肝耐药预预防和处理原原则》提出，慢乙肝肝抗病毒耐药药临床管理时时间应前移至至治疗起点耐药临床管理理时间1516权威指南演变变：从挽救治治疗到预防耐耐药ETV强效、低耐药药，是核苷（酸）类类药物预防耐耐药的一线选选择慢乙肝抗病毒毒治疗发生耐耐药的危害ETV强效、低耐药药，是核苷（酸）类类药物预防耐耐药的一线选选择病毒抑制不彻彻底，耐药发发生的可能性性增加FungSK&LokASF.AntivirTher2004;9:1013–1026LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–693.开始治疗耐药变异株药物敏感病毒株自然发生的病毒变异株时间HBV复制17强效抑制病毒毒复制是低耐耐药的基础FungSK&LokASF.AntivirTher2004;9:1013–1026LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–693.药物敏感病毒株自然发生的病毒变异株开始治疗时间HBV复制最大程度抑制制病毒复制=最小耐药发生机会18高耐药基因屏屏障是低耐药药的保障LocarniniS,etal.JHepatology.2006;44:422-31.rtM204V/I±rtL180MrtT184或rtS202或rtM250ETV1,5ADV1,4rtN236T+/或rtA181V野生型病毒ADV-耐药病毒LAM-耐药病毒LAM1,2rtM204V/I±rtL180MLdT1,3rtM204ILdT-耐药病毒ETV耐药需多个位位点同时发生生突变19ETV治疗6年耐药发生率率仅1.2%LAM1ETV4*LdT2,3†ADV1‡TDF4§第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––72周–1.2%§第72周时HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在在TDF的方案中增加加FTC；因此，72周后就无法完完全确定对TDF单药治疗的耐耐药性。5,*耐药的累积概概率;†初治HBeAg(+);‡初治HBeAg(-);N/A无法获得。恩替卡韦治疗核苷初治治患者6年，基因型耐耐药累计发生生率为仅1.2%201.LocarniniS.HepatologyInternational2008;2:147-151.2.LaiCL,etal.NewEnglandJournalofMedicine2007;357:2576–2578.3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486–495.4.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol.2012;57(1):167-185.临床实践研究究数据证实了了博路定®对核苷初治患患者低耐药性性的结论治疗1年未发现病毒毒耐药ORIENTEstudy1意大利队列研研究3治疗144周未发现病毒毒出现耐药突突变VIRGIL(核苷初治患者者)2治疗2年未发现病毒毒耐药香港研究4治疗4年耐药发生率率仅0.6%21ETV022研究中HBeAg（+）患者接受ETV0.5mg治疗，疗程≥≥1年，部分患者者纳入ETV901研究，接受ETV1.0mg治疗ETV治疗5年HBVDNA不可测率仍保保持94%ChangTT,etal.Hepatology2010;51:1-9*纳入022研究患者数量量及在治疗1年后获得HBVDNA不可测患者比比例**5例仍旧进行治治疗的患者没没有进行HBVDNA检测ETV-022ETV长期队列研究究（ETV-022/-901）第1年第2年第3年第4年第5年第1年22ETV0.5mg治疗5年累计*应答答情况ETV0.5mg治疗5年累计应答率率临床实践数据据(HK)SetoWK,etal.MSGEHExpertMeeting,Macau;Jan2012.99%95%67%23ETV长期治疗大部部分患者肝纤纤维化获得改改善ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893组织学改善**组织学改善定义：KnodellNI评分改善≥2分，且在治疗48周内无肝纤维化的恶化。+长期治疗定义：中位治疗时间＝6年。73%96%患者比例

(%)02040608010048周长期治疗41/56†55/57Ishak

纤维化评分改善(下降≥1分)32%88%02040608010048周长期治疗18/56†50/57患者比例

(%)所有患者长期治疗后活检时HBVDNA均<300拷贝/ml。24LAM联合ADV治疗104周的疗效和耐耐药情况LAM+ADV初始联合治疗疗仍有较高的的耐药发生率率SungJJ,etal.JournalofHepatology2008;48:728–735.LAM+安慰剂N=57LAM+ADVN=54LAM+安慰剂N=57LAM+ADVN=54病毒学突破*的比例发生YMDD突变的患者比比例*定义为2次