辛伐他汀肌肉安全性讨论课件

辛伐他汀肌肉安全性

四川大区RPM--林永健信息回顾2010年SEARCH研究：

大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件，但显著增加了肌病风险(0.03%)P<0.0001肌病患者人数(n=6,031)(n=6,033)其中横纹肌溶解：辛伐他汀80mg7例辛伐他汀20mg0例Lancet.2010;376(9753):1658–1669.大型随机双盲对照研究，评估大剂量辛伐他汀能否更多获益入选12,604名心梗患者，随机给予辛伐他汀80mg/日或20mg/日，随访6.7年主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建管理他汀肌肉安全性：

美国FDA给出的辛伐他汀使用限制服用下列药物时不要使用辛伐他汀:服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg吉非罗齐环孢菌​​素达那唑

服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg

胺碘酮

维拉帕米

地尔硫卓/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm以上3张PPT是辉瑞公司用攻击舒降之安全性的PPT而事实如下他汀治疗发生严重肌肉不良事件病例罕见肌肉不良事件高于安慰剂的发生率肌痛(不伴CK升高)1.5%-3%肌炎

(肌肉症状+CK升高)0.005%横纹肌溶解

(肌肉症状+CK>10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿)0.0016%JamesM,etal.AmJCardiol.2006;97(Suppl):89C-94C现有他汀对横纹肌的损伤都很小美国每百万处方的报告率***出版物、期刊和自发报告**根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出†2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件报告，不计算在内03/99–

08/9909/99–

02/0003/00–

08/0009/00–

02/0103/01–

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02/0203/02–

08/0209/02–

02/03西立伐他汀总的他汀类

(包括西立伐)洛伐他汀辛伐他汀总的他汀类

(不包括西立伐)阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀020406080100120140160180†与他汀治疗相关的横纹肌溶解报告率(美国报告率*）降脂药所致横纹肌溶解症危险有多大？在1998-2001年间接受他汀类和/或贝特类降脂药治疗者中进行了横纹肌溶解症危险评估。252460例住院患者结果：横纹肌溶解症24例；阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀单药致横纹肌溶解症发生率皆为0.44/万人－年，西立伐他汀为5.34/万人－年，贝特类为2.28/万人－年；阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀与贝特类联用时，横纹肌溶解症发生率可增至5.98/万人－年，西立伐他汀与贝特类联用则增至1035/万人－年。每年每22727例接受他汀类单独治疗的患者、每484例接受他汀类和贝特类联合治疗的老年糖尿病患者每9.7-12.7例接受西立伐他汀和贝特类联合治疗者中

各有1例发生需接受治疗的横纹肌溶解症。Grahametal.JAMA20042922585

降脂药物所致横纹肌溶解症危险因药物类型和使用方法不同而异：

阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀若单独应用危险都很低

与贝特类联用危险增大（尤其老年糖尿病者）

西立伐他汀和贝特类联用，每10人中就有１人发生横纹肌溶解症。NLA他汀安全工作组在肌肉问题上的建议病人不能耐受肌肉症状:不论CK水平高低，停止他汀治疗，在症状消失后，可以尝试性地重新服用他汀病人能够耐受肌肉症状且:有轻度CK升高:可以继续他汀治疗，并且在接下来的治疗过程中，根据症状发展决定停用他汀或继续治疗有中度到重度CK升高:停用他汀治疗并衡量危险和获益CK升高伴随肌酐升高或需要静脉注射补液治疗：停止他汀治疗肌肉症状的处理McKenneyJMetal.AmJCardiol.2006;97:89C-94CThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97:69C-76C2010年SEARCH研究：

大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件，但显著增加了肌病风险(0.03%)P<0.0001肌病患者人数(n=6,031)(n=6,033)其中横纹肌溶解：辛伐他汀80mg7例辛伐他汀20mg0例Lancet.2010;376(9753):1658–1669.大型随机双盲对照研究，评估大剂量辛伐他汀能否更多获益入选12,604名心梗患者，随机给予辛伐他汀80mg/日或20mg/日，随访6.7年主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建关于SEARCH研究20mg组无横纹肌溶解80mg组7例横纹肌溶解：肌肉疾病均恢复2例死亡1例死于心衰1例死于败血症肌病大多发生于第一年，之后明显下降

大约一半的肌病发生于治疗的第一年其后年发生率约为0.1%Lancet2010;376:1658–69

p<0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p<0.001p<0.001肝转氨酶升高不良事件停药高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。总死亡率无差异。

TNT研究的安全性结果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

IDEAL试验:严重不良反应

和肌痛情况类似，阿托伐他汀组肝酶升高的发生率也更频繁。主要终点事件无差异。%p<0.001ALT>3x正常值上限p<0.001肌痛和肝酶升高情况(%)PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.

阿托伐他汀N(%)安慰剂N(%)HR(95%CI)*P值中风类型缺血性卒中218(9.2)274(11.6)0.78(0.66,0.94)0.01出血性卒中55(2.3)33(1.4)1.66(1.08,2.55)0.02其他卒中7(0.3)12(0.5)0.55(021,1.40)P=NSNEnglJMed2006;355:549-59.SPARCL：阿托伐他汀80mg增加出血性卒中2007年11月3日英国对临床医师发出的处方建议中明确指出，曾发生过出血性或腔隙性卒中的患者应用80mg/d治疗可增加出血性卒中的危险仅供内部沟通交流使用ULN=upperlimitofnormal;CK=creatinekinase*MyopathydefinedasmusclesymptomsplusCK>10ULNAdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.辛伐他汀相关年累计肌病发生率为0.01%*辛伐他汀(n=10269)安慰剂(n=10267)肌酶升高4-10×ULN19(0.19%)13(0.13%)>10×ULN*11(0.11%)6(0.06%)肌病没有横纹肌溶解症5(0.05%)1(0.01%)横纹肌溶解症5(0.05%)3(0.03%)p=NS舒降之：优秀的肌肉安全性4S研究：舒降之20-40mg/d辛伐他汀安慰剂P值肌酶>10ULN6(0.27%)1(0.04%)NS横纹肌溶解1(0.05%)0(0%)NSHPS研究：舒降之40mg/d最安全的汽车品牌是？不伤手的洗洁精是？2010年FDA和SFDA

相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险……对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。

在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。管理他汀肌肉安全性：

美国FDA给出的辛伐他汀使用限制服用下列药物时不要使用辛伐他汀:服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg吉非罗齐环孢菌​​素达那唑

服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg

胺碘酮

维拉帕米

地尔硫卓/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm临床上众多药物主要经CYP4503A4代谢CYP450底物抑制剂诱导剂CYP4503A4阿托伐他汀

洛伐他汀

辛伐他汀酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药、奈法唑酮、文拉法辛、氟伏沙明、舍曲林、氟西汀、环孢霉素A、他克莫司、米贝拉地尔、胺碘酮、维拉帕米、达那唑、地尔硫卓、蛋白酶抑制剂、咪达唑仑、糖皮质激素、柚子汁、三苯氧胺苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、奥美拉唑、贯叶连翘CYP4502C9瑞舒伐他汀氟伐他汀匹伐他汀酮康唑、氟康唑、胺碘酮、磺胺苯吡唑、氧雄龙、决奈达隆、华法林利福平、苯巴比妥、苯妥英EuropeanHeartJournal(2011)32,1769-1818.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-47.主要经CYP4503A4代谢的心血管药物降压药抗心律失常药物抗血小板药物地尔硫卓、拉西地平、硝苯地平、维拉帕米、尼莫地平、卡维地洛胺碘酮、奎尼丁、普罗帕酮氯吡格雷、阿加曲班各他汀说明书对联合用药作出限制？主要经CYP4503A4代谢的他汀与CYP4503A4抑制剂合用，提高他汀的血药浓度BottorffMB.PrevMedManagCare.2004;4:S30-37.维拉帕米、伊曲康唑和红霉素：CYP4503A4抑制剂*血药浓度-时间曲线下面积；†活性辛伐他汀酸阿托伐他汀与氯吡格雷合用，

显著降低氯吡格雷抑制血小板聚集的效应目的：评估阿托伐他汀对氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影响。设计：纳入44例接受冠状动脉支架植入治疗的患者分别接受氯吡格雷或氯吡格雷+阿托伐他汀治疗。WeiC.Lau,etal.Circulation.2003;107:32-37.氯吡格雷：经CYP4503A4代谢01020304050607080901000mg（n=16）10mg（n=7）20mg（n=7）40mg（n=5）阿托伐他汀剂量血小板聚集（%）P=0.027P=0.002P=0.001氯吡格雷+34±2358±1574±1089±7他汀在英格兰和威尔士男女性中的非预期作用：

基于Qresearch数据库的人群队列研究Hippisley-CoxJ.BMJ.2010May20;340:c2197.doi:10.1136UnintendedeffectsofstatinsinmenandwomeninEnglandandWales:populationbasedcohortstudyusingtheQResearchdatabase背景他汀是目前处方最多的药物之一，因此其预期与非预期作用需要在大样本人群中进行定量分析。现有的临床研究及荟萃分析存在细节信息缺乏、随访时长不足，进行相关性比较时效力不足等缺陷。同时这些研究的入选对象倾向于白人、年轻人或比现实人群更健康者，因此普遍性不够。此前瞻性、开放性人群队列研究，囊括了英格兰和威尔士所有使用EgtonMedicalInformationSystem(EMIS)超过一年的医疗点，数据来源于Qresearch数据库（第24版全科医疗研究数据库）。所有患者在医疗点注册时间超过1年，年龄在30-84岁之间。研究时间为2002年1月1日至2008年6月30日。Hippisley-CoxJ.BMJ.2010May20;340:c2197.doi:10.1136研究方法557个医疗点入选，共纳入2,121,786名患者非他汀使用者1,778,