细胞介导的细胞免疫应答详解演示文稿

细胞介导的细胞免疫应答详解演示文稿第一页，共三十七页。优选细胞介导的细胞免疫应答第二页，共三十七页。概述1、免疫应答的概念固有免疫应答适应性免疫应答适应性免疫应答是机体受抗原刺激后，特异性淋巴细胞识别抗原，进而活化、增殖、分化或失能、凋亡，并表现出生物学效应的全过程。2、免疫应答的类型正免疫应答负免疫应答对自身抗原产生正免疫应答正免疫应答过强超敏反应正免疫应答过弱免疫功能低下或缺失感染或肿瘤自身免疫疾病免疫耐受×抗原特异性淋巴细胞受抗原刺激后被诱导活化，产生效应分子（如抗体、细胞因子）和效应细胞（如TC细胞），出现排异效应。第三页，共三十七页。3、免疫应答的过程抗原识别阶段：包括抗原摄取、处理加工、抗原提呈和抗原识别，分别由MΦ、T和B细胞完成。免疫细胞的活化和分化阶段：包括抗原识别细胞膜受体的交联、膜信号产生与传递、细胞增殖与分化以及生物活性介质合成与释放，主要由T和B细胞完成。免疫应答的效应阶段：主要包括效应分子（体液免疫）和效应细胞（细胞免疫）对非已细胞或分子的清除作用（即排异效应）及其对免疫应答的调节作用。在此阶段除抗体和效应T细胞参与外，还必须有免疫增强系统参加才能完成排异和免疫调节作用。第四页，共三十七页。第11章T细胞介导的细胞免疫应答初始T细胞（naïveTcell）胸腺内发育成熟血液循环穿越淋巴结HEV外周淋巴结遭遇并识别APC提呈的抗原免疫应答第五页，共三十七页。第一节T细胞对抗原的识别抗原识别（antigenrecognition）：是指初始T细胞膜表面抗原识别的受体TCR与抗原提呈细胞（APC）表面的抗原肽-MHC分子复合物特异结合。MHC限制性（MHCrestriction）：是指TCR在特异性识别APC所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子。第六页，共三十七页。一、APC向T细胞提呈抗原外源性抗原提呈：在局部或局部引流至淋巴组织，外源性抗原首先被这些部位的APC摄取、加工和处理，以MHC-肽复合物的形式表达于APC表面，再将抗原有效地提呈给CD4+Th细胞识别。内源性抗原提呈：如病毒感染细胞所合成的病毒蛋白和肿瘤细胞所合成的肿瘤抗原，主要被宿主的APC类细胞加工处理及提呈，或感染的细胞及肿瘤细胞经细胞凋亡，被APC细胞吞噬，进行抗原处理及提呈，以抗原肽-MHC-Ⅰ类分子复合物的形式表达于细胞表面，供特异性CD8+T细胞识别。第七页，共三十七页。二、TCR特异性识别肽-MHC分子复合物1、T细胞与APC的非特异性结合第八页，共三十七页。2、T细胞与APC特异性稳定结合第九页，共三十七页。CD3与TCR分布于所有成熟T细胞和部分胸腺细胞表面，由5种多肽链组成。功能稳定TCR结构；信号转导：CD3胞质段含免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM），TCR识别并结合由MHC分子递呈的抗原肽，导致CD3的ITAM发生酪氨酸磷酸化，通过活化相关激酶，将识别信号转入T细胞内；分布存在形式CD3分子与T细胞受体（TCR）形成TCR-CD3复合体，常见形式是TCR/CD3，少数为CD3。第十页，共三十七页。3、T细胞共受体参与T细胞抗原识别第十一页，共三十七页。4、T细胞和APC表面共刺激分子的结合第十二页，共三十七页。第二节T细胞活化、增殖和分化一、T细胞活化第十三页，共三十七页。1、T细胞活化的双信号第十四页，共三十七页。（1）第一信号CD8MHCClassIMHCClassII32TcRTcRCD4第十五页，共三十七页。（1）第一信号第十六页，共三十七页。（2）第二信号第十七页，共三十七页。第十八页，共三十七页。2、细胞因子参与T细胞活化T细胞的充分活化还有赖于许多细胞因子的参与。活化的APC和T细胞可分泌IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等多种细胞因子，它们在T细胞激活中发挥重要作用。第十九页，共三十七页。静止T细胞活化T细胞T细胞增殖、分化T细胞活化中IL-2的作用第二十页，共三十七页。3、T细胞活化的调控（1）APC对T细胞活化的调节A、正向调节作用活化的T细胞表达表达某些共刺激分子（如CD40L等），可与APC表面相应受体（如CD40L）结合，促进APC活化并表达更多共刺激分子（B7、ICOSL等），这些共刺激分子与T细胞表面相应受体（CD28、ICOS等）结合，进一步促进T细胞活化与增殖。第二十一页，共三十七页。B、负向调节作用活化的T细胞表达表达某些共抑制分子（如CTLA-4），通过与APC表面相应配体（如B7）高亲和力结合而启动抑制信号，从而有效地限制T细胞增殖。第二十二页，共三十七页。（2）T细胞活化的自身调控活化的T细胞高表达死亡受体Fas及配体FasL，从而互相诱导凋亡，即活化诱导的细胞死亡（activatedinducedcelldeath，ACID）。第二十三页，共三十七页。4、T细胞与其它免疫细胞相互作用的基础T细胞-B细胞、T细胞-APC、T细胞-靶细胞相互作用中，细胞表面莫分子可定向聚集在免疫细胞彼此接触的部位，形成草分子黏附复合物（supermolecularadhesioncomplex，SMAC），即免疫突触（immunologicalsynapse）。第二十四页，共三十七页。免疫突触的生物学意义保证各种信号有序转导并相互协同；形成相对密封的狭窄空间，有利于非特异性效应分子（如细胞因子、穿孔素等）在局部形成有效浓度，并选择性作用域表达特异性抗原的靶细胞，以确保免疫应答和免疫效应的特异性。第二十五页，共三十七页。二、T细胞增殖和分化1、细胞因子参与T细胞增殖和分化多种细胞因子参与T细胞增殖和分化过程，其中最重要的是IL-2。IL-2受体由α、β、γ链组成，静止T细胞仅表达中亲和力IL-2R（βγ），激活的T细胞可表达高亲和力IL-2R（αβγ）并分泌IL-2。通过自分泌和旁分泌作用，IL-2与T细胞表面IL-2R结合，介导T细胞增殖和部分分化。由于IL-2R在静止T细胞的表达量很少，亲和力又很低，而活化后的T细胞大量表达高亲和性的IL-2R，所以IL-2可选择性促进经抗原活化的T细胞增殖。IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18等等细胞因子也在T细胞增殖和分化中发挥重要作第二十六页，共三十七页。2、CD4+T细胞的增殖分化初始CD4+T细胞Th0Th1Th2IL-4IL-12IFN-γ介导细胞免疫应答介导体液免疫应答Tregs(CD4+CD25+Foxp3+)免疫抑制免疫调节维持自身耐受小鼠Th17人Th17IL-6TGF-βIL-1βIL-17分泌调节自身免疫性疾病与感染性疾病第二十七页，共三十七页。3、CD8+T细胞的增殖分化初始CD8+T细胞激活有以下两种方式：1）Th细胞依赖性：CD8+T细胞的激活，需要APC和CD4+T细胞的辅助。活化的Th细胞分泌细胞因子作用与CTL前体细胞，抗原肽-MHCⅠ分子刺激的特异性活化信号作用下，增殖分化为CTL。2）Th细胞非依赖性：高表达协同刺激分子的病毒感染DC，不需要Th细胞的辅助而直接刺激CD8+T细胞产生IL-2，诱导其增殖分化为CTL。第二十八页，共三十七页。4、记忆性T细胞分化第二十九页，共三十七页。第3节效应T细胞的作用及其机制一、CTL介导的细胞毒效应1、CTL杀伤作用的特异性CD8+T细胞在外周淋巴组织内增殖、分化为效应性CTL，在趋化性细胞因子作用下离开淋巴组织向感染灶集聚。CTL的TCR与靶细胞表面特异性p-MHCⅠ结合，发挥特异性杀伤作用。第三十页，共三十七页。杀伤特异性的机制免疫突触：效应性CTL高表达粘附分子（如LFA-1、CD2等），可有效结合表达相应受体（ICAM、LFA-3等）的靶细胞。一旦TCR识别特异性抗原，TCR的激活信号可增强效-靶细胞表面黏附分子对的亲和力，并在细胞接触部位形成紧密、狭小的空间（即免疫突触），使CTL分泌的非特异性效应分子集中于此，从而选择性杀伤所接触的靶细胞，但不影响邻近正常细胞。极化作用：CTL的TCR识别靶细胞表面抗原肽-MHC-Ⅰ类分子复合物后，TCR及辅助受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致CTL内亚显微结构极化，即细胞骨架系统（如肌动蛋白、微管）、高尔基复合体及胞浆颗粒等均向效-靶细胞接触部位重新排列和分布，从而保证CTL分泌的非特异性效应分子作用于所接触的靶细胞。第三十一页，共三十七页。2、CTL细胞毒作用的机制（1）脱颗粒途径穿孔素（perforin）是储存于胞浆颗粒中的细胞毒素，其生物学效应类似于补体激活所形成的膜攻击复合物（MAC）。穿孔素单体可与细胞膜上磷酸胆碱结合，插入靶细胞膜，在钙离子存在的情况下，聚合成内径为16nm的孔道，使水、电解质迅速进入细胞，导致靶细胞崩解。颗粒酶（granzyme）也是一类重要的细胞毒素，属丝氨酸蛋白酶。颗粒酶随CTL脱颗粒而出胞，循穿孔素在靶细胞膜所形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而介导靶细胞凋亡。第三十二页，共三十七页。（2）死亡受体途径效应CTL可表达膜FasL，并分泌TNF-α、TNF-β。这些效应分子可分别与靶细胞表面的Fas和TNF受体结合，通过激活胞内caspase信号转导途径，诱导靶细胞凋亡。清除感染细胞。意义靶细胞凋亡过程中，激活的内源性核酸内切酶可降解病毒核酸，从而阻止靶细胞死亡所释放的病毒再度感染旁邻正常细胞。第三十三页，共三十七页。二、Th1细胞介导的细胞免疫效应1、Th1细胞对Mφ的作用（1）激活巨噬细胞

Th1细胞产生IFN-等活化巨噬细胞；Th1细胞表达CD40L与Mφ表面CD40结合，激活Mφ。IFNIFNRCD40LCD40Th细胞Mφ第三十四页，共三十七页。（2）清除慢性感染的Mφ慢性感染的胞内寄生菌的Mφ丧失活化能力，并称为寄生菌的庇护所。Th1细胞表达FasL并分泌TNF-β通过FasL/Fas途径杀伤这些慢性感染的Mφ。第三十五页，共三十七页。（3）诱生并募集MφTh1细胞产生IL-3、GM-CSF促进骨髓造血干细胞分化为Mφ；Th1细胞产生