2022年医学专题-肌松药与拮抗药

神经肌肉(jīròu)阻滞药及拮抗药ywf808@第二军医大学东方(Dōngfāng)肝胆外科医院

俞卫锋第一页，共六十七页。肝肾(ɡānshèn)功能障碍与肌松药

1肌松药药代药效与肝肾(ɡānshèn)功能2新型(xīnxíng)肌松拮抗药3新型非去极化肌松药4神经肌肉接头与肌松药1CompanyLogo第二页，共六十七页。CompanyLogo第三页，共六十七页。神经肌肉(jīròu)的解剖和生理

神经-肌接头(jiētóu)(neuromuscularjunction)：神经突触(synapse)接头前膜接头后膜神经下间隙CompanyLogo第四页，共六十七页。ACh受体与神经肌肉(jīròu)接头CompanyLogo第五页，共六十七页。ACh受体与神经肌肉(jīròu)接头CompanyLogo第六页，共六十七页。

非去极化肌松药分类(fēnlèi)(结构)

甾体类:

罗库溴铵,维库溴铵,潘库溴铵,哌库溴铵异喹啉(kuílín):

箭毒,筒箭毒苄异喹啉:

阿曲库铵,顺阿曲库铵，米库氯铵,杜克库铵CompanyLogo第七页，共六十七页。结构及作用(zuòyòng)机制筒箭毒(GriffithandJohnson,1942)琥珀胆碱(1906,1949,1951,Foldes1952)1951之前还有其它的一些肌松药作用(zuòyòng)机制*(Bovet,1951)Leptocurare,depolarizing;Pachycurare,non-depolarizing.*没有其它的有关肌松药分子如何作用于相应受体的理论CompanyLogo第八页，共六十七页。Lee’sAchRmodelformotorend-platePentameric,withαεασβclockwise,2receptivesitesCompanyLogo第九页，共六十七页。通道(tōngdào)的电压和时间控制闸门CompanyLogo第十页，共六十七页。Conformationalmechanismofaction:Molecularshapedeterminespotencyandmechanismofaction.CLee:BJA2001,87(5):755.CLee:PharmacolTher2003,98:143.CompanyLogo第十一页，共六十七页。肌松药相互作用两种非去极化肌松药先后(xiānhòu)使用的相互作用

为调整某种肌松药的作用时间而换用另一种肌松药

需待先使用(shǐyòng)的肌松药经3~5个半衰期后才能表现出第二种肌松药的时效特性表现(biǎoxiàn)先给肌松药时效特性表现后给肌松药时效特性经先给肌松药数个半衰期CompanyLogo第十二页，共六十七页。肌松药相互作用两种非去极化肌松药先后(xiānhòu)使用的相互作用

非去极化肌松药预注剂量后换用另一种非去极化肌松药

给予插管剂量后lmin的插管条件比应用(yìngyòng)单种肌松药好起效时间缩短，但作用时间延长10%插管剂量(jìliàng)肌松药静脉麻醉药中枢镇痛药90%插管剂量另种肌松药间隔3minCompanyLogo第十三页，共六十七页。肌松药相互作用协同肌松药效应的药物：锂制剂(zhìjì)、氨基糖甙类抗生素、万可霉素、速尿、奎尼丁苯二氮卓类镇静药、吸入性全麻药、硝酸甘油、普鲁卡因酰胺、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂，等增强肌松药效应的病理(bìnglǐ)生理情况：酸中毒、低钙、低钾、高镁、高龄及重症肌无力，等∴在合用上述药物(yàowù)或有上述临床病理生理情况时应适当减少肌松药用量CompanyLogo第十四页，共六十七页。肌松药相互作用拮抗肌松药效应的药物(yàowù)：卡马西平、苯妥因、皮质激素、麻黄碱、去甲肾上腺素雷尼替丁、氨茶碱，等减弱肌松药效应(xiàoyìng)的病理生理情况：碱中毒、高血钙、高血钾、低血镁、烧伤和妊娠，等∴在合用上述(shàngshù)药物或有上述(shàngshù)临床病理生理情况时应适当增加肌松药用量CompanyLogo第十五页，共六十七页。Aminosteroid负荷剂量0.95mg/Kg44%经尿排出，11%由胆汁排出，约30小时10％蛋白结合率10－40％代谢成3-OH、17-OH、3,17-OH潘库3-OH潘库有一半活性解迷走效应无组胺释放2代谢成3-OH、17-OH、3,17-OH维库3-OH维库有同等活性10-25%由尿排出，30-50%经胆汁排出半衰期相对较短，清除较快中等时效无解迷走及神经节阻滞无组胺释放3对心血管系统无影响快速起效1.2mg/Kg剂量在1min内达到良好的插管条件中等时效经肝肾排泄无活性代谢产物PancuroniumVecuroniumRocuronium1CompanyLogo第十六页，共六十七页。Benzylisoquinolinium中等时效组胺释放是箭毒的1/3经Hofmann清除与酯酶水解基本不依赖肝肾功能代谢产物为N-甲基罂粟碱5阿曲库胺的异构体效能是阿曲库胺3倍无组胺释放代谢产物为N-甲基罂粟碱中等时效6剂量相关性组胺释放短效非去极化肌松药2min内达到良好的插管条件15min内能逆转无蓄积AtracuriumCisatracuriumMivacurium4CompanyLogo第十七页，共六十七页。肝肾(ɡānshèn)功能障碍与肌松药

1肌松药药代药效(yàoxiào)与肝肾功能2新型(xīnxíng)肌松拮抗药3新型非去极化肌松药4神经肌肉接头与肌松药1CompanyLogo第十八页，共六十七页。肌松药的体内(tǐnèi)代谢肾脏(shènzàng)肝脏(gānzàng)Hofmann胆碱酯酶箭毒类加拉碘铵十烃溴铵潘库溴铵、哌库溴铵维库溴铵罗库溴铵阿曲库铵顺式阿曲库铵琥珀胆碱米库氯铵CompanyLogo第十九页，共六十七页。OATP超级(chāojí)家族OAT家族钠离子/牛磺胆酸盐同向运转器(NTCP)肝肾药物(yàowù)和内源性化合物--转运？内源性化合物药物(yàowù)分泌多药耐药蛋白(Mdrs/MDRs)多药耐药相关蛋白(Mrps/MRPs)胆汁尿液摄取肝肾细胞P450UGTⅠ相反应Ⅱ相反应Ⅲ相代谢CompanyLogo第二十页，共六十七页。血红素蛋白（P450）黄素蛋白（NADPH细胞色素(sèsù)C还原酶）磷脂（磷脂酰胆碱）反应简式：RH（底物）+NADPH+H++O2→ROH+NADP++H2O细胞(xìbāo)色素P450组成－Ⅰ相反应潘库溴铵、维库溴铵CompanyLogo第二十一页，共六十七页。UGT同工酶－Ⅱ相反应(fǎnyìng)

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)负责催化的葡萄糖醛酸结合反应是机体内重要(zhòngyào)的Ⅱ相反应。尿苷-5’-二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)为糖基供应体CompanyLogo第二十二页，共六十七页。OATP家族(jiāzú)－Ⅲ相代谢OTAP家族(jiāzú)已有数十种成员不同生物种类(zhǒnglèi)其类型可能不同；基因多态性可能导致不同个体间的差异其共同作用都是转运机体内源性化合物及清除外源性物质罗库溴铵

CompanyLogo第二十三页，共六十七页。药物(yàowù)化学结构对肝肾代谢的影响

分子大小对药物在体内代谢的影响

分子量<350时主要的排泄途径是尿液分子量350～450时两种途径都有分子量450～850时主要经胆汁排泄

肌松药代谢途径脂溶性和电荷基团的影响胆汁途径：分子量大、脂溶性、蛋白结合率高尿中途径：分子量低、水溶性、蛋白结合率低CompanyLogo第二十四页，共六十七页。肝功能障碍(zhàngài)对肌松药药效的影响

药效降低对肌松药不敏感分布容积增大γ-球蛋白升高胆碱酯酶降低药物被稀释游离药减少乙酰胆碱降解少CompanyLogo第二十五页，共六十七页。肝功能障碍(zhàngài)对肌松药药代的影响维库溴铵罗库溴铵米库、Sux阿曲、顺阿影响药物生物转化影响药物从胆汁中排泄胆碱酯酶代谢肌松药酸碱、水电内环境改变几乎所有(suǒyǒu)肌松药药代均下降CompanyLogo第二十六页，共六十七页。肾功能障碍(zhàngài)对肌松药药效的影响水钠潴留、细胞外液量增大，分布容积增大使肌松药初始剂量作用显得有些“迟钝”血液透析影响药效长期透析治疗尤其是术前进行超滤的患者

肌松药起效时间则有加快趋势CompanyLogo第二十七页，共六十七页。肾功能障碍(zhàngài)对肌松药药代的影响药物的代谢会受到显著影响箭毒类药基本上都从肾脏代谢，潘库溴铵、哌库溴铵主要由肾脏排泄，杜什库铵也有>90%的部分从肾脏排泄肾功障碍影响药代药物的代谢会受到较小影响维库溴铵20%～30%从肾脏排泄阿曲库铵10%～40%可经肾脏排泄顺式阿库铵库则有约16%经肾排泄米库氯铵肾脏代谢不足5%罗库溴铵则不足10%。CompanyLogo第二十八页，共六十七页。肝肾(ɡānshèn)功能障碍时药代的自我调节肝肾肾药代肝肝肾肝肾(ɡānshèn)药代互补肝肾CompanyLogo第二十九页，共六十七页。肝肾(ɡānshèn)对肌松药的药代互补

只是在肝功能障碍尚未引起肾功能下降的前提下而且其代偿幅度也是有限的代谢产物的堆积而改变了转运载体在不同器官的表达由于内源性代谢产物和许多药物有同一转运载体正常情况下筒箭毒碱均经肾排出，但在无肾狗，胆汁中排出的筒箭毒碱达给予的量的34%。肾代肝肾代肝肝代肾CompanyLogo第三十页，共六十七页。肝肾(ɡānshèn)功能障碍与肌松药

1肌松药药代药效(yàoxiào)与肝肾功能2新型(xīnxíng)肌松拮抗药3新型非去极化肌松药4神经肌肉接头与肌松药1CompanyLogo第三十一页，共六十七页。未来(wèilái)肌松药?我们现在真正需要怎样的新型(xīnxíng)肌松药

超快速,超短效---很需要!短效---alreadyhave?中效---alreadyhave!长效---alreadyhave更好肌松药初见端倪?CompanyLogo第三十二页，共六十七页。更好的甾体类?非去极化氨基甾体类ED950.75mg/kg插管剂量1.5mg/kg起效时间60~90s作用时间10min支气管痉挛21例（8例死亡(sǐwáng)）2001年3月19日撤出美国RapacuroniumSZ1677瑞库溴铵蜡哌库铵CompanyLogo第三十三页，共六十七页。更好的苄异喹啉(kuílín)类?非去极化苄异喹啉ED950.19mg/kg起效时间60~90s作用时间4.7~10.1min副作用2.5ED95血浆(xuèjiāng)化学水解半胱氨酸结合

10~20mg/kgAsymmetricGW280430A---Mixedbenzyl/phenyl-tetrahydroisoquinoliniumGantacuriumAV430ACompanyLogo第三十四页，共六十七页。1.GW280430A(AV430A，Gantacurium)不对称(duìchèn)四氢异喹啉氯延胡索酸盐GantacuriumCompanyLogo第三十五页，共六十七页。临床(línchuánɡ)研究进展剂量1×ED95(0.19mg/kg)时的起效与恢复(huīfù)(单次颤搐抑制)GantacuriumCompanyLogo第三十六页，共六十七页。剂量3×ED95((0.57mg/kg)的起效与恢复(单次颤搐抑制)

最大效应(xiàoyìng)为100％NMB；峰值效应：55s，5％恢复：4.5min；TOF＝90％：10.5minGantacuriumCompanyLogo第三十七页，共六十七页。Gantacurium(AV430A)的代谢途径(1)血浆中化学碱性水解(PH敏感）(2)血浆中半胱氨酸自由基反应(主要)

在苯甲基头部半胱氨酸取代氯离子以形成新的杂环，产生了一个明显无活性的添加产物，这是肌松药失活的一种新的化学机制。给予外源性的半胱氨酸能够(nénggòu)显著加速拮抗作用，导致神经肌肉阻滞作用在60-120sec内消失，这个反应可以在任何时间点进行。GantacuriumCompanyLogo第三十八页，共六十七页。非去极化苄异喹啉ED950.05mg/kg起效时间60s作用(zuòyòng)时间40min组胺释放少作用终止半胱氨酸50mg/kg1~2minCW002或AV002AV002CompanyLogo第三十九页，共六十七页。Gantacurium的分子结构(fēnzǐjiéɡòu)式

AV002的分子结构(fēnzǐjiéɡòu)式Gantacurium系列的基础(jīchǔ)化学结构式可以通过调节AV430A的部分分子结构研制新肌松药AV002AV002CompanyLogo第四十页，共六十七页。AV002与Gantacurium和罗库溴铵神经肌肉(jīròu)阻滞的比较药物剂量(mg/kg)n起效时间(s±se)临床时效(min±se)总时效(min±se)25%-75%(min±se)5%-95%(min±se)AV0020.151854±419.1±1.230.5±2.25.6±0.313.8±1.3Gantacurium0.40349±45.4±0.77.2±1.00.9±0.12.2±0.4罗库溴铵0.40238±530.7±3.851.1±6.410.2±2.224.2±3.5AV002的效力大概相当于Gantacurium的三倍，效应(xiàoyìng)持续时间也比AV430A长三倍,同时起效快。AV002CompanyLogo第四十一页，共六十七页。AV002:组胺(zǔàn)释放作用AV002(mg/kg)0.000.801.60n10221215136ED95约倍数13.55102040平均最大血压下降%13.420.723.2平均最大心率减慢%AV002剂量(jìliàng)与血流动力学变化

由此提示在猕猴心血管作用方面一个广泛的安全剂量(jìliàng)范围。

并且BP的下降并不一定是由于组胺的释放，因为所观察到的小范围的心率减慢与组胺释放中典型的心率升高是相反的。

CompanyLogo第四十二页，共六十七页。更好的新的化学(huàxué)结构?非去极化新的化学(huàxué)结构TAAC3CompanyLogo第四十三页，共六十七页。肝肾(ɡānshèn)功能障碍与肌松药

1肌松药药代药效(yàoxiào)与肝肾功能2新型(xīnxíng)肌松拮抗药3新型非去极化肌松药4神经肌肉接头与肌松药1CompanyLogo第四十四页，共六十七页。新型(xīnxíng)甾类非去极化肌松药拮抗剂SugammadexCyclodextrins环糊精Org25969

经修饰的γ-环糊精以合成(héchéng)性环糊精为基质的宿主分子通过亲脂内心(nèixīn)包裹外来分子形成宿主─外来分子融合复合物(化学包裹)EpemoluO,etal.Anesthesiology2003,99(3):632AdamJM,etal.JMedChem2002,45(9):1806CompanyLogo第四十五页，共六十七页。罗库溴铵环糊精罗库溴铵被环糊精包裹(bāoguǒ)SorgenfreiIF,etal.Anesthesiology2006,104(4):667GijsenberghF,etal.Anesthesiology.2005,103(4):695-703.CompanyLogo第四十六页，共六十七页。Chargedsidechainsg-cyclodextrinBometal:AngewandteChemieInternationalEdition,Online1-18-02.Sugammadex

-rocuroniumcomplexCompanyLogo第四十七页，共六十七页。top/bottomviewsideviewCyclodextrinsa-cyclodextrin6glucoseunitsb-cyclodextrin7glucoseunitsg-cyclodextrin8glucoseunitsA.H.BomMDPhD,Dept.Pharmacology,OrganonNewhouse,Scotland,UKCompanyLogo第四十八页，共六十七页。AcetylcholineCholinesteraseScene1CompanyLogo第四十九页，共六十七页。AcetylcholineCholinesteraseScene2RocuroniumCompanyLogo第五十页，共六十七页。Scene3Cholinesterase

InhibitorAcetylcholineCholinesteraseRocuroniumCompanyLogo第五十一页，共六十七页。Scene4BridionAcetylcholineCholinesteraseRocuroniumCompanyLogo第五十二页，共六十七页。给予拮抗药后TOFr恢复(huīfù)到不同水平的平均时间minTOFrSacanO,etal.AnesthAnalg2007,104(3):569CompanyLogo第五十三页，共六十七页。给予(jǐyǔ)罗库溴铵后3min注射环糊精TOFr恢复时间minTOFrSpqrrHJ,etal.Anesthesiology2007,106(5):935CompanyLogo第五十四页，共六十七页。给予罗库溴铵后15min注射(zhùshè)环糊精TOFr恢复时间minTOFrSpqrrHJ,etal.Anesthesiology2007,106(5):935CompanyLogo第五十五页，共六十七页。给予(jǐyǔ)罗库溴铵1.0mg/kg后3min注射环糊精minTOFrPühringerFK,etal.Anesthesiology2008,109(2):188CompanyLogo第五十六页，共六十七页。罗库溴铵0.6mg/kg环糊精2.0mg/kg顺阿曲库铵0.15mg/kg新斯的明0.05mg/kgminTOFr恢复(huīfù)时间（几何均数）FlocktonEA,etal.BrJAnaesth2008,100(5):622-304.7倍TOF的T2

显现(xiǎnxiàn)时注射CompanyLogo第五十七页，共六十七页。环糊精4.0mg/kg

或新斯的明0.07mg/kgmin（中位数）JonesRK,etal.Anesthesiology2008,109(5):816-2418.1倍PTC=1~2时注射(zhùshè)罗库溴铵0.6mg/kg维持(wéichí)按需0.15mg/kgTOFr=0.9时间(shíjiān)S：97%<5minN:73%30~60min23%>60minCompanyLogo第五十八页，共六十七页。新型(xīnxíng)苄异喹啉类肌松药拮抗剂Cysteine半胱氨酸半胱氨酸（Cysteine）作为(zuòwéi)AV002的肌松拮抗剂，起效快，安全性高在苯甲基头部半胱氨酸取代氯离子以形成新的杂环，产生(chǎnshēng)了一个明显无活性的添加产物CompanyLogo第五十九页，共六十七页。苄异喹啉(kuílín)类肌松拮抗剂Savard等以猕猴中拮抗AV002的作用研究方案(fāngàn)：给予0.15mg/kg（约3×ED95）AV002后拮抗分4组（1）给予AV0021min后静注半胱氨酸（2）给予AV0021min后静注新斯的明/阿托品（3）出现第一个颤搐信号时静注半胱氨酸（4）出现第一个颤搐信号时静注新斯的明/阿托品CompanyLogo第六十页，共六十七页。复苏/拮抗类型n总时效(注射-95%)5-95%拮抗间期自然消退1830.45±2.2413.78±1.271min时半胱氨酸75.04±0.882.50±0.731min时新斯的明/阿托品535.33±6.6915.87±3.08第一个颤搐时半胱氨酸516.85±1.632.78±0.29第一个颤搐时新斯的明/阿托品524.81±6.8210.11±3.03不同时间(shíjiān)点拮抗0.15mg/kgAV002的比较(min±SE)苄异喹啉(kuílín)类肌松拮抗剂结果：外源性的半胱氨酸能够在3min内拮抗3×ED95剂量的AV002引起的神经(shénjīng)肌肉阻滞效应CompanyLogo第六十一页，共六十七页。恢复或拮抗的类型n总时效5-95%拮抗间期自然消退4327.9±2.112.6±1.1新斯的明/阿托品（50/30µg/kg）535.33±6.615.9±3.1半胱氨酸（10mg/kg）413.02±2.58*8.5±1.98*半胱氨酸（20mg/kg）45.7±0.56*2.85±0.35*半胱氨酸（30mg/