恶性淋巴瘤免疫治疗的进展

恶性淋巴瘤免疫治疗的进展中国及日本淋巴血液恶性肿瘤发病率

（2008年-2015年）疾病发病率/100,000日本中国恶性淋巴血液肿瘤31.919.0白血病7.86.1恶性淋巴瘤15.76.9多发性骨髓瘤4.32.6MDS3.53.4临床表现细胞形态细胞遗传细胞免疫分子生物基因组学多组学血液肿瘤诊断的精准化之路肿瘤的治疗手段1200s189919251930s198520012012手术治疗放射治疗化学疗法激素疗法免疫疗法靶向药物疗法基因及免疫治疗血液肿瘤治疗的历史粗放化疗到个体化精准治疗19461948196019751997.11200120132014发现氮芥对白血病和霍奇金病有效应用甲氨蝶呤治疗白血病获得缓解费城染色体的发现开启分子靶向治疗之门单克隆技术产生，单抗靶向药物雨后春笋Rituximab成为FDA获准治疗肿瘤的第一个单克隆抗体甲磺酸伊马替尼获准用于慢性粒细胞性白血病治疗；慢性粒细胞白血病的TKI时代，一种慢性病，如高血压、糖尿病FDA批准Ibrutinib用于治疗套细胞淋巴瘤，同时，2014年被批准了治疗新诊断的CLL血液肿瘤的10种分子靶向新药中，有4种通过FDA审批：blinatumomab、belinostat、idelalisib和ibrutinib未来恶性淋巴瘤治疗的关键问题能否发现新的可治疗的基因异常？如何理解和应对恶性淋巴瘤异质性的时空两维变化？恶性淋巴瘤的免疫治疗及免疫检查点抑制剂治疗是否存在、能否区分惰性淋巴瘤和侵袭型淋巴瘤？微环境：可能的突破口？DifferentdiseasewithsamegeneaberrationLymphoma通过基因表达分析将弥散性大B细胞淋巴瘤分成预后有显著差异的GCB型和ABC型。通过基因表达分析可以将弥散性大B细胞淋巴瘤分为ABC和GCB这2种治疗方法和预后有显著差异的亚型。1应用外显子测序技术对25例NK/T细胞淋巴瘤进行分析，发现体细胞突变主要发生在DDX3X,抑癌基因(TP53和MGA)JAK-STAT-信号通路分子(STAT3和STAT5B)和表观修饰因子(MLL2,ARID1A,EP300和ASXL3)应用外显子和全基因组DNA测序和RNA测序对40例皮肤T细胞淋巴瘤进行分析，结果发现17个基因的突变和皮肤T细胞淋巴瘤的发病相关。GeneticaberrationsAssociatedPTCLentitiesClinicalsignificancet(2;v)(p23;v)/ALKrearrangementALK+ALCLDiagnosis,Prognosist(5;9)(q33;q22)/ITK-SYKtranslocation<20%ofFTCLDiagnosis,Therapy:fostamatinibinhibitsSYKactivityt(6;v)(p25.3;v)/IRF4rearrangement,t(6;7)(p25.3;q32.3)/DUSP22rearrangement20%ofsystemicALK-ALCL,30%ofcutaneousALCLDiagnosisRearrangementofp53-relatedgenes(TP63)6%ofPTCL,ALK-ALCLPrognosis:inferiorOSTET2,IDH2,DNMT3A,RHOAmutationsAITL,othernodalTFHcelllymphomasDiagnosis,Therapy?DDX3X,tumorsuppressor(TP53,MGA),

epigeneticmodifier(e.g.,MLL)mutationsNKTCLPrognosis,Therapy?STAT3(5b)mutationsLGL,GDTCL,NKTCLDiagnosis,Therapy?JAK1/STAT3mutationsALK-ALCLDiagnosis?Therapy?NF-κBsignalingATLL,NKTCL,cutaneousTCL,PTCL,NOS,AITL,ALK-ALCLPrognosis,Therapy:bortezomibSYKsignalingMajorityofPTCLs,subsetofCD30+PTCLsTherapy:fostamatinibinhibitsSYKactivityPDGFαsignalingPTCL,NOS,AITL,NKTCLTherapy:imatinibinhibitsPDGFRαactivityGeneticaberrationsandderegulatedpathwaysinperipheralT/NKcelllymphomas2016ASCORecurrentSTAT5BandSTAT3mutations

inγδTandNKcelllymphomasAuthorsDiseasesSTAT5BSTAT3Nicolaeetal,2014γδHSTCL33%10%Kucucketal,2015γδcutaneous&HSTCL33%8%EATL,II(γδ)36%NKTCL6%6%Nairismagietal,2016EATL,II(αβ&γδ)63%*35%JAK3,24%GNAI22016ASCO淋巴瘤同瘤异治DLBCLCLL/SLLMCLALCLGCB，R±CHOP，R±类CHOPABC，VRB±CTP53，依鲁替尼±PD-1±OFA，IDR普通型RFC，RB，RBI，IBR惰性，等待R±CVP高侵型：RB±CHOP+PBSCTALK（+）CHOP类CHOPALK（-）抗CD30±CT未来恶性淋巴瘤治疗的关键问题能否发现新的可治疗的基因异常？如何理解和应对恶性淋巴瘤异质性的时空两维变化？恶性淋巴瘤的免疫治疗及免疫检查点抑制剂治疗是否存在、能否区分惰性淋巴瘤和侵袭型淋巴瘤？微环境：可能的突破口？Intratumorheterogeneityinlocalizedlungadenocarcinomasdelineatedbymultiregionsequencing时间的异质性：

肿瘤细胞异质性的树干树枝假说未来恶性淋巴瘤治疗的关键问题能否发现新的可治疗的基因异常？如何理解和应对恶性淋巴瘤异质性的时空两维变化？恶性淋巴瘤的免疫治疗及免疫检查点抑制剂治疗是否存在、能否区分惰性淋巴瘤和侵袭型淋巴瘤？微环境：可能的突破口？2016年度进展：肿瘤免疫治疗◆两大策略在2016年均取得了重大进步ASCO20162016年度进展：肿瘤免疫治疗ASCO20162016年度进展：肿瘤免疫治疗2016年度进展：肿瘤免疫治疗迄今，FDA已经批准四个免疫检查点抑制剂

●Ipilimumab（依匹木单抗，BMS公司，抗CTLA-4），

Nivolumab（纳武单抗，BMS公司，抗PD-1）&Pembrolizumab（派姆单抗，默沙东公司，抗PD-1）PDL-1（罗氏公司2016年）

●四药带来了超越传统治疗的疗效，延长复发和生存时间新的临床试验，积极探索最大化的总体获益：

●单药vs.单药

●单药vs.联合治疗细胞治疗与癌症疫苗治疗新进展PD-1单抗Nivolumab治疗R/RHD

临床观察HD(n)用药治疗疗程CR(%)PR(%)ORR(%)副作用死亡23nivolumab1-417(4/23)70(16/23)87(20/23)080nivolumab1-68.857.5660由于无发生死亡副作用，只有22%发生≥3级不良反应，美FDA已批准对R/RHL进行全球Ⅱ期临床试验。每两周一次，240mg/次，IV

2016ASCOPD-1单抗Pembrolizumab治疗

R/RHD临床观察R/RHD(n)用药及方法治疗疗程CR(%)PR(%)ORR(%)副作用死亡27Pembrolizumab2年21(6/27)45(13/27)66(19/27)02016ASCO每两周一次，10mg/kg

PD-1单抗Nivolumab治疗抗CD30～PBSCT复发难治性HDn治疗疗程CR(%)PR(%)OS(2Y)PFS(2Y)1510266687%85%2016ASCO每两周一次，1mg-2mg/kg/次

PD-1单抗Nivolumab治疗R/RDLBCL

临床研究病例(n)药物及剂量治疗疗程(年)CR(%)PR(%)ORR(%)副作用29Nivolumab1mg/kg-3mg/kgW.2.1210263602016ASCOPD-1/PD-L1疗效评估延迟及应用（3种）PD-1/PD-L1治疗一般12周后评价疗效：1.PR-CR（包括停药后肿瘤消失）2.SD-继续治疗12周，CR3%，3年后CR15-38%3.治疗后出现肿瘤进展（PD），继续治疗，PD-PR-CR2016ASCO免疫相关反应评价标准（irRC）

RECIST和WHO标准（irRC2016）irRC的特色irRC的创新之处在于将可测量的新发病灶计入总肿瘤负荷中，并且将其与基线肿瘤负荷进行比较。在此新规定下，即使有新病变出现，只要总肿瘤负荷并没有增加25%以上，也可不认定为疾病进展。如果肿瘤患者在初次评价时已达免疫相关疾病进展（irPD），在病情没有急剧恶化的情况下仍需要继续治疗并进行二次评价，因为肿瘤很有可能在irPD确定后4周内开始缩小，只有连续两次评价肿瘤负荷均有增加，并且大于25%才被认定为irPD。irRC实际上提高了对RECIST评价PD的限制，让更多患者判定为irSD。一般而言，与RECIST相比，irRC将免疫治疗的疾病控制率（DCR，为CR+PR+SD之和）提高10%左右。但个别免疫哨卡抑制剂临床试验观察到irRC评定的DCR反而低于RECIST评定的DCR或二者评定的DCR相当。irRC对临床医生的困扰irRC建立时间短，自身也在不断完善中，其实用价值有待进一步临床验证。临床医生的困扰在于：在PD-1/PD-L1抗体治疗过程中应该在什么时间点进行第一次疗效评价？RECIST或irRC评定为PD时应该放弃抗体治疗吗？未来恶性淋巴瘤治疗的关键问题能否发现新的可治疗的基因异常？如何理解和应对恶性淋巴瘤异质性的时空两维变化？恶性淋巴瘤的免疫治疗及免疫检查点抑制剂治疗是否存在、能否区分惰性淋巴瘤和侵袭型淋巴瘤？微环境：可能的突破口？WhatistheIndolen