2022年医学专题-儿童癫痫面临的挑战

儿童癫痫(diānxián)面临的挑战拉莫三嗪在儿科中应用特点首都医科大学北京(běijīnɡ)儿童医院邹丽萍第一页，共五十三页。儿童期癫癎面临的挑战(tiǎozhàn)诊断方面治疗方面第二页，共五十三页。

(1)癫癎作为综合征(2)“共同发病率”（孤独症，ADHD）(3)癫癎发病时分类中面临(miànlíng)的困难(4)分子遗传学方面重要性的突显;(5)基因型和表型的相关性还不明确

儿童期癫癎面临的挑战(tiǎozhàn)-诊断方面第三页，共五十三页。

良性家族性新生儿惊厥：常显，8或20号，出生良好，有家族史。生后2-3天，可局部抽动或全身阵挛、可有呼吸暂仃。发作时间短但频繁。找不到病因。EKG等所有检查均正常。大约10-14%可转其他EP。良性新生儿惊厥：生后4-6天，多数为5天，找不到病因。全身阵挛、可有呼吸暂仃。频繁。可癫痫持续(chíxù)姿态。EEG：波，预后好。儿童期癫癎面临(miànlíng)的挑战-(1)癫癎作为综合征第四页，共五十三页。

大田原综合征：生后3个月，多数为1个月。爆发(bàofā)抑制EEG。病因早期肌阵挛脑病：〈3个月，肌阵挛或限局性，频繁，睡眠时爆发抑制EEG，可有家族史，多数2岁死亡。儿童期癫癎面临(miànlíng)的挑战-(1)癫癎作为综合征第五页，共五十三页。

婴儿惊挛：West，4-7个月，强直惊挛，团状，高峰失律，ACTH婴儿良性肌阵挛癫痫：6月-2岁，发育正常，EEG弥漫性，，预后(yùhòu)好。Lennox-Gastaut综合征：1-10%，1-7岁，发育不正常，1-2.5Hz肌阵挛-站立不能发作癫痫：〉5岁，EEG背景正常，棘波，儿童期癫癎面临的挑战(tiǎozhàn)-(1)癫癎作为综合征第六页，共五十三页。

具有中央颞叶区棘波的小儿良性癫痫：常见，遗传(yíchuán)，10-20%。5-10岁，9-10岁最多，入睡不久或清醒前后发生，限局性及易泛化，睡眠图不正常，可有家族史，多数青春期停止。首选丙戊酸纳，预后好。具有枕区放电的小儿癫痫：

4-8岁，入睡时或清醒，可有视觉症状，半侧扩散全身，发作后有头疼呕吐，EEG棘波睁眼消失，Landou—Kleffner综合征：4-7岁，发病前语言正常，可以惊厥或失语其病，听力正常，对语言不理解后失语，EEG颞区不正常。儿童期癫癎面临的挑战(tiǎozhàn)-(1)癫癎作为综合征第七页，共五十三页。

小儿失神癫痫：4-8岁，6-7岁多，女多，清醒，失神可伴强直阵挛，3Hz棘波，对称性少年失神癫痫：7-17岁，10-12岁多，清醒，3-4Hz棘波，对称性失神可伴强直阵挛少年肌阵挛癫痫：青春期前后，6号染色体，发育正常，醒后不久，突然屈肘、髋，跌倒，EEG3-6棘波，有的病人需要终身服药。醒时全身觉强直阵挛癫痫：

10-20岁，16-17岁多，遗传(yíchuán)，清醒后1-2小时，EEG多棘慢波，儿童期癫癎面临(miànlíng)的挑战-(1)癫癎作为综合征第八页，共五十三页。

(1)癫癎作为综合征

(2)“共同发病率”（孤独症，ADHD）(3)癫癎发病时分类中面临的困难(4)分子(fēnzǐ)遗传学方面重要性的突显;(5)基因型和表型的相关性还不明确

儿童期癫癎面临的挑战-诊断(zhěnduàn)方面第九页，共五十三页。

(1)癫癎作为综合征(2)“共同发病率”（孤独症，ADHD）(3)癫癎发病时分类中面临的困难(kùnnɑn)(4)分子遗传学方面重要性的突显;(5)基因型和表型的相关性还不明确

儿童期癫癎面临(miànlíng)的挑战-诊断方面第十页，共五十三页。患者(huànzhě)

%

*75%15岁;ManfordMetal1992;49(8):801–8

**BergATetal.Epilepsia2000;41(10):1269–7550%13%37%59%29%12%成年人(n=

508)*儿童(értóng)

(n=

613)**局灶性发作(fāzuò) 全面性 诊断不明确的儿童期癫癎面临的挑战-诊断方面

(3)癫癎发病时分类中面临的困难第十一页，共五十三页。

(1)癫癎作为综合征(2)“共同发病率”（孤独症，ADHD）(3)癫癎发病时分类中面临的困难(4)分子遗传学方面重要性的突显(tūxiǎn);(5)基因型和表型的相关性还不明确

儿童期癫癎面临的挑战(tiǎozhàn)-诊断方面第十二页，共五十三页。几乎10%的癫痫发作无法(wúfǎ)分类，这意味着诊断经常不能确定这种情况下医生的目的是控制癫痫发作，不要使病情加重癫痫或目前其他的医疗问题，可能与发作加重有关使用了一种新的抗癫痫药物，但后者也可能会影响疾病的症状表现Ref：Ben-MenachemE.etal.,ActaNeurolScand2003,108,suppl.180,5–15.癫痫诊断的不确定性：

目前临床(línchuánɡ)上的一个关键问题第十三页，共五十三页。

(1)癫癎作为综合征(2)“共同发病率”（孤独症，ADHD）

(3)癫癎发病时分类中面临的困难

(4)分子(fēnzǐ)遗传学方面重要性的突显;

(5)基因型和表型的相关性还不明确

儿童期癫癎面临的挑战(tiǎozhàn)-诊断方面第十四页，共五十三页。遗传病的分类(fēnlèi)（遗传方式）第十五页，共五十三页。遗传病的分类(fēnlèi)（遗传与环境）1遗传因素起主导作用2环境因素起主导作用3遗传、环境均重要(zhòngyào)三者无严格界限。第十六页，共五十三页。遗传病的研究(yánjiū)方法遗传病遗传方式单基因(jīyīn)遗传病基因(jīyīn)定位候选基因多基因遗传病候选基因系譜连锁分析染色体测序找突变测序找突变位置功能功能文献疾病家系群体功能验证相关分析第十七页，共五十三页。热性(rèxìnɡ)惊厥的研究FC系譜群体(qúntǐ)双生子遗传病AD系譜19p13.3CSNK1G2HCN2GPX4HCN2Mutation连锁(liánsuǒ)候选测序相关分析第十八页，共五十三页。治疗方面(1)很难对个体病人的预后做出预测(2)治疗时可能(kěnéng)存在的年龄特异性的副作用(3)对认知和行为的影响儿童期癫癎面临(miànlíng)的挑战第十九页，共五十三页。

.我们如何选择AED？

.哪些证据有助于指导我们选择AED?

.如何把这些(zhèxiē)证据应用于不同类型的儿童癫癎综合症?儿童期癫癎面临的挑战(tiǎozhàn)-治疗方面第二十页，共五十三页。

.癫癎发作类型，.药代动力学癫癎综合征的疗效(liáoxiào).实验检测的要求.病因.剂量需要/用药规范化.副作用.初始用药的速度，难易程度.安全性.发病率.作用机理.费用.药物间的相互作用.清除途径AED治疗的选择：需要考虑(kǎolǜ)的因素

儿童期癫癎面临的挑战-治疗(zhìliáo)方面第二十一页，共五十三页。

部分性发作全面性发作

强直(qiángzhí)阵挛强直(qiángzhí)肌阵挛失张力失神发作简单性发作复杂性发作继发性全面性发作

CBZ，OXC，PHTESXGBP，TGB，PGB

VPA，LTG*，TPM*

*，LEV，（FBM），（？ZNS）（具有广泛抗癫癎谱的药物）癫癎发作类型的AED治疗(zhìliáo)选择第二十二页，共五十三页。问卷调查

ILAESIGNNLCEFDA批准

部分性发作

OXCCBZA：OXCB：无

C:CBZPBPHTTPMVPA

PHT,VPA,CBZ,LTGTPM,OXCVGB,CLBCBZ，VPA，

LTG，OXC,TPMPB，PHTCBZ，OXC,TPMBECTOXCCBZA,B:无C:CBZVPA无推荐用药

CBZ,OXC,LTG,VPA无儿童癫癎治疗推荐(tuījiàn)药物的比较1第二十三页，共五十三页。问卷调查

ILAESIGNNLCE

FDA批准

CAEESM

A,B：无

C:ESM,LTG,VPA

VPA,ESM,LTGVPA,ESM,LTGESM,VPAJMEVPA,LTGA,B,C:无VPA,LTG,TPM

VPALTGTPM儿童癫癎治疗推荐药物(yàowù)的比较2第二十四页，共五十三页。1.

癫癎分类的利与弊2.

目前推荐的诊断方案3.

癫癎综合症诊断的步骤(bùzhòu)4.

把我们已掌握的知识应用到我们的临床实践中癫癎发作到癫癎综合症

诊断(zhěnduàn)过程

第二十五页，共五十三页。

知晓AED对每个儿童癫癎综合征或癫癎发作(fāzuò)类型的疗效对于指导治疗选择至关重要

第二十六页，共五十三页。二、利必通（拉莫三嗪）在儿科中应用(yìngyòng)特点第二十七页，共五十三页。拉莫三嗪单药治疗(zhìliáo)儿童癫痫Barronetal:PEDIATRICNEUROLOGY2（2000）Vol.23No.2160－1631995.4－1997.4回顾性研究年龄8.7岁（18个月－20岁）随访期平均8.9月(4－24月),随访患者治疗时间至少6个月剂量范围：1.7－27mg/kgN=83男36例女47例发作类型分类：部分(bùfen)性发作43例，全面性发作：32例，其他：8例第二十八页，共五十三页。拉莫三嗪治疗(zhìliáo)后疗效36%44%75%无发作(fāzuò)比例Barronetal:PEDIATRICNEUROLOGY2（2000）Vol.23No.2160－163LTG抗癫痫谱广，对部分性，全面性和不能分类的癫痫疗效都非常(fēicháng)显著LTG不良事件发生率低，病人耐受性高，同时可以改善认知和学习水平77%第二十九页，共五十三页。CoppolaG,Epilepsia,45(9):1049–1053,2004选取病人，随机分为两组N=38（17男，21女）年龄3－13岁用药方法LTG:每天1.0mg/公斤体重，连续2周；此后，每5天一个疗程，每天增加<1.0mg/公斤体重，直至癫痫发作控制VPA:起始(qǐshǐ)剂量10mg/kg；此后，每天增加5mg/kg，连续三天一年内，每月对病人进行检测

拉莫三嗪和丙戊酸作为一线药物治疗(zhìliáo)新发典型失神发作开放式、随机试验研究第三十页，共五十三页。随机，双盲安慰剂对照，26周N=201年龄：2－16（美国）,2－12（法国(fǎɡuó)）发作类型：部分性发作发作情况：最近4周至少四次发作Duchowny,NeurologyVolume8(1999)vol53(8),1724-1731

安慰剂对照拉莫三嗪添加(tiānjiā)治疗儿童部分性发作试验第三十一页，共五十三页。部分继发全身性发作(fāzuò)发作(fāzuò)频率比较Duchowny,NeurologyVolume8(1999)vol53(8),1724-1731

LTG治疗(zhìliáo)部分性发作，包括部分继发全身性发作疗效显著LTG安全性高，单药治疗，缓慢加量时，皮疹发生率与安慰剂相当第三十二页，共五十三页。拉莫三嗪治疗全身性发作(fāzuò)相关的Lennox-Gastaut综合症MotteJ,etal.NEJM.1997;337:1807-12.双盲安慰剂对照(duìzhào)N=169安慰剂组90人拉莫三嗪组79人年龄范围：3－25岁方法：4周单盲基线期，16周双盲期第三十三页，共五十三页。MotteJ,etal.NEJM.1997;337:1807-12.第三十四页，共五十三页。强直(qiángzhí)阵挛发作发作频率变化跌倒发作(fāzuò)发作(fāzuò)频率变化第三十五页，共五十三页。5.BesagFMC,etal.Lamotrigineforthetreatmentofepilepsyinchildren.JPediatrics.1995,127:991-7.有175名患儿参加的利必通®联合(liánhé)治疗的五项开放性试验的汇总数据表明，利必通®对部分发作和全身性发作都有良好的疗效．706050403020100n=95n=89n=30n=26n=36所有发作所有部分全身性强直(qiángzhí)典型非典型肌阵挛类型发作阵挛发作失神发作失神发作发作减少≥50%的儿童患者(huànzhě)比例(%)n=175302627505132第三十六页，共五十三页。利必通®联合治疗(zhìliáo)难治性儿童癫痫

一项研究在28例难治性儿童癫痫患者中评估了联合应用(yìngyòng)丙戊酸钠常规剂量和拉莫三嗪(利必通®平均剂量4.2±0.7ng/kg/d)的疗效和安全性。结果发现，在无临床显著差异的安全性前提下，有64.3%的患者发作下降了50％以上(不论其发作类型)。70605040302010064.3全身性发作部分(bùfen)性发作总体发作下降至少50%的患者比例(%)64.364.37.Thome-SouzaS,FreitasA,FioreLA,etal.LamotrigineandValproate:EfficacyofCo-administrationinaPediatricPopulation.PediatrNeurol.2003,28(5):360-4.第三十七页，共五十三页。利必通®

:良好安全性更适合(shìhé)儿童患者不良反应发生率长期保持在低水平8在一项为期近3年的前瞻性开放研究中(1992年1月1994年8月),56例难治性未成年癫痫患者加用利必通®(平均起始剂量1.2mg/kg/d,以后逐渐增至15mg/kg/d).在治疗终点时,在获得良好疗效(11%的患者实现无癫痫发作(fāzuò),43%的患者发作(fāzuò)频率下降50%以上)的同时,不良反应的发生率仍保持在低水平.504030201008.9皮疹食欲减退嗜睡行为损害头痛(tóutòng)呕吐震颤不良反应发生率(％)8.FarrellK,ConnollyMB,MunnR,etal.Prospective,open-label,add-onstudyoflamotriginein56childrenwithintractablegeneralizedepilepsy.PediatrNeurol.1997,16(3):201-5第三十八页，共五十三页。利必通®

:对儿童患者(huànzhě)的身高无不良影响1一项平均(píngjūn)随访时间18.7±11.8个月、有103位拉莫三嗪单药治疗的儿童癫痫患者参与的前瞻性试验结果表明，拉莫三嗪不影响患儿的身高和体重(与欧洲健康儿童的标准差评分-SDS表示)，即拉莫三嗪对儿童的生长发育无显著不良影响。0.07±0.42治疗(zhìliáo)开始时随访终点身高－标准差评分10.UeberallMA.Normalgrowthduringlamotriginemonotherapyinpediatricepilepsypatients-aprospectiveevaluationof103childrenandadolescents.EpilepsyRes.2001,46:63-7.0.08±0.42P=0.65第三十九页，共五十三页。利必通®

:对儿童(értóng)患者的体重无不良影响10－0.01±0.44治疗开始(kāishǐ)时随访终点体重(tǐzhòng)－标准差评分10.UeberallMA.Normalgrowthduringlamotriginemonotherapyinpediatricepilepsypatients-aprospectiveevaluationof103childrenandadolescents.EpilepsyRes.2001,46:63-7.－0.01±0.43P=0.62第四十页，共五十三页。LTG对认知(rènzhī)功能影响的研究健康志愿者认知功能的研究单药治疗新诊断的癫痫患者认知功能的研究辅助（或添加(tiānjiā)）治疗难治性癫痫患者认知功能的研究对特殊人群认知功能影响的研究（精神发育迟滞者）第四十一页，共五十三页。LTG对认知(rènzhī)影响的研究

健康志愿者研究12名健康志愿者比较LTG及CBZ运用调试追踪试验及眼球运动测试评价同时观察认知功能与血药浓度的关系结果LTG与安慰剂组相比无显著差异CBZ组随唾液浓度升高,视觉追踪、眼球平视(píngshì)或探视功能均减退Epilepsia1993,34:166第四十二页，共五十三页。随机双盲交叉设计的试验47名健康的成年人(平均年龄37岁，28名女性)两个为期12周的治疗LTG:300mg/天(平均血浆浓度4.7mcg/mL)TPM:300mg/天(平均血浆浓度9.3mcg/mL)4次神经心理学测试测试内容含17个检查项目，41个小项，涉及注意、记忆、语言、认知和运动速度、其它(qítā)认知测试以及主观行为学测试等六个方面拉莫三嗪与托吡酯对健康志愿者的

认知功能影响(yǐngxiǎng)的研究方法第四十三页，共五十三页。筛查患者(huànzhě)加量7周维持(wéichí)4周减量1周洗脱(xǐtuō)4周加量7周维持4周减量1周洗脱4周ttttLTG*TMP＃TMP＃LTG*LTGTMPTMPLTG300mg/d300mg/d300mg/d300mg/d*LTG:25mg/d×2W,50mg/d×2W,100mg/d×2W,200mg/d×1W＃TMP:25mg/d×1W,increaseby25mgthroughweek4,increaseby50mgthroughweek8第四十四页，共五十三页。拉莫三嗪与托吡酯对健康志愿者的认知(rènzhī)功能影响的研究结果拉莫三嗪托吡酯注意力：持续性操作测验

选择性回忆(huíyì)Boston命名(mìngmíng)测试语义流利性测试

Stroop：语言测试MCG即刻回忆注意力：视觉系列附加测试******拉莫三嗪显著优于托吡酯0100200**********K.J.Meador,etal,NEUROLOGY64June(2of2)2005,2108-2114第四十五页，共五十三页。拉莫三嗪保护认知(rènzhī)的作用机制拉莫三嗪控制癫痫发作的有效性，根据目前认知,与其它药大致相同，因此LTG对认知功能的有益作用(zuòyòng)至少不能全用控制发作来解释。第四十六页，共五十三页。LTG对认知(rènzhī)影响的作用机制

（一）LTG不影响正常突触递质

在海马切片中，LTG不影响正常突触传递。其机制可能与LTG作用于慢失活的IIa型Na+通道，具有选择性的对抗高频癫痫(diānxián)样放电的作用PflugersArch1995,430:437RevContempPharmacother1994,5:107拉莫三嗪保护认知的作用(zuòyòng)机制第四十七页，共五十三页。

（二）LTG对EEG的影响