高龄不孕患者的助孕策略

高龄不孕患者助孕策略1第1页前言伴随妇女婚育年纪不停推迟，生活理念不停变化，“单独二孩”政策放开，要求生育高龄妇女数量不停增加摸索高龄妇女再生育面临问题及处理办法也成为生殖医学研究热点2第2页内容高龄患者界定高龄不孕患者特点高龄不孕患者孕前评定高龄不孕患者助孕方案及实例高龄不孕患者孕期处理3第3页高龄患者定义目前对于“高龄”定义说法不一女方而言，一般大于35岁即为高龄，此时生育力显著下降；对于卵巢储藏不良患者，不论任何年纪，只要性激素检查显示FSH上升、抗苗勒氏管激素（AMH）和抑制素B(INHB)下降，B超示窦卵泡数（AFC）减少，都能够称为“高龄”。对于男方，一般以为大于40岁即为“高龄”。4第4页高龄不孕患者特点不孕风险研究数据显示，不一样年纪段女性不孕发生率不一样20-24岁为6%，25-29岁为9%，30-34岁为15%。而大于35岁后来，不孕率大大增加，35-39岁为30%，40-44岁为64%。胚胎风险卵子老化，母源性减数分裂不分离增加，35岁为10%，40岁为30%，43岁为40%，45岁以上几乎为100%，由此造成子代发生染色体及基因异常也许性增加，从而引发反复流产。

孕期风险分娩风险子代健康风险子代社会风险5第5页高龄女性生殖自然情况高FSH，低AMH

卵泡少

卵子质量差

胚胎质量差IVF成功率低

流产率高6第6页染色体异常-年纪和怀孕率之间有关性27岁是指一种妇女怀孕到变化开始下降年纪。在20岁时，流产危险性大约为9%；35岁时流产率会翻倍，然后40岁出头时候，再次翻一番。在42岁时，90%女性卵子是不正常；她约有7~8%机会怀孕。15%情况与X染色体缺失有关，25%病例与男性Y染色体缺失有关。Time,April15,20237第7页高龄女性卵子特性和状态卵子质量与年纪关系，伴随年纪提升，其卵子非整倍性显著提升8第8页高龄女性卵子特性和状态卵子老化线粒体功能障碍细胞骨架解体细胞质原因DNA损伤细胞凋亡易碎细胞膜种子-卵子9第9页MaternalAgeIncreasesRiskforTrisomy21

21-三体风险随母亲年纪增加withageRiskLowRiskHighRisk10第10页高龄女性卵子特性和状态高龄女性生殖自然情况年纪与怀孕率关系卵子质量与年纪关系卵子质量与临床治疗促超排关系卵子质量与女性生殖健康保健关系卵子质量与饮食，工作环境关系卵子质量与手机，电脑辐射关系卵子质量与其他原因种子-卵子11第11页高龄——卵巢低反应首要危险原因博洛尼亚标准：根据2023年ESHRE对卵巢低反应诊断标准，下列三条满足两条：1、高龄（﹥40岁）或具有卵巢低反应其他危险原因；2、之前有卵巢低反应病史（常规刺激方案获卵数≤3个）；3、卵巢储藏功能检测成果异常，如：AFC5-7个，或者AMH0.5-1.1ng/ml12第12页年纪原因影响在18-31岁期间，卵泡数及卵子质量最佳，31-37岁期间卵泡数下降，37-45岁期间卵泡数急剧下降，到51岁时几乎为“0”，这就是著名Faddy曲线——高龄带来卵子数量和质量同步下降13第13页高龄妇女卵子姐妹染色单体内聚力异常会造成染色体异常分离，而内聚力异常也许与高龄患者卵子线粒体异常有关。

高龄影响端粒酶活性、端粒长度进而影响卵巢功能。14第14页生殖内分泌变化高龄基础FSH↑基础E2↑AMH↓FSH/LH↑抑制素B↓其他：AFC↓15第15页卵子质量下降，卵巢低反应子宫局部及系统功能下降子代异常生育力下降流产几率增加妊娠并发症增加高龄16第16页高龄不孕患者孕前评定卵巢功能储藏：AMH、AFC身体情况能否耐受妊娠心电图胸片甲状腺功能乳腺疾病生殖道情况：疤痕子宫17第17页年纪与AMH/AFC/获卵数AMHAFC获卵数1组

<35岁2组

35-40岁3组>40岁中山三院生殖中心数据组别1组<35岁2组35-40岁3组>40岁合计例数71341011518第18页<3535-40>4019第19页<3535-40>4020第20页<3535-40>4021第21页1vs2p<0.0011vs3p<0.0012vs3p=0.01422第22页1vs2p=0.4491vs3p<0.0012vs3p=0.00223第23页高龄不孕患者助孕共识由于女性从30岁开始，其妊娠率显著减少，提议35岁以上女性试孕6个月后即应当去生殖中心机构治疗，进行卵巢功能评定等助孕前检查。

30岁原因不明不孕患者或者大于5年不孕患者应积极采取助孕治疗。

40岁患者应避免耗时繁琐检查，尽快进行助孕治疗。

45岁者应评定生育风险，严格实行辅助生殖技术。2023-3全国会议专家共识-广州24第24页方案选择年纪长方案拮抗剂方案微刺激方案合计

<35岁571317135-40岁274334

>40岁63110合计90205115中山三院生殖中心数据25第25页<35岁中山三院生殖中心数据26第26页35-40岁中山三院生殖中心数据27第27页>40岁中山三院生殖中心数据28第28页如何评价成功IVF周期1尽管第一种IVFbaby通过自然周期取得；通过COH取得较多卵子，从而取得较多胚胎能够选择“最佳”胚胎移植；同步冷冻剩下胚胎成了标准IVF程序，尤其是玻璃化冷冻技术使冻融周期成功率和新鲜周期相称；因此，数年以来人们以为在IVF中必须增加获卵数；不过，卵子数目和活产率之间是非线性关系；29第29页如何评价成功IVF周期2当获卵数达成一定数量时，活产率就体现为平台期或者下降增加获卵数又显著与OHSS风险增加有关；同步对内膜接收性产生潜在不良影响；因此，“最佳”COH方案应当是取得“最抱负”卵子数，同步风险和治疗负担减到最低；30第30页活产率（LBR）与获卵数有关张波，国际生殖健康/计划生育杂志2023;32(5):365-368.SunkaraSK,etal.HumReprod2023;26_1768–74COS方案能否取得适量和优质卵母细胞及胚胎是IVF-ET成功是否关键原因增加获卵数能增加LBR，但获卵过多会减少LBR活产率（%）获卵数400135个IVF周期对英国1991-2023年间400135个IVF周期进行分析：获卵数＜15时，LBR伴随获卵数增加而升高；获卵数为15～20时，LBR趋于平稳；获卵数＞20时，LBR呈减少趋势以2006-2023年数据建模，以2023年数据对模型进行验证：以获卵数和年纪非线性关系作为批示变量对活产率进行预测，其预测值与实际观测到活产率相符获卵数活产率（%）预测活产率实际活产率获取适量卵母细胞是COS方案目标31第31页对中国2455个IVF第一周期进行分析：取得LB最佳获卵数是6～15个JiJ,LiuY,TongXH,LuoL,etal.HumReprod2023;28(10):2728–2734获取适量卵母细胞是COS方案目标32第32页获卵过多与OHSS（卵巢过度刺激综合症）有关卵泡/卵母细胞数量卵泡数获卵数OHSS阳性预测值（%）VerwoerdGR,etal.ReprodBiomedOnline.2023,Sep;17(3):312-7.获卵过多不但会减少LBR，并且会增加OHSS风险对2003-2023年间2253个连续IVF/ICSI（胞浆内精子注射）周期中183例卵母细胞数≥20患者进行分析：获取适量卵母细胞是COS方案目标33第33页从以上数据得出结论：不论女性年纪，取得6～15个卵子，能够得到最佳妊娠率；

预测卵巢反应，制定合适COH方案，确定Gn剂量，对取得最佳IVF效率和安全性是必要34第34页有最佳控制超排卵方案吗？35第35页最佳超排卵方案

the“best”protocolforCOH抱负Optimal最小卵巢刺激负担保持最高健康、单胎、足月活产率现实Reality没有一种方案能满足所有要求，因此COH应当个体化；世界范围不一样超排方案和Gn剂量受国家、地域、基金流和现有指南、立法限制36第36页高龄生育应对策略--辅助生育德国研究者总结ART资料后指出提议年纪﹥40岁妇女通过辅助生殖技术治疗提升妊娠机会。而对于年纪﹥43岁妇女通过常规IVF受孕机会也已经很低，提议进行妊娠咨询。37第37页促排卵方案选择及优化

植入前遗传学诊断技术

卵子赠送、卵浆置换技术

加强高龄经产妇围生期保健，预防并积极处理多种并发症高龄生育应对策略--辅助生育38第38页促排卵方案选择及优化超促排卵在辅助生殖技术中作用

超促排卵药品和方案正确应用关系到所获卵母细胞数量和质量，是决定妊娠成功率关键一环，在高龄妇女中，尤为主要。39第39页方案个体化

IndividualizedCOHprotocol(iCOH)没有一种统一方案；Thereisnoprotocolthatwillfitall.超排卵应当个体化COHshouldbeindividualized.用激素水平、卵巢功能和遗传标识制定最佳方案Usinghormonal,functionalandgeneticmarkerstomaketheoptimumCOHprotocol.40第40页个体化方案目标

thegoalsofiCOHprotocol

减少由于反应不良或者过度反应而取消周期

Reducecancellationduotopoororexcessiveresponse使刺激负担减到最低Minimizedstimulationburden增加活产率

Increaselivebirthrates减少多胎妊娠率

Decreasemultiplepregnancyrates41第41页常用促排卵方案42第42页高龄患者常用超促排卵方案1GnRH-a短方案2GnRH-a超短方案3GnRH-a拮抗剂方案4GnRH-a长方案5微刺激方案6黄体期促排方案43第43页44第44页郭悦等，生殖医学杂志2023;23(2):155-159卵巢反应性预测指标bE2克罗米芬兴奋试验AFCTitle年纪FSH卵巢体积AMHbINHBAMH：抗苗勒管激素AFC：窦卵泡计数FSH：卵泡刺激素bINHB：基础抑制素BbE2：基础雌二醇卵巢反应性预测指标45第45页689例进行IVF女性接收GnRH-a或GnRH拮抗剂方案，对影响总卵母细胞数和MII期卵母细胞数原因进行回归分析，评定AMH、AFC等对卵巢反应性预测价值：仅AMH和AFC是总卵母细胞和MII期卵母细胞数独立预测指标VuralB,etal.ArchGynecolObstet.2023Jun;289(6):1355-61P值95%CI年纪0.333-0.178～0.061BMI0.180-0.228～0.043FSH0.225-0.253～0.06LH0.205-0.344～0.074AMH0.0320.036～0.771AFC0.0000.091～0.307P值95%CI年纪0.017-0.168～0.017FSH0.113-0.194～0.021LH0.588-0.174～0.099AMH0.095-0.035～0.427AFC0.0020.040～0.183总卵母细胞数MII期卵母细胞数回归分析模型（R2:181；P：0.000）回归分析模型（R2:78.2；P：0.000）AMH和AFC是最佳卵巢反应预测指标46第46页NardoLG,etal.GynecolEndocrinol.2023;23(8):486-93.136例排卵正常接收体外受精女性，于自然月经周期第3天测取AMH和AFC值：AMH与AFC正向有关：r=0.54，P＜0.0001AFC（2～5mm）AMH（ng/ml）AMH与AFC呈正有关47第47页LaMarcaA,etal.HumReprodUpdate.2023;20(1)124-40卵巢储藏高反应正常反应低反应主要目标：减少OHSS风险GnRH拮抗剂方案+减轻FSH刺激主要目标：提升成功率标准治疗主要目标：减少治疗负担GnRH拮抗剂方案+加强FSH刺激AFC(n)AMH（ng/ml）高低对AMH和AFC预测卵巢反应性研究（AMH：41项，AFC：25项）进行系统评价：AHM和AMF均可帮助实行个体治疗48第48页正常反应卵巢高反应卵巢低反应卵巢慢反应预测卵巢反应性有益于个体化COS49第49页预测卵巢正常反应人群指标

①年纪<35岁；②卵巢储藏功能正常；

1.0～1.4μg/L<AMH<3.5～4.0)μg/L，

AFC为7～l4个，基础FSH<10IU/L③既往无卵巢低反应或高反应IVF周期取消史。50第50页卵巢正常反应人群COH目标

提升卵子质量；最合适获卵数目为6～l5个；卵子成熟率高，质量佳，能够取得较好IVF临床结局。51第51页卵巢正常反应人群治疗方案

①GnRH-a长方案:

2023ASRM&ESHRE推荐150～200IU/d启动促排卵过程中根据B超测量卵泡大小及血清E2、FSH、LH、P等水平,定期监测卵泡生长发育情况;及时调整Gn使用类型和剂量。②GnRH-A方案:亦是有效促排卵方案妊娠结局与激动剂方案相比有争议（相同/较差）用药时间短、简单方便、患者治疗费等负担轻52第52页促排卵方案-GnRHalongprotocol53第53页卵巢高反应人群诊断标准

①超促排卵周期取卵数目>15个或由于卵泡发育过多取消周期；②超促排卵后发生中／重度OHSS；③超促排卵过程中检测到直径>12～14mm卵泡数>20个④超促排卵过程中发生E2>5000ng/L54第54页卵巢高反应人群预测

①年纪：年轻女性高反应者多，一般<35岁；②卵巢AFC(数目、大小、均一度)：一般AFC>20为高反应人群；③激素水平（基础FSH、基础AMH、抑制素B(inhibinB）：AMH>4.5IU预测高反应假阳性和假阴性率均较低；④月经周期：月经周期长稀发者发生高反应几率大；⑤对促排卵药品反应：在既往促排卵周期中有多卵泡(直径12～14mm卵泡>15个)发育，或采卵数目>18个，或既往有OHSS发生。55第55页卵巢高反应人群常用治疗方案①GnRH-A方案：一般Gn100～200IU/d启动，超声监测卵泡生长速度以调整Gn用量，主张逐渐增量方案，一次增量37.5～75.0IU；可用GnRH-a/减少剂量hcG(3000～5000IU)，即GnRH-a+hCG降量双扳机可避免卵巢过度刺激；②不成熟卵体外成熟(IVM)方案：减少应用Gn天数．卵泡生长至14mm采卵、体外培养成熟后行ICSI；③微刺激方案：CC+小剂量Gn／LE+小剂量Gn56第56页卵巢低反应诊断标准

Bolognacriteria（2023）最少满足下列体现2条年纪大（≥40岁）或有其他POR危险原因；既往POR史（长规促排卵获卵数≤3个）；卵巢功能检查异常）AFC（5～7）或AMH（0.5～1.1ng/ml）假如年纪﹤40岁或卵巢储藏功能检查正常，2周期最大剂量促排卵均为POR亦可诊断为低反应。若年纪≥40岁患者，有一项卵巢储藏功能检查异常也可诊断为POR。FerrarettiAP,LaMarcaA,FauserBCetal.ESHREworkinggrouponPoorOvarianResponseDefinition.ESHREconsensusonthedefinitionof’poorresponse’toovarianstimulationforinvitrofertilization:theBolognacriteria.HumReprod2023;26(7):1616–162457第57页卵巢低反应人群（POR）识别

①高龄；②前次超促排卵周期POR者；③具有影响卵巢储藏和卵巢刺激反应性取得性或遗传性疾病者，如卵巢手术、盆腔感染、化疗及盆腔放疗、遗传免疫性疾病和环境原因等④高BMI者58第58页POR常用治疗方案①GnRH-a长方案：对POR患者减少GnRH-a剂量、使用Gn前停用GnRH-a方案(GnRH-a“stop”能够减少取消率，提升获卵数和胚胎数，从而使妊娠率有升高趋势；②GnRH-a短方案：此方案更有效地提升了早卵泡期募集作用，减少了垂体过度抑制，不过大量资料显示其临床结局不优于长方案和拮抗剂方案；③GnRH-A方案：此疗案可减少Gn用量和缩短Gn用药时间，但IVF结局无统计学意义上改善；④微刺激方案、改良自然周期和黄体期促排卵方案：对于一般低反应可先尝试常规COS方案，失败后再逐渐尝试微刺激和自然周期方案；而对于极低反应者，可直接进行微刺激或自然周期。59第59页促排卵方案260第60页促排卵方案361第61页卵巢慢反应人群诊断标准

suboptimalovarianresponse，SOR

在固定剂量FSH治疗早期，卵泡募集和激素水平正常，在周期第7～10日继续给予相同剂量FSH，血清E2水平及卵泡无显著增加。详细体现为：卵泡刺激第6～8日没有直径>10mm卵泡；卵泡刺激第6日E2<658.8～732.0pmol／L；卵泡发育迟缓，由直径增加1～2mm／d减缓至3d内增加<2mm。62第62页卵巢慢反应人群主要原因降调整后垂体抑制过深；患者又缺乏内源性LH；卵巢储藏不足；GnRH-a剂量过大等。63第63页卵巢慢反应人群处理①增加FSH剂量：当应用固定剂量FSH刺激到第8日而仍无优势卵泡或E2水下很低时，应加大FSH用量；但也有研究表白，单纯增加FSH并不能改善患者内源性LH极度缺乏状态；②添加外源性LH：早卵泡期LH作用于卵泡膜细胞，通过促进雄激素合成使颗粒细胞产生E2增加，其增加可增强颗粒细胞FSH敏感性，从而改善卵巢反应性；添加剂量75IU／d便可达成满意效果；③进入周期前预处理：假如选择GnRH-a垂体降调整长方案，可考虑应用半量长期有效针剂甚至1／4～1／3剂量，以避免对垂体抑制过深。当LH<1.0IU／L时，也可考虑合适后推Gn使用时间；还可考虑启动Gn时即应用具有LH成份制剂；④选用非降调整周期促排卵治疗：当患者存在SOR病史甚至不良促排卵结局时，能够考虑更改方案，64第64页预处理及辅助治疗口服避孕药用于月经不规律、卵巢功能性囊肿、卵巢高反应及GnRH-a长方案前预处理。

二甲双胍糖耐量异常和IR改善后再进行助孕治疗。

脱氢表雄酮(DHEA)DHEA应用能够改善卵巢储藏、提升自然及ART妊娠率、减少流产率。提议补充DHEA最少在IVF之前6周.

人重组生长激素

主要用于下列患者：GH缺乏、卵巢反应不良、反复着床失败及高龄患者。

65第65页辅助用药：生长激素

GH在IVF卵巢低反应患者应用情况Meta分析成果显示：生长激素可提升卵巢低反应患者妊娠率66第66页GH对高龄女性生殖作用1协同Gn增加颗粒细胞上的LH受体水平和刺激卵巢芳香化酶的活性，从而加强外源性Gn的作用，改善卵巢对Gn的反应性2加卵增加卵泡的募集，增加卵母细胞受精率的募集，增加卵母细胞受精率3增加子宫内膜容受性，有利于胚胎着床率最新研究提醒：GH能够提升线粒体活性，从而改善卵子质量。67第67页其他应对策略卵浆置换：有学者尝试用年轻妇女卵子胞浆替代高龄妇女胞浆，以消除也许因胞浆带来不利原因及生殖泡期卵子核移植（卵子重建），以提升高龄妇女妊娠率。卵子赠送：反复IVF失败：数次超排反应不良、取卵失败、卵子

质量造成受精失败和胚胎种植失败

绝经期妇女68第68页PGD被提议用于高