原料药工艺研究与控制课件

原料药工艺研究与控制—CTD格式的基本要求与解读原料药工艺研究与控制课件1内容一览◆1、药品质量与控制思路◆2、关于CTD◆3、关于产品工艺◆4、

API生产工艺研究与控制-CTD解读◆5、API生产与控制缺陷分析◆6、新版CTD的特点内容一览◆1、药品质量与控制思路21、药品质量-CMC研究的核心药品质量包材选择质量标准特性研究贮藏条件有效期确定工艺研究结构研究1、药品质量-CMC研究的核心药品包材选择质量标准特性研究贮3药品质量控制模式的跃迁质量源于检测（QbT)质量源于生产（QbP)质量源于设计（QbD）强调质量标准的终点控制强调工艺过程的控制指控重点前置在研发设计阶段，强调对产品和工艺的深刻理解,从根本上控制或减少杂质的产生药品质量控制模式的跃迁质量源于检测（QbT)强调质量标准的终4从QbT到QbD研发与评价重心的转移质量检测与标准产品与工艺●根本区别：不仅仅求证与原研药的“一致”，更要关注如何始

终确保与原研药的“一致”●做到：◆明确关键物料的属性、关键工艺参数以及潜在的高

风险变量◆理解产品异常的根源并加以控制从QbT到QbD质量检测与标准产品与工艺●根本区别：5QbD基本逻辑途径QbD基本逻辑途径62、CTD（CommonTechnicalDocument)

模块1

地区管理资料1.1通用技术文件目录2.1通用技术文件引言2.2质量综述2.3非临床报告2.4临床报告2.5非临床综述2.6临床综述2.7模块3质量模块4非临床研究报告模块5临床研究报告模块2非通用文件通用文件2、CTD（CommonTechnicalDocum7CTD各模块内容◆模块1：地区管理资料，本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定◆模块2：CTD文件概述，本模块是对药品质量，非临床试验和临床试验方面内容的高度总结概括，在该模块中应该提供以下多个方面的内容和数据：药品主要参数综合评论性的分析，总结和分析主要毒性及临床数据，对背离要求和指导原则的说明；公司使用的非临床和临床策略；递交数据中的非临床管理规范GLP，临床管理规范GCP状况的评论；利弊总结；试验清晰的图表总结◆模块3：质量部分，文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容◆模块4：非临床研究报告，文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容◆模块5：临床研究报告，文件提供制剂在临床试验方面的内容CTD各模块内容8原料药质量控制体系原料药质量控制包装、贮存条件原材料/试剂/溶剂过程控制原料药质量标准操作参数环境控制过程检测中间体检测原料药质量控制体系原料药质量控制包装、贮存条件原材料/试剂/9CTD原料药质量部分内容框架2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS)号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致2.3.S.1.2结构提供原料要的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致2.3.S.1.3理化性质提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状（如外观、颜色、物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液Ph,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理常态（如多晶型、溶剂化物、水合物），粒度等CTD原料药质量部分内容框架2.3.S.1基本信息102.3.S.2生产信息2.3.S.3特性鉴定2.3.S.3.1结构和理化性质（1）结构结构确证：*列出结构确证的主要方法（元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。详细信息参见申报资料3.2.S.3.1*说明结构确证用样品的精致方法，纯度，对照品的来源及纯度

模块3中该部分要说明的情况：

*结合合成路线以及各种结构确证的手段对产品结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明*提供结构确证用样品的纯度、批号，明确精致方法，如用到对照品，应说明对照品的来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱进行分析，具体要求见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》2.3.S.2生产信息11（2）理化性质模块2中应说明情况*详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（标注页码）*多晶型的研究方法和结果

*溶剂化物/或水合物的研究方法和结果

*粒度检查方法和控制要求模块3中应说明的情况*提供详细的理化性质信息，包括：性状（如外观、颜色、物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH，分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），力度等。*说明晶型研究信息，以充分证明与原研品的一致性及自身产品批间的晶型一致性。如选择与原研品不一致的晶型，应有充分的依据。（2）理化性质122.3.S.3.2杂质按下表列明已鉴定的杂质：杂质名称杂质结构杂质来源……杂质情况分析*结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺（中间体、副产物）、降解产物等，对可能存在的杂质进行全面的分析和研究，包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和金属杂质等，分析杂质的来源（合成原料引入的，生产过程中产生的副产物、贮藏、使用过程讲解产生的，或者其他途径引入的，如：水、空气、设备等）和类别（有机杂质、无机杂质、残留溶剂和金属杂质等），明确杂质的性质（一般毒性杂质或者是特殊毒性杂质），说明杂质的去向，如何控制。*应提供对本品的降解途径与讲解产物进系统研究的详细的试验资料和充分的文献资料，明确本品的讲解途径与讲解产物。*结合起始原料和本品的制备工艺，详细提供对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分析、研究和控制的资料，并根据ICHM7指导原则的要求，制定合理的控制策略，必要时定入本品的质量标准中。2.3.S.3.2杂质杂质名称杂质结构杂质来源……杂质情13杂质名称杂质结构杂质类别杂质来源性质杂质去向及控制提供已知杂质相关资料，若为法定杂质（药典杂质），应提供购买的证明材料，明确批号纯度等信息若为自制，提供制备工艺、结构研究资料和标定资料杂质详细分析表：杂质名称杂质结构杂质类别杂质来源性质杂质去向及控制提供已知杂142.3.S.4原料药的控制2.3.S.4.1质量标准按下表方式提供质量标准（方法不必详细描述，可简述为HPLC，或中国药典方法等），质量标准详细信息参见申报资料3.2.S.4.1(注明页码）放行标准：理解为内控标准货架期标准：理解为注册标准，一般认为是产品质量的最低限度为保证产品质量，放行标准常高于货架期标准2.3.S.4原料药的控制15检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观溶液的颜色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他含量检查项目方法放行标准限度16►标准制定的合理性应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制品的质量与已上市原研产品的质量是一致的，仿制品的货架期标准是合理可行的，且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要求按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明，并与其它药典标准（CP、BP、USP、EP等）进行比较►标准制定的合理性17检查项目方法放行标准限度货架期标准限度BPUSP……外观溶液的颜色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他含量检查项目方法放行标182.3.S.4.2分析方法列明各色谱方法的色谱条件：有关物质、残留溶剂、含量等。并与其它药典收载方法进行比较。分析方法详细信息参见申报资料3.2.S.4.2（注明页码）。示例如下：有关物质比较：

通过对不同方法的比较说明主要项目（有关物质等）的选择依据申报标准BPUSPEP等方法液相条件限度2.3.S.4.2分析方法申报标准BPUSPEP等方法液192.3.S.4.3分析方法的验证按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《化学药物杂质研究技术指导原则》《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）

2.3.S.4.3分析方法的验证20项目可接受标准验证结果专属性分离度不得小于2.0，主峰纯度因子应大于980线性和范围定量限准确度各浓度下的平均回收率均应在98.0%~102.0%之间，9个回收率数据的相对标准差（RSD)应不大于2.0精密度相对标准差不大于2.0溶液稳定性耐用性主峰的拖尾因子不大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离，各条件下的含量数据（n=6)的相对标准差应不大于2.0%含量测定方法学验证总结

示例如下：项目可接受标准验证结果专属性分离度不得小于2.0，主峰纯度因212.3.S.4.4批检验报告提供至少三个连续批次（批号：）的检验报告，参见申报资料3.2.S.4.4（注明页码）注音问题：A、项目齐全B、重要项目应有数据，不应只是符合规定。如：有关物质应按标准要求逐条列出具体数字，已知杂质，未知杂质（最大），杂质总量等。溶出度应列出6个检测数据等等

2.3.S.4.4批检验报告222.3.S.4.4质量标准制定依据提供充分的依据（包括我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典、原研厂同品种质量对比研究结果等），证明质量标准制定的合理性。说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据提供和已上市原研厂生产的原料药（或相应的制剂）进行的质量对比研究的资料及结果，以充分证明仿制品的质量与已上市原研品的质量是一致的质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5（注明页码）

2.3.S.4.4质量标准制定依据23对杂质谱的解读和限度的说明明确是否有超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关的指导原则要求对这些杂质进行必要的定性研究，以证明其与原研厂产品中所含杂质结构是一致的，且杂质含量不高于原研厂产品1、与原研厂结构一致的杂质，杂质含量不高于原研厂该杂质的质量标准限度，应注意稳定期杂质的变化2、明确是否有超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关指导原则要求进行必要的定性研究，说明杂质来源，毒性，安全范围，合理限度对杂质谱的解读和限度的说明242.3.S.5对照品药典对照品：来源、批号。

自制对照品：提供详细的制备方法、结构研究、含量和纯度标定的方法及结果。详细信息参见申报资料3.2.S.5（注明页码）

2.3.S.5对照品252.3.S.6包装材料和容器1、包材类型、来源及相关证明文件：

注：关于包材类型，需写明结构材料、规格等例如，复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）2、阐述包材选择依据3、描述针对所有选用包材进行的支持性研究项目包装容器包材类型包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号2.3.S.6包装材料和容器项目包装容器包材类型包材生262.3.S.7稳定性2.3.S.7.1总结进行的稳定性研究1、样品情况2、考察条件3、考察指标和结果4、对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期5、可以表格形式提供以上资料批号生产日期生产地点批量包装试验类型如影响因素，加速试验等试验条件计划取样点已完成取样点2.3.S.7稳定性批号生产日期生产地点批量包装试验类型272.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案

*应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局*提供后续的稳定性研究方案2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案

*282.3.S.7.3稳定性数据汇总按下表简述研究结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件考察项目方法及限度试验结果性状目视观察，应符合质量标准的规定

在0至18月考察期间，各时间点均符合规

有关物质HPLC法，杂质A不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8%

在0至18个月考察期间，杂质A最大为0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势

含量HPLC法，不少于98.0%

在0至18个月考察期间，含量变化范围为98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未显示出明显的变化趋势

2.3.S.7.3稳定性数据汇总考察项目方法及限度试验293、关于生产工艺重要性：●药品质量（稳定、可控）是通过良好的生产工艺与过程控制来实现和保证的●QbD:“好的药品是生产出来的，更是系统研发所赋予的”——工艺研发和设计决定了药品的质量●ICHQ11：原料药生产工艺研发的目的是建立一个能够持续生产出预期质量（CQA）原料药的商业化生产工艺目录3、关于生产工艺重要性：目录30技术方面：◆工艺过程（CTD资料中是哪些部分）是整个质量控制体系的重要组成部分，是CTD资料中重点强化的部分（审评中重点关注的）◆杂质谱分析的重要线索◎杂质来源与去向——副产物、异构体、中间产物、目标化合物降解或氧化还原、残留溶剂、试剂等◎杂质征对性控制的措施——参数控制、工艺清除、纯化措施◎杂质控制的策略——源头控制、过程控制、终点控制原料药工艺研究与控制课件31法规方面：◆申报产品的工艺批准后即成为企业生产该药品的法定生产工艺，也是监管该产品的法定依据◆《药品管理法》第十条：“药品必须按照国家药品标准和国家局批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。改变影响药品质量的生产工艺，必须报原批准部门审核批准”法规方面：324、API生产工艺研究与控制◆3.2.S.2生产信息◎3.2.S.2.1生产商◎

3.2.S.2.2生产工艺和过程控制◎

3.2.S.2.3物料控制◎

3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制◎

3.2.S.2.5工艺验证和评价◎

3.2.S.2.6生产工艺的开发4、API生产工艺研究与控制◆3.2.S.2生产33工艺开发的终极目标——获得符合目标产品关键质量属性的产品关键质量属性（CQAs）关键物料属性CMA关键工艺步骤关键工艺参数CPP工艺开发的终极目标——获得符合目标产品关键质量属性的产品关键34基于QbD的重要问题1.起始物料的基本特征和选择依据是什么？特征：①化学名称，组成和结构明确②有商业来源，有资质的生产③理化性质明确，稳定的满足工艺要求④有公认的制备方法可查，质量可控⑤越接近API的起始原料质控越严格基于QbD的重要问题1.起始物料的基本特征和选择依据是什么？35选择依据：①质量第一原则：对API质量有重大影响的步骤应自行生产与掌控②杂质可控原则：显著影响API杂质谱的生产步骤应放在API工艺中，根据SM工艺与结构的复杂性、后续工艺对SM所含杂质的清除能力选择合适的SM③全程质控的原则：供应商的资质（应有晚上的生产与质量控制体系，如共线生产与清洗验证）、良好的沟通合作（如SM工艺或过程控制有变化，应及时告知API生产厂家，以便及时进行必要的变更研究）选择依据：362、起始物料的标准怎么建立？质量如何控制？●标准：杂质：依据起始原料生产工艺和结构进行相应的

杂质谱分析，评估各杂质在原料药生产工

艺条件下，对API的影响制定标准

例如某API研发中发现成品中有杂质Q含量0.27%，超过指导原则单个未知杂质限度0.10%的规定，多种纯化措施难以降低其含量。研究推断该杂质结构后，分析其来源为起始原料中的杂质X经后续反应得到的溴代物，理论分析及相应的试验表明后续工序难以去除该杂质，取杂质X不同含量的起始物料进行工艺耐受性试验，表明若要得到杂质Q合格的成品，起始物料中的杂质X必须控制在0.07%以内，据此确立了起始物料杂质控制标准。2、起始物料的标准怎么建立？质量如何控制？37异构体：可根据国内外API质量标准，反过

来对SM的异构体进行要求水分、无机盐：可根据工艺中的反应类型

确定，如无水反应中，原料的水

分应严格控制；无机盐对催化剂有

中毒作用，应严格控制●控制：对SM标准的控制对供应商进行严格的审计和技术约定异构体：可根据国内外API质量标准，反过383、SM合理性论证与评估考察方面：★杂质谱情况包括异构体、共存物、基因毒性杂质★分析方法的合理性★杂质与衍生物在后续反应中被清除的能力3、SM合理性论证与评估394、关键工艺步骤和关键工艺参数（CPPs)是什么？如何确定？

“关键”：为确保药品符合要求而确立的必须被

控制在预先确定的标准范围（较窄）

之内的工艺步骤、工艺条件、试验要

求或其他有关的参数或项目。

关键步骤及关键工艺参数对终产品的质量有重要影响，关键工艺参数的微小变化即可对后续工艺和产品质量产生明显影响4、关键工艺步骤和关键工艺参数（CPPs)是什么？如何确定？40关键步骤确定：①依据经验如格氏反应对反应环境、设备及试剂干燥情况要求严格而被定为关键步骤②依据研究结果如某反应对加料顺序要求严格，因加料顺序不同而产物各异，而被定为关键步骤③依据惯例接近API的步骤原料药工艺研究与控制课件41具体而言：●涉及关键杂质的形成和清除的步骤——包括后处理、萃取分相和结晶环节●引入API特征关键结构的步骤，如关键基团或手性中心●采用或产生基因毒性化合物的步骤●采用一类溶剂或有毒金属的步骤●多试剂、催化剂、溶剂等多个变量会影响反应结果的复杂步骤●最终纯化步骤以上情况均被定位为关键步骤具体而言：42关键工艺参数（CPPs）的界定：●有较高风险水平（不易控制）的工艺参数●对API的CQAs（关键质量属性）产生重要影响的参数●在生产操作中，生产工艺的正常操作范围（NORs）与经证实的可接受范围（PRA）接近，可被定为关键工艺参数。假设某加料环节被证实须在5分钟内完成，工人的正常加料速度与之接近，则可将该加料时间被定为关键工艺参数关键工艺参数（CPPs）的界定：435、工艺验证要体现的问题有哪些？●验证方案是否包含了对所有关键工艺步骤的控制要求●验证中是否对所有关键工艺参数进行了控制和监测●验证方案/验证报告中的工艺参数与申报资料中部分描述的工艺参数是否一致●验证报告中是否对背离方案和异常现象进行了分析评估●验证结果是否证明了原料药质量符合质量标准的要求，分析杂质谱是否与历史数据具有可比性或更优原料药工艺研究与控制课件446、CTD资料中生产工艺的开发部分怎么注意？撰写内容：●提供工艺路线的选择依据，通过对整个工艺研发过程的综述与数据分析，证明工艺的合理性●

提供详细的研究资料（研究方法、结果、结论），以说明关键步骤、工艺参数范围确定的合理性●详细说明工艺开发过程中生产工艺的主要变化（批量、设备、工艺参数、工艺路线等）及相关支持性验证研究资料——工艺研究数据汇总表●工艺转移与放大的详细支持性研究信息——中试方案、验证方案等原料药工艺研究与控制课件45撰写要求：●应为工艺优化、验证和控制要求提供依据，尤其是关键工艺参数的确定●从小试中试大生产的规模，以及规模变更所带来的各种参数变化情况，参数变更要详细说明原因●每个关键参数都要进行规模相关的研究，最终确定的参数应有充分的依据撰写要求：46API研究的重中之重——杂质控制杂质谱评估与分析反应终点判断工艺参数控制关键工艺步骤杂质去向分析杂质来源分析杂质控制策略质量控制标准API研究的重中之重——杂质控制杂质谱评估与分析反应终点判断47杂质谱分析的思路和切入点●思路：“以源为始”

◎不是仅仅局限于从得到的分析结果-色谱图开始分析产品杂质情况，而是从杂质来源的分析入手，结合产品的实际生产工艺、结构特点等分析可能存在于产品中的中间体、副产物、降解物、反应物料等各种潜在杂质，通过杂质谱分析全面掌握产品的杂质概貌，根据各类潜在杂质的风险级别，有针对性地建立合适的分析方法，以确保各种潜在杂质的有效检出和确认杂质谱分析的思路和切入点●思路：“以源为始”48◎跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，并结合相关指导原则、文献信息等评估杂质的可接受水平，确立上市产品的杂质控制限度◎同时，通过杂质谱分析明确可能的杂质来源和去向，在制备工艺设置相应杂质的针对性控制措施，并通过产品包装和贮藏条件的研究，有效抑制药品的降解，实现从杂质产生的源头主动性地把控药品杂质。◎跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，并结合相关49●切入点：中国药典、ICH成员国药典等收载的同品种标准控制的杂质作为基本杂质。根据原料药的具体合成工艺，依据有机化学原理分析可能产生的中间体、副产物、生产中的各类降解物以及可能残存于终产品中的物料和反应试剂；根据原料药的化学结构特点，分析可能的降解途径和降解物，辅以适当的强力降解试验予以验证●研究结果：

以列表的形式对样品与原研品进行所有杂质种类、含量及分布的比较和分析，甄别哪些杂质为原研药中不存在的新增杂质，哪些为超过原研药及指导原则规定的超量杂质，并参照杂质研究相关技术指导原则的思路，重点研究论证新增杂质及超量杂质的可接受性。●切入点：50杂质分析与控制策略——风险级别杂质分析与控制策略——风险级别51杂质控制思路

杂质控制要体现系统性与针对性

原则上，仿制药的标准应采用国内外药典、国家标准中最严格的标准，杂质的控制一般包括每个明确的已知杂质、每个明确的未知特定杂质、任何非特定杂质（不超过鉴定限度）以及总杂质，关注是否进行了高毒性杂质与一般毒性杂质、毒性杂质与一般杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂质的研究与控制。

杂质控制思路杂质控制要体现系统性与针对性52

试验表明现有技术的确无法鉴定某个杂质时，至少要提供此杂质结构的充分证据来表明它可归属为母体化合物或某侧链等有关物质，将其作为明确的未知杂质使用适当的分析标识手段进行识别和控制。如采用HPLC法的相对保留时间识别某特定未知杂质，需要进行充分的方法耐用性的验证，并在质量标准中增加色谱柱品牌、长短、内径、填料的粒径，柱温等信息，规定难分离物质对的临界分离度要求、主成分和特定杂质的保留时间等信息，以保证品种上市后检验方法的可行性，仅仅按照中国药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。试验表明现有技术的确无法鉴定某个杂质时，至少要53杂质限度确定——安全性杂质限度的确定中应分析、评估杂质限度的合理性/安全依据，根据各特定杂质限度是否符合国内外药典/同品种国家标准限度中较严格的标准限度。一般来讲，中国药典、国家标准、ICH成员国药典同品种标准中控制的结构已知特定杂质、结构未知的特定杂质（如仅以RRT（相对保留时间）指定的杂质）要参照前述标准中的严格要求进行控制；与原研药相同的非特定杂质，需按前述标准中任一单个杂质的严格限度进行控制；如出现与原研药不同的杂质，在结合工艺等信息排除为遗传毒性杂质或其它高毒性杂质的情况下，按照杂质研究技术指导原则要求进行安全性求证或鉴定限度进行控制，并采用RRT或其它方式指认，作为特定杂质进行控制；总杂质参考前述标准的严格要求进行控制

杂质限度确定——安全性杂质限度的确定54

遗传毒性杂质信息数据库有待进一步积累，除目前少数已知结构杂质外如烷化剂、黄曲霉等，其他遗传毒性杂质参考EMA（欧洲药品管理局）、ICH等相关技术指导原则的基本思路，一般限度不超过1.5μg/天或1ppm；研发中需高度关注国内外药典、标准中严格要求控制限度（如ppm级别）的已知杂质。随着人们对药物研发和药品质量管理与控制科学规律的进一步认识，质量源于设计理念、质量风险管理工具两大核心策略在仿制药目标产品的生产、建立并维持产品的受控状态并促进产品质量的持续改进方面将发挥越来越重要的作用。与质量源于检验、质量源于生产、质量源于管理等理念相比，质量源于设计理念涉及领域更广泛，内涵更丰富，研发理念更加主动、系统、有效，更利于药品质量的持续改进，在进一步促进仿制药与原研药的“一致性”和“临床替代性”，进而有效保障患者利益方面具有积极意义。遗传毒性杂质信息数据库有待进一步积累，除目前少555、API-CMC研究缺陷分析和思考2012CEP(欧洲药典适应性认证）申请的缺陷项（top11)1、缺少关于来自工艺中关键物料的携带杂质/副产物的讨论2、设定的SM不被接受3、基因毒性杂质4、缺少采用不同供应商的SM生产的API质量对比5、SM标准不完善6、缺少其他溶剂中一类溶剂残留的讨论7、试剂/溶剂标准不完善8、关键中间体标准不完善9、有关物质检验方法未与EP（欧洲药典）方法进行交叉验证10、药典方法对API杂质控制适应性的论证11、批准工艺最大批量的相关信息缺乏5、API-CMC研究缺陷分析和思考2012CEP(欧洲药典56我国ANDA注册申请中CMC研究缺陷分布5%晶型粒度52%3%10%3%23%4%我国ANDA注册申请中CMC研究缺陷分布5%晶型粒度52%357生产规模10%晶型与结构17%关键工艺步骤与参数19%SM及控制16%杂质谱分析与控制38%我国API工艺研究中主要缺陷及分布生产规模10%晶型与结构17%关键工艺步骤与参数19%SM及58我国API工艺研究中常见问题与分析杂质谱分析与控制●未结合具体工艺和结构特点分析潜在杂质，并对高风险杂质（遗传毒性杂质、难以去除杂质等）在工艺反应中的变化、清除、残留以及对终产品质量的影响进行相应的分析及针对性控制。●未对工艺中使用或产生基因毒性物质及使用高风险金属试剂的环节进行针对性研究与控制、替代实验、清除措施、控制标准……●副产物、降解物的分析不到位●柱层析工艺：填料脱落的高风险杂质、柱再生和活化所用试剂残留的检测与控制我国API工艺研究中常见问题与分析杂质谱分析与控制59起始原料●SM的生产与控制信息不全面、不清晰●SM的控制标准制定依据不充分，项目、方法及限度缺失针对性●SM的选择不被接受，其生产过程中包含对API的生产和质量具有明显影响的关键步骤。●SM中高风险杂质在后续反应中的变化、清除、残留以及对种产品质量的影响分析不到位。起始原料60关键工艺步骤与参数●未理解关键工艺步骤的含义，关键工艺步骤确认不全面，或罗列出了所有的工艺步骤。●关键要素的界定依据不充分：工艺操作或参数与产品CQAs的关联性研究缺失；为提供关键工艺步骤和参数确定的研究数据。●晶型选择性API：结晶条件、影响晶型的敏感因素研究与控制缺失；保证产品晶型批间一致性的措施不充分。关键工艺步骤与参数61工艺本身存在缺陷●工艺过程会产生基因毒性物质，未进行规避风险的优化和选择。苯胺类结构的生成、磺酸物质与低脂肪醇的使用●试剂使用不利于质量控制：石油醚等成分复杂试剂的使用，未进行替代实验；一类溶剂，未进行替代试验，无针对性清除措施的研究与试验以及相应的标准控制。●工艺成熟度和可操作性：控制反应进程的手段、柱层析工艺产品批量与商业化批量的匹配性●工艺特点难以实现拟定规模的商业化生产工艺本身存在缺陷621.融入药品研发新的科学理念：质量源于设计、质量风险管理、质量体系……产品开发目标——关键质量属性CQA关键物料及其关键属性关键生产步骤、关键工艺参数关键中间体控制策略——基于风险的工艺研究与控制—ICH-Q8\Q9\Q10\Q11与终产品CQA的关联性研究6、新版CTD的特点1.融入药品研发新的科学理念：与终产品CQA的关联性研究6、632.直接引入国际先进的技术要求：M7等ICH现行指导原则USP、BP、EP等国外药典的对比研究3.强化了风险控制的理念和高风险环节的监控：遗传毒性杂质ICH-M7高风险金属杂质异构体若涉及异构体的反应，应明确异构体控制的方法和标准。2.直接引入国际先进的技术要求：644.突出了质量控制的重要内容

从起始物料、工艺过程、中间体、终产品全链路杂质谱分析与控制的重要思路明确提出了杂质来源与去向分析的要求5.执行最严格的指控标准—CHP、USP、BP等国内外药典同品种标准的对比项目自拟标准CHPUSPBP……形状鉴别检查项目1项目2…含量测定4.突出了质量控制的重要内容项目自拟标准CHPUSPBP……656.更加强化工艺研发与商业化生产的无缝衔接工艺描述：以目前生产的最大批量为例生产设备：现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线一致拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量，应提供充分的放大研究与验证的依据工艺验证应在本品的实际生产线进行7.重要研究内容更加细化而具体杂质谱分析的路径更加明确分析方法验证要求更为具体仿制药与原研产品的一致性得到进一步明确和强化原料药工艺研究与控制课件66药品研发的目的是设计一个高质量的产品和能持续生产出符合其质量水平的产品的生产工艺和指控体系。

工艺研究是API研发的核心，也是我国当前API研发方面需要加强之处。

CTD不仅仅是一种单纯的格式要求，内含的技术要求体现了科学严谨、全面系统的药品质控理念。结语药品研发的目的是设计一个高质量的产品和能持续生产出符67原料药工艺研究与控制课件68原料药工艺研究与控制—CTD格式的基本要求与解读原料药工艺研究与控制课件69内容一览◆1、药品质量与控制思路◆2、关于CTD◆3、关于产品工艺◆4、

API生产工艺研究与控制-CTD解读◆5、API生产与控制缺陷分析◆6、新版CTD的特点内容一览◆1、药品质量与控制思路701、药品质量-CMC研究的核心药品质量包材选择质量标准特性研究贮藏条件有效期确定工艺研究结构研究1、药品质量-CMC研究的核心药品包材选择质量标准特性研究贮71药品质量控制模式的跃迁质量源于检测（QbT)质量源于生产（QbP)质量源于设计（QbD）强调质量标准的终点控制强调工艺过程的控制指控重点前置在研发设计阶段，强调对产品和工艺的深刻理解,从根本上控制或减少杂质的产生药品质量控制模式的跃迁质量源于检测（QbT)强调质量标准的终72从QbT到QbD研发与评价重心的转移质量检测与标准产品与工艺●根本区别：不仅仅求证与原研药的“一致”，更要关注如何始

终确保与原研药的“一致”●做到：◆明确关键物料的属性、关键工艺参数以及潜在的高

风险变量◆理解产品异常的根源并加以控制从QbT到QbD质量检测与标准产品与工艺●根本区别：73QbD基本逻辑途径QbD基本逻辑途径742、CTD（CommonTechnicalDocument)

模块1

地区管理资料1.1通用技术文件目录2.1通用技术文件引言2.2质量综述2.3非临床报告2.4临床报告2.5非临床综述2.6临床综述2.7模块3质量模块4非临床研究报告模块5临床研究报告模块2非通用文件通用文件2、CTD（CommonTechnicalDocum75CTD各模块内容◆模块1：地区管理资料，本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定◆模块2：CTD文件概述，本模块是对药品质量，非临床试验和临床试验方面内容的高度总结概括，在该模块中应该提供以下多个方面的内容和数据：药品主要参数综合评论性的分析，总结和分析主要毒性及临床数据，对背离要求和指导原则的说明；公司使用的非临床和临床策略；递交数据中的非临床管理规范GLP，临床管理规范GCP状况的评论；利弊总结；试验清晰的图表总结◆模块3：质量部分，文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容◆模块4：非临床研究报告，文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容◆模块5：临床研究报告，文件提供制剂在临床试验方面的内容CTD各模块内容76原料药质量控制体系原料药质量控制包装、贮存条件原材料/试剂/溶剂过程控制原料药质量标准操作参数环境控制过程检测中间体检测原料药质量控制体系原料药质量控制包装、贮存条件原材料/试剂/77CTD原料药质量部分内容框架2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS)号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致2.3.S.1.2结构提供原料要的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致2.3.S.1.3理化性质提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状（如外观、颜色、物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液Ph,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理常态（如多晶型、溶剂化物、水合物），粒度等CTD原料药质量部分内容框架2.3.S.1基本信息782.3.S.2生产信息2.3.S.3特性鉴定2.3.S.3.1结构和理化性质（1）结构结构确证：*列出结构确证的主要方法（元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。详细信息参见申报资料3.2.S.3.1*说明结构确证用样品的精致方法，纯度，对照品的来源及纯度

模块3中该部分要说明的情况：

*结合合成路线以及各种结构确证的手段对产品结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明*提供结构确证用样品的纯度、批号，明确精致方法，如用到对照品，应说明对照品的来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱进行分析，具体要求见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》2.3.S.2生产信息79（2）理化性质模块2中应说明情况*详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（标注页码）*多晶型的研究方法和结果

*溶剂化物/或水合物的研究方法和结果

*粒度检查方法和控制要求模块3中应说明的情况*提供详细的理化性质信息，包括：性状（如外观、颜色、物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH，分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），力度等。*说明晶型研究信息，以充分证明与原研品的一致性及自身产品批间的晶型一致性。如选择与原研品不一致的晶型，应有充分的依据。（2）理化性质802.3.S.3.2杂质按下表列明已鉴定的杂质：杂质名称杂质结构杂质来源……杂质情况分析*结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺（中间体、副产物）、降解产物等，对可能存在的杂质进行全面的分析和研究，包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和金属杂质等，分析杂质的来源（合成原料引入的，生产过程中产生的副产物、贮藏、使用过程讲解产生的，或者其他途径引入的，如：水、空气、设备等）和类别（有机杂质、无机杂质、残留溶剂和金属杂质等），明确杂质的性质（一般毒性杂质或者是特殊毒性杂质），说明杂质的去向，如何控制。*应提供对本品的降解途径与讲解产物进系统研究的详细的试验资料和充分的文献资料，明确本品的讲解途径与讲解产物。*结合起始原料和本品的制备工艺，详细提供对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分析、研究和控制的资料，并根据ICHM7指导原则的要求，制定合理的控制策略，必要时定入本品的质量标准中。2.3.S.3.2杂质杂质名称杂质结构杂质来源……杂质情81杂质名称杂质结构杂质类别杂质来源性质杂质去向及控制提供已知杂质相关资料，若为法定杂质（药典杂质），应提供购买的证明材料，明确批号纯度等信息若为自制，提供制备工艺、结构研究资料和标定资料杂质详细分析表：杂质名称杂质结构杂质类别杂质来源性质杂质去向及控制提供已知杂822.3.S.4原料药的控制2.3.S.4.1质量标准按下表方式提供质量标准（方法不必详细描述，可简述为HPLC，或中国药典方法等），质量标准详细信息参见申报资料3.2.S.4.1(注明页码）放行标准：理解为内控标准货架期标准：理解为注册标准，一般认为是产品质量的最低限度为保证产品质量，放行标准常高于货架期标准2.3.S.4原料药的控制83检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观溶液的颜色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他含量检查项目方法放行标准限度84►标准制定的合理性应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制品的质量与已上市原研产品的质量是一致的，仿制品的货架期标准是合理可行的，且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要求按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明，并与其它药典标准（CP、BP、USP、EP等）进行比较►标准制定的合理性85检查项目方法放行标准限度货架期标准限度BPUSP……外观溶液的颜色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他含量检查项目方法放行标862.3.S.4.2分析方法列明各色谱方法的色谱条件：有关物质、残留溶剂、含量等。并与其它药典收载方法进行比较。分析方法详细信息参见申报资料3.2.S.4.2（注明页码）。示例如下：有关物质比较：

通过对不同方法的比较说明主要项目（有关物质等）的选择依据申报标准BPUSPEP等方法液相条件限度2.3.S.4.2分析方法申报标准BPUSPEP等方法液872.3.S.4.3分析方法的验证按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《化学药物杂质研究技术指导原则》《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）

2.3.S.4.3分析方法的验证88项目可接受标准验证结果专属性分离度不得小于2.0，主峰纯度因子应大于980线性和范围定量限准确度各浓度下的平均回收率均应在98.0%~102.0%之间，9个回收率数据的相对标准差（RSD)应不大于2.0精密度相对标准差不大于2.0溶液稳定性耐用性主峰的拖尾因子不大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离，各条件下的含量数据（n=6)的相对标准差应不大于2.0%含量测定方法学验证总结

示例如下：项目可接受标准验证结果专属性分离度不得小于2.0，主峰纯度因892.3.S.4.4批检验报告提供至少三个连续批次（批号：）的检验报告，参见申报资料3.2.S.4.4（注明页码）注音问题：A、项目齐全B、重要项目应有数据，不应只是符合规定。如：有关物质应按标准要求逐条列出具体数字，已知杂质，未知杂质（最大），杂质总量等。溶出度应列出6个检测数据等等

2.3.S.4.4批检验报告902.3.S.4.4质量标准制定依据提供充分的依据（包括我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典、原研厂同品种质量对比研究结果等），证明质量标准制定的合理性。说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据提供和已上市原研厂生产的原料药（或相应的制剂）进行的质量对比研究的资料及结果，以充分证明仿制品的质量与已上市原研品的质量是一致的质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5（注明页码）

2.3.S.4.4质量标准制定依据91对杂质谱的解读和限度的说明明确是否有超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关的指导原则要求对这些杂质进行必要的定性研究，以证明其与原研厂产品中所含杂质结构是一致的，且杂质含量不高于原研厂产品1、与原研厂结构一致的杂质，杂质含量不高于原研厂该杂质的质量标准限度，应注意稳定期杂质的变化2、明确是否有超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关指导原则要求进行必要的定性研究，说明杂质来源，毒性，安全范围，合理限度对杂质谱的解读和限度的说明922.3.S.5对照品药典对照品：来源、批号。

自制对照品：提供详细的制备方法、结构研究、含量和纯度标定的方法及结果。详细信息参见申报资料3.2.S.5（注明页码）

2.3.S.5对照品932.3.S.6包装材料和容器1、包材类型、来源及相关证明文件：

注：关于包材类型，需写明结构材料、规格等例如，复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）2、阐述包材选择依据3、描述针对所有选用包材进行的支持性研究项目包装容器包材类型包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号2.3.S.6包装材料和容器项目包装容器包材类型包材生942.3.S.7稳定性2.3.S.7.1总结进行的稳定性研究1、样品情况2、考察条件3、考察指标和结果4、对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期5、可以表格形式提供以上资料批号生产日期生产地点批量包装试验类型如影响因素，加速试验等试验条件计划取样点已完成取样点2.3.S.7稳定性批号生产日期生产地点批量包装试验类型952.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案

*应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局*提供后续的稳定性研究方案2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案

*962.3.S.7.3稳定性数据汇总按下表简述研究结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件考察项目方法及限度试验结果性状目视观察，应符合质量标准的规定

在0至18月考察期间，各时间点均符合规

有关物质HPLC法，杂质A不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8%

在0至18个月考察期间，杂质A最大为0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势

含量HPLC法，不少于98.0%

在0至18个月考察期间，含量变化范围为98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未显示出明显的变化趋势

2.3.S.7.3稳定性数据汇总考察项目方法及限度试验973、关于生产工艺重要性：●药品质量（稳定、可控）是通过良好的生产工艺与过程控制来实现和保证的●QbD:“好的药品是生产出来的，更是系统研发所赋予的”——工艺研发和设计决定了药品的质量●ICHQ11：原料药生产工艺研发的目的是建立一个能够持续生产出预期质量（CQA）原料药的商业化生产工艺目录3、关于生产工艺重要性：目录98技术方面：◆工艺过程（CTD资料中是哪些部分）是整个质量控制体系的重要组成部分，是CTD资料中重点强化的部分（审评中重点关注的）◆杂质谱分析的重要线索◎杂质来源与去向——副产物、异构体、中间产物、目标化合物降解或氧化还原、残留溶剂、试剂等◎杂质征对性控制的措施——参数控制、工艺清除、纯化措施◎杂质控制的策略——源头控制、过程控制、终点控制原料药工艺研究与控制课件99法规方面：◆申报产品的工艺批准后即成为企业生产该药品的法定生产工艺，也是监管该产品的法定依据◆《药品管理法》第十条：“药品必须按照国家药品标准和国家局批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。改变影响药品质量的生产工艺，必须报原批准部门审核批准”法规方面：1004、API生产工艺研究与控制◆3.2.S.2生产信息◎3.2.S.2.1生产商◎

3.2.S.2.2生产工艺和过程控制◎

3.2.S.2.3物料控制◎

3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制◎

3.2.S.2.5工艺验证和评价◎

3.2.S.2.6生产工艺的开发4、API生产工艺研究与控制◆3.2.S.2生产101工艺开发的终极目标——获得符合目标产品关键质量属性的产品关键质量属性（CQAs）关键物料属性CMA关键工艺步骤关键工艺参数CPP工艺开发的终极目标——获得符合目标产品关键质量属性的产品关键102基于QbD的重要问题1.起始物料的基本特征和选择依据是什么？特征：①化学名称，组成和结构明确②有商业来源，有资质的生产③理化性质明确，稳定的满足工艺要求④有公认的制备方法可查，质量可控⑤越接近API的起始原料质控越严格基于QbD的重要问题1.起始物料的基本特征和选择依据是什么？103选择依据：①质量第一原则：对API质量有重大影响的步骤应自行生产与掌控②杂质可控原则：显著影响API杂质谱的生产步骤应放在API工艺中，根据SM工艺与结构的复杂性、后续工艺对SM所含杂质的清除能力选择合适的SM③全程质控的原则：供应商的资质（应有晚上的生产与质量控制体系，如共线生产与清洗验证）、良好的沟通合作（如SM工艺或过程控制有变化，应及时告知API生产厂家，以便及时进行必要的变更研究）选择依据：1042、起始物料的标准怎么建立？质量如何控制？●标准：杂质：依据起始原料生产工艺和结构进行相应的

杂质谱分析，评估各杂质在原料药生产工

艺条件下，对API的影响制定标准

例如某API研发中发现成品中有杂质Q含量0.27%，超过指导原则单个未知杂质限度0.10%的规定，多种纯化措施难以降低其含量。研究推断该杂质结构后，分析其来源为起始原料中的杂质X经后续反应得到的溴代物，理论分析及相应的试验表明后续工序难以去除该杂质，取杂质X不同含量的起始物料进行工艺耐受性试验，表明若要得到杂质Q合格的成品，起始物料中的杂质X必须控制在0.07%以内，据此确立了起始物料杂质控制标准。2、起始物料的标准怎么建立？质量如何控制？105异构体：可根据国内外API质量标准，反过

来对SM的异构体进行要求水分、无机盐：可根据工艺中的反应类型

确定，如无水反应中，原料的水

分应严格控制；无机盐对催化剂有

中毒作用，应严格控制●控制：对SM标准的控制对供应商进行严格的审计和技术约定异构体：可根据国内外API质量标准，反过1063、SM合理性论证与评估考察方面：★杂质谱情况包括异构体、共存物、基因毒性杂质★分析方法的合理性★杂质与衍生物在后续反应中被清除的能力3、SM合理性论证与评估1074、关键工艺步骤和关键工艺参数（CPPs)是什么？如何确定？

“关键”：为确保药品符合要求而确立的必须被

控制在预先确定的标准范围（较窄）

之内的工艺步骤、工艺条件、试验要

求或其他有关的参数或项目。

关键步骤及关键工艺参数对终产品的质量有重要影响，关键工艺参数的微小变化即可对后续工艺和产品质量产生明显影响4、关键工艺步骤和关键工艺参数（CPPs)是什么？如何确定？108关键步骤确定：①依据经验如格氏反应对反应环境、设备及试剂干燥情况要求严格而被定为关键步骤②依据研究结果如某反应对加料顺序要求严格，因加料顺序不同而产物各异，而被定为关键步骤③依据惯例接近API的步骤原料药工艺研究与控制课件109具体而言：●涉及关键杂质的形成和清除的步骤——包括后处理、萃取分相和结晶环节●引入API特征关键结构的步骤，如关键基团或手性中心●采用或产生基因毒性化合物的步骤●采用一类溶剂或有毒金属的步骤●多试剂、催化剂、溶剂等多个变量会影响反应结果的复杂步骤●最终纯化步骤以上情况均被定位为关键步骤具体而言：110关键工艺参数（CPPs）的界定：●有较高风险水平（不易控制）的工艺参数●对API的CQAs（关键质量属性）产生重要影响的参数●在生产操作中，生产工艺的正常操作范围（NORs）与经证实的可接受范围（PRA）接近，可被定为关键工艺参数。假设某加料环节被证实须在5分钟内完成，工人的正常加料速度与之接近，则可将该加料时间被定为关键工艺参数关键工艺参数（CPPs）的界定：1115、工艺验证要体现的问题有哪些？●验证方案是否包含了对所有关键工艺步骤的控制要求●验证中是否对所有关键工艺参数进行了控制和监测●验证方案/验证报告中的工艺参数与申报资料中部分描述的工艺参数是否一致●验证报告中是否对背离方案和异常现象进行了分析评估●验证结果是否证明了原料药质量符合质量标准的要求，分析杂质谱是否与历史数据具有可比性或更优原料药工艺研究与控制课件1126、CTD资料中生产工艺的开发部分怎么注意？撰写内容：●提供工艺路线的选择依据，通过对整个工艺研发过程的综述与数据分析，证明工艺的合理性●

提供详细的研究资料（研究方法、结果、结论），以说明关键步骤、工艺参数范围确定的合理性●详细说明工艺开发过程中生产工艺的主要变化（批量、设备、工艺参数、工艺路线等）及相关支持性验证研究资料——工艺研究数据汇总表●工艺转移与放大的详细支持性研究信息——中试方案、验证方案等原料药工艺研究与控制课件113撰写要求：●应为工艺优化、验证和控制要求提供依据，尤其是关键工艺参数的确定●从小试中试大生产的规模，以及规模变更所带来的各种参数变化情况，参数变更要详细说明原因●每个关键参数都要进行规模相关的研究，最终确定的参数应有充分的依据撰写要求：114API研究的重中之重——杂质控制杂质谱评估与分析反应终点判断工艺参数控制关键工艺步骤杂质去向分析杂质来源分析杂质控制策略质量控制标准API研究的重中之重——杂质控制杂质谱评估与分析反应终点判断115杂质谱分析的思路和切入点●思路：“以源为始”

◎不是仅仅局限于从得到的分析结果-色谱图开始分析产品杂质情况，而是从杂质来源的分析入手，结合产品的实际生产工艺、结构特点等分析可能存在于产品中的中间体、副产物、降解物、反应物料等各种潜在杂质，通过杂质谱分析全面掌握产品的杂质概貌，根据各类潜在杂质的风险级别，有针对性地建立合适的分析方法，以确保各种潜在杂质的有效检出和确认杂质谱分析的思路和切入点●思路：“以源为始”116◎跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，并结合相关指导原则、文献信息等评估杂质的可接受水平，确立上市产品的杂质控制限度◎同时，通过杂质谱分析明确可能的杂质来源和去向，在制备工艺设置相应杂质的针对性控制措施，并通过产品包装和贮藏条件的研究，有效抑制药品的降解，实现从杂质产生的源头主动性地把控药品杂质。◎跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，并结合相关117●切入点：中国药典、ICH成员国药典等收载的同品种标准控制的杂质作为基本杂质。根据原料药的具体合成工艺，依据有机化学原理分析可能产生的中间体、副产物、生产中的各类降解物以及可能残存于终产品中的物料和反应试剂；根据原料药的化学结构特点，分析可能的降解途径和降解物，辅以适当的强力降解试验予以验证●研究结果：

以列表的形式对样品与原研品进行所有杂质种类、含量及分布的比较和分析，甄别哪些杂质为原研药中不存在的新增杂质，哪些为超过原研药及指导原则规定的超量杂质，并参照杂质研究相关技术指导原则的思路，重点研究论证新增杂质及超量杂质的可接受性。●切入点：118杂质分析与控制策略——风险级别杂质分析与控制策略——风险级别119杂质控制思路

杂质控制要体现系统性与针对性

原则上，仿制药的标准应采用国内外药典、国家标准中最严格的标准，杂质的控制一般包括每个明确的已知杂质、每个明确的未知特定杂质、任何非特定杂质（不超过鉴定限度）以及总杂质，关注是否进行了高毒性杂质与一般毒性杂质、毒性杂质与一般杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂质的研究与控制。

杂质控制思路杂质控制要体现系统性与针对性120

试验表明现有技术的确无法鉴定某个杂质时，至少要提供此杂质结构的充分证据来表明它可归属为母体化合物或某侧链等有关物质，将其作为明确的未知杂质使用适当的分析标识手段进行识别和控制。如采用HPLC法的相对保留时间识别某特定未知杂质，需要进行充分的方法耐用性的验证，并在质量标准中增加色谱柱品牌、长短、内径、填料的粒径，柱温等信息，规定难分离物质对的临界分离度要求、主成分和特定杂质的保留时间等信息，以保证品种上市后检验方法的可行性，仅仅按照中国药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。试验表明现有技术的确无法鉴定某个杂质时，至少要121杂质限度确定——安全性杂质限度的确定中应分析、评估杂质限度的合理性/安全依据，根据各特定杂质限度是否符合国内外药典/同品种国家标准限度中较严格的标准限度。一般来讲，中国药典、国家标准、ICH成员国药典同品种标准中控制的结构已知特定杂质、结构未知的特定杂质（如仅以RRT（相对保留时间）指定的杂质）要参照前述标准中的严格要求进行控制；与原研药相同的非特定杂质，需按前述标准中任一单个杂质的严格限度进行控制；如出现与原研药不同的杂质，在结合工艺等信息排除为遗传毒性杂质或其它高毒性杂质的情况下，按照杂质研究技术指导原则要求进行安全性求证或鉴定限度进行控制，并采用RRT或其它方式指认，作为特定杂质进行控制；总杂质参考前述标准的严格要求进行控制

杂质限度确定——安全性杂质限度的确定122

遗传毒性