司美格鲁肽CVOT解读

由表及里：司美格鲁肽CVOT解读2008年，FDA制定了评估降糖药物心血管安全性的行业标准FDA，食品和药品管理局2008年12月，美国FDA制定了评估降糖药物心血管安全性的行业标准，企业应当确保新型降糖药物不会导致心血管疾病风险的明显升高非劣效界限HR1.8非劣效界限HR1.30.40.60.811.21.41.61.82.02.2(风险比)优效非劣效非劣效劣效效能不足可批准:可批准:不予批准不需要上市后研究需要上市后研究，以证明药物的心血管风险的风险比双侧95%可信区间上限<1.395%可信区间上限新药提交申请前，对所有2/3期研究进行荟萃分析，比较观察组和对照组之间的心血管事件1.FDA.GuidanceforIndustry:DiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes.2008.；2.Availableat:/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.；3.HirshbergB,RazI.DiabetesObesMetab2011;34(Suppl.2):S101–6司美格鲁肽注射液说明书2021年4月27日，国家药品监督管理局(NMPA)批准了司美格鲁肽注射液心血管适应症：适用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。司美格鲁肽是中国唯一具有降低心血管风险适应症的GLP-1RA周制剂CVOT心血管结局试验；GLP-1RA胰高糖素样肽-1受体激动剂SUSTAIN6即司美格鲁肽上市前CVOT研究，使司美格鲁肽成为

中国首个且唯一具有心血管适应症的GLP-1RA周制剂

目录立足循证：SUSTAIN6深入解读溯本求源:GLP-1RA的心血管获益机制SUSTAIN6研究设计与基线特征SUSTAIN6研究主要结果研究目的国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3期临床研究（全球20个国家，230个中心）旨在伴CVD高风险的成年T2DM患者中，评估标准治疗联合司美格鲁肽或安慰剂治疗心血管事件发生情况HbA1c≥7.0%既往未用药或接受0–2OAD±基础或预混胰岛素年龄≥50岁，伴已诊断心血管疾病（心血管、脑血管或外周血管疾病）、慢性心力衰竭（NYHAII-III级）或CKD（3期或以上），或年龄≥60岁且至少有一个心血管危险因素司美格鲁肽1.0mg司美格鲁肽0.5mg安慰剂1.0mg安慰剂0.5mg随机化(1:1:1:1)N=3,297，其中83%合并已诊断心血管疾病和/或CKD治疗持续104周剂量递增*4–8周随访5周

维持治疗96–100周入选标准*从0.25mg的起始剂量开始剂量增加,逐步加倍，直到达到试验剂量；CKD，慢性肾脏病；OAD，口服降糖药；NYHA，纽约心脏协会司美格鲁肽CVOT（SUSTAIN6）研究设计MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44主要研究终点重要的次要研究终点MACE，主要心血管不良事件;从随机分组到第一次发生以下事件的时间从随机分组到第一次发生MACE的时间扩展的复合心血管结局(心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中，血运重建，因不稳定性心绞痛或心衰住院)另一个复合结局（全因死亡，非致死性心梗，非致死性卒中）终点中各个成分、肾脏事件（新发或恶化肾病）等心血管死亡非致死性心梗非致死性卒中主要研究终点的分层检验1.非劣效性检验如果危险比的双侧95%置信区间上限小于1.30，则达到了非劣效性2.优效性检验如果危险比的双侧95%置信区间上限小于1.00，则达到了优效性研究终点和分析方法MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44患者基线特征（各组均无显著差异）

MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44司美格鲁肽

0.5mg司美格鲁肽

1.0mg安慰剂

0.5mg安慰剂

1.0mg总体Mean(SD)Mean(SD)Mean(SD)Mean(SD)Mean(SD)年龄，岁64.6(7.3)64.7(7.1)64.8(7.6)64.4(7.5)64.6(7.4)男性，N(%)495(59.9)518(63.0)482(58.5)507(61.5)2002(60.7)体重,kg*91.8(20.3)92.9(21.1)91.8(20.4)91.9(20.8)92.1(20.6)糖尿病病程,年14.3(8.2)14.1(8.2)14.0(8.5)13.2(7.4)13.9(8.1)HbA1c,%8.7(1.4)8.7(1.5)8.7(1.5)8.7(1.5)8.7(1.5)收缩压,mmHg*136.1(18.0)135.8(17.0)135.8(16.2)134.8(17.5)135.6(17.2)舒张压,mmHg*77.1(9.8)76.9(10.2)77.5(9.9)76.7(10.2)77.0(10.0)LDL-C,mg/dL†81.6(47.1)83.3(41.2)80.9(48.1)83.6(45.9)82.3(45.6)不吸烟‡390(47.2)364(44.3)391(47.5)348(42.2)1493(45.3)*数据为平均数±标准差；†几何平均数±变异系数；‡人数百分比；BMI,体质指数;HbA1c,糖化血红蛋白;LDL-C低密度脂蛋白胆固醇SUSTAIN6研究中标准化用药推荐和治疗目标MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44标准用药和治疗目标血糖生活干预及二甲双胍作为一线治疗HbA1c≤7.0%(根据患者自身情况设定个体化管理目标)血压ACEI/ARB为一线治疗用药目标：130/80mmHg血脂他汀类药物:建议所有患者使用LDL-C目标:<100mg/dL(2.6mmol/L)；既往患心血管疾病患者<70mg/dL(1.8mmol/L)抗血小板对于既往患心血管疾病(心肌梗死，脑血管意外或血管重建)的患者推荐使用阿司匹林或氯吡格雷(如果阿司匹林不耐受)HbA1c,糖化血红蛋白；LDL-C,低密度脂蛋白胆固醇;目录立足循证：SUSTAIN6深入解读溯本求源:GLP-1RA的心血管获益机制SUSTAIN6研究设计与基线特征SUSTAIN6研究主要结果发生事件的患者比例(%)随机化后的时间(周)HR0.74[95%CI:0.58;0.95]事件数:司美格鲁肽组108例;安慰剂组146例非劣效检验p<0.001优效性检验*p=0.02安慰剂,8.9%司美格鲁肽,6.6%主要研究终点：3P-MACE*未预先设定；CI,置信区间;HR,风险比；3P-MACE：心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中

MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44;JodarEetal.EurHeartJ2017;38(Supplement):819累积系数随机化后的时间(周)累积系数-Cox模型累积系数-时变模型081624324048566472808896104随时间变化的事件率在整个试验过程中，司美格鲁肽的主要终点事件累积率低于安慰剂；该治疗效果不会随着时间的推移而减弱司美格鲁肽显著降低MACE风险达26%，且该效应长期持续司美格鲁肽对MACE风险降低主要来自于非致死性卒中的驱动MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44危险比(95%CI)P值司美格鲁肽安慰剂N%RN%R心血管死亡0.98(0.65;1.48)0.92442.71.29462.81.35非致死性心梗0.74(0.51;1.08)0.12472.91.40643.91.92非致死性卒中0.61(0.38;0.99)0.30271.60.80442.71.31危险比(95%CI)有利于安慰剂有利于司美格鲁肽

主要研究终点的单个成分事件将治疗作为固定因子，应用Cox比例风险回归计算危险比和p值.%,占治疗组人数的百分比;CI,置信区间；CV,心血管;HR,危险比;N,受试者人数;R,100患者年的发生率.0.511.5患者例数HR(95%CI)交互作用P值对总人口的初步分析结果32970.74(0.58;

0.95)性别女性12950.84(0.54;

1.31)0.45男性20020.68(0.50;

0.92)基线年龄<65岁16990.74(0.52;

1.05)0.95≥65岁15980.72(0.51;

1.02)基线BMI≤30kg/m211800.58(0.39;

0.87)0.16>30

kg/m221100.84(0.61;

1.16)基线HbA1c≤8.5%18550.72(0.50;

1.03)0.94>8.5%14420.74(0.52;

1.04)糖尿病病程≤10年11490.73(0.48;

1.12)0.99>10年21480.73(0.54;

0.99)地域美国11370.87(0.57;

1.34)0.58欧洲6320.62(0.34;

1.13)其他15280.68(0.48;

0.98)司美格鲁肽的心血管获益独立于年龄、性别、BMI、HbA1c、糖尿病病程、地域等特征MarsoSP,etal.NEnglJMed2016;375:1834–1844.BMI体质指数；CI,置信区间；HbA1C糖化血红蛋白;HR,危险比有利于司美格鲁肽有利于安慰剂患者例数HR(95%CI)交互作用P值人种

亚洲人群2730.58(0.25;

1.34)0.88黑人或非裔美国人群2210.72(0.23;

2.28)白种人群27360.76(0.58;

1.00)其他670.46(0.08;

2.50)种族

西班牙裔或拉丁裔5100.67(0.33;

1.36)0.80非西班牙裔或拉丁裔27870.74(0.57;

0.96)基线胰岛素治疗

预混胰岛素8670.75(0.50;

1.12)0.12基础胰岛素10461.02(0.64;

1.62)无13840.52(0.33;

0.81)eGFR<30ml/min/1.73m2

否31900.74(0.57;

0.95)0.98是1070.73(0.27;

1.97)eGFR<60ml/min/1.73m2

否23580.67(0.48;

0.92)0.37是9390.84(0.57;

1.25)慢性心衰II-III级

否27240.64(0.48;

0.86)0.09是5731.03(0.64;

1.66)MI/卒中病史否19300.70(0.47;

1.04)0.75是13670.76(0.55;

1.05)CVD状态

已确诊CVD27350.72(0.55;

0.93)0.49有CVD危险因素5621.00(0.41;

2.46)司美格鲁肽的心血管获益也独立于人种、种族、胰岛素应用、肾功能、CVD病史等特征MarsoSP,etal.NEnglJMed2016;375:1834–1844.CI,置信区间；CVD心血管疾病;HR,危险比;MI心肌梗死0.11.010.00.0有利于司美格鲁肽有利于安慰剂司美格鲁肽心血管获益在一级预防及二级预防人群中一致LawrenceA.Leiteretal.CardiovascDiabetol2019;18(1):73.CI，置信区间；HR，风险比；MACE，主要不良心血管事件；CVD，心血管疾病；SUSTAIN-6的一项事后分析将单纯肾功能不全患者归类至仅具有心血管危险因素人群，结果显示，SUSTAIN-6研究中共2533名患者具有已确诊CVD（二级预防），764名患者仅具有心血管危险因素（一级预防）。无论二级预防人群或一级预防人群，与安慰剂相比，应用司美格鲁肽均可降低患者发生MACE的风险，其获益在两类人群中一致，pinteraction=0.22。司美格鲁肽,7.7%安慰剂,9.8%HR0.78[95%CI:0.60;1.01]p=0.06随机化后时间(周)109发生事件的患者比例(%)随机化后时间(周)HR0.48[95%CI:0.23;0.99]p=0.05109司美格鲁肽,2.8%安慰剂,5.8%发生事件的患者比例(%)仅CV危险因素患者已诊断CVD患者

MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44.司美格鲁肽还可显著降低扩展复合终点事件、血运重建、肾脏事件等风险†扩展复合终点包括CV死亡,非致死性MI,非致死性卒中,血运重建(冠状动脉和外周),因不稳定性心绞痛或心衰住院；肾脏事件：持续大量白蛋白尿，持续的血清肌酐倍增和eGFR＜45ml/min·1.73m2，需要连续肾脏替代治疗，肾脏源性死亡；CI,置信区间;CV,心血管;HR,风险比;MI,心肌梗死;PYR,风险时间患者年(时间从随机化到首次事件或删失)司美格鲁肽安慰剂HR(95%CI)P值N(%)发生率/100PYRN(%)发生率/100PYR扩展复合终点†199(12.1)6.17264(16.0)8.360.74(0.62;

0.89)0.002全因死亡，非致死性MI或非致死性卒中122(7.4)3.66158(9.6)4.810.77(0.61;

0.97)0.03全因死亡62(3.8)1.8260(3.6)1.761.05(0.74;

1.50)0.79因不稳定性心绞痛住院22(1.3)0.6527(1.6)0.800.82(0.47;

1.44)0.49血运重建83(5.0)2.50126(7.6)3.850.65(0.50;

0.86)0.003因心衰住院59(3.6)1.7654(3.3)1.611.11(0.77;

1.61)0.57肾脏事件62(3.8)1.86100(6.1)3.060.64(0.46-0.88)0.005SUSTAIN6重要的次要研究终点肾脏事件：持续大量白蛋白尿，持续的血清肌酐倍增和eGFR＜45ml/min·1.73m2，需要连续肾脏替代治疗，肾脏源性死亡；CI，置信区间；HR，风险比肾脏事件减少主要由持续大量白蛋白尿驱动109安慰剂司美格鲁肽HR：0.6495%CI(0.46-0.88)p=0.005司美格鲁肽降低肾脏事件风险达36%患者数HR(95%CI)肾脏事件0.64(0.46-0.88)持续大量白蛋白尿0.54(0.37-0.77)血清肌酐倍增1.28(0.64-2.58)需要连续肾脏替代治疗0.91(0.40-2.07)利于司美格鲁肽利于安慰剂HR(95%CI)0.20.5123其中，司美格鲁肽显著降低肾脏事件风险达36%MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44SUSTAIN6肾脏终点事件目录立足循证：SUSTAIN6深入解读溯本求源:GLP-1RA的心血管获益机制GLP-1可作用于全身不同组织器官发挥多重作用DruckerD.J.CellMet201612;24(1)15-30

肾脏血管大脑脂肪&其他组织心脏血小板小肠

GLP-1

类似的，GLP-1RA对于心脑肾等组织器官均有保护作用GLP-1RA②④①危险因素危险因素血糖血压调脂体重靶器官作用系统作用GLP-1RA胰高糖素样肽-1受体激动剂GLP-1RA③RizzoM,etal.BiochimBiophysActaMolBasisDis,2018,1864:2814-2821AS动脉粥样硬化;LDL-C低密度脂蛋白胆固醇；NO一氧化氮；TGF-β转化生长因子β首先，GLP-1RA全程抑制AS形成和进展GLP-1RA与“AS”氧化LDL-c单核细胞巨噬细胞黏附分子(VCAM-1)内皮细胞管腔内膜中膜平滑肌细胞胶原纤维纤维帽LDL-c血流动力学应变NO（内皮功能障碍）泡沫细胞坏死和凋亡细胞形成脂质核心胆固醇结晶TGF-β降低LDL-c水平改善内皮功能减少黏附分子表达抑制单核巨噬细胞聚集抑制平滑肌细胞增殖、迁移增加斑块稳定性动物实验证实司美格鲁肽减少AS斑块形成RakipovskiGetal.JACCBasicTranslSci2018;3:844–57LDLr-/-

小鼠0斑块面积(%)252015105VehiclechowVehicleWD4µg/kgWD12µg/kgWD60µg/kgWD司美格鲁肽*********VehiclechowVehicleWD4µg/kgWD12µg/kgWD60µg/kgWD司美格鲁肽******斑块面积(%)ApoE-/-小鼠2520151050一项动物研究显示，在ApoE-/-和LDLr−/−两种小鼠模型中，予WD喂养诱导动脉粥样硬化，并分别予不同剂量司美格鲁肽（4ug/kg,12ug/kg,60ug/kg）干预，应用超声显影测定小鼠主动脉斑块面积。结果显示：司美格鲁肽干预的小鼠主动脉硬化斑块面积均显著低于对照组。*p<0.05vsvehicleWD;**p<0.01vsvehicleWD;***p<0.001vsvehicleWD.WD,Westerndiet西方饮食GLP-1RA与“AS”动物模型证实司美格鲁肽可减轻AS的炎性反应，

临床试验发现进一步降低CRP水平ABCA1,ATP结合盒转运蛋白1;ApoE,载脂蛋白E;CCL2,趋化因子配体2;IL1RN,白细胞介素-1受体拮抗剂;IL6,白细胞介素-6;LDL,低密度脂蛋白;MMP3,基质金属蛋白酶-3;MMP13,基质金属蛋白酶-13;OPN,

骨桥蛋白;PTGIS,前列腺素I2合酶;SELE,E选择素;VCAM1,血管细胞粘附分子1;WD,西方饮食；CRP,

C反应蛋白；ETR,估计治疗比

RakipovskiGetal.JACCBasicTranslSci2018;3:844–57;

NovoNordisk.Dataonfile在LDLr−/−小鼠模型中，予WD喂养诱导动脉粥样硬化，并分别予不同剂量司美格鲁肽（4ug/kg,12ug/kg,60ug/kg）干预，测定炎症相关基因的表达。结果展示了10种影响最显著的基因表达情况，司美格鲁肽干预的小鼠的炎症基因表达显著降低。艾塞那肽缓释剂型2.0mg

司美格鲁肽1.0mgETR：HR

0.895%CI(0.71-0.90)p=0.0001SUSTAIN3研究是全球3期临床试验，其亚组分析比较了司美格鲁肽和艾塞那肽治疗组治疗前后的超敏CRP变化，结果显示：司美格鲁肽显著降低血清超敏CRP水平。相对表达量(Log2)-204862ABCA1PTGISCCL2IL1RNIL6SELEVCAM1MMP3MMP13OPN司美格鲁肽司美格鲁肽司美格鲁肽GLP-1RA与“AS”GLP-1RGLP-1(7-36)GLP-1(7-36)GLP-1RGLP-1(9-36)GLP-1(7-36)GLP-1(7-36)GLP-1(9-36)GLP-1(28-36)DPP-4内皮细胞平滑肌细胞线粒体冠脉系统心房心率内皮细胞血管平滑肌细胞血流GLP-1RA和GLP-1可能通过心房和冠脉介导对心脏的直接保护作用JohnRUssheretal.CircRes.

2014May23;114(11):1788-803.受体依赖途径GLP-1(7-36)作用于心房GLP-1R，心率增快；作用于血管(包括冠状动脉)平滑肌细胞GLP-1R，抑制平滑肌增殖，使血流增加，葡萄糖摄取增加，氧化应激水平降低非受体依赖途径GLP-1(9-36)及GLP-1(28-36)作用于血管(包括冠状动脉)内皮细胞线粒体，增加NO生成，血流量增加冠脉血流糖摄取氧化应激GLP-1RA与“心”体外培养人冠状动脉内皮细胞系（HCAEC）和胰岛素瘤衍生细胞系，应用WB检测到人冠状动脉内皮细胞GLP-1R表达HCAEC：人冠状动脉内皮细胞BRIN：胰岛素瘤衍生细胞系应用宾夕法尼亚大学心脏生物库获取人心脏标本(左心房、右心房、左心室、右心室等)进行RNA分离，应用qPCR测定GLP-1R的mRNA含量，显示冠脉平滑肌细胞及内皮细胞几乎无GLP-1R表达A.

SAN区域的石蜡染色B.用单抗3F52对邻近切片进行GLP-1R免疫组化染色C.高倍镜视野取正常猴子心脏，制成石蜡切片，应用单抗3F52进行免疫组化染色，结果：仅在窦房结的肌细胞中有中等强度的GLP-1R免疫反应；房室结、其他房室肌细胞、浦肯野细胞均未显示GLP-1R表达GLP-1受体主要在心房肌细胞中表达，内皮和冠脉平滑肌表达不明确P.C.：阳性对照；AT：心房；VN：心室应用WB方法，可检测到人心房肌GLP-1R表达，而不能检测到人心室组织GLP-1R表达0.000010.00010.01100GLP1R(2-CT)x108BHK270.11100.001BHK13胰岛胰腺骨髓心包CAECCASMCPBLLARALVRVCardFBBHK：幼仓鼠肾细胞；CAEC：冠状动脉内皮细胞；CASMC：冠状动脉平滑肌细胞；PBL：外周血淋巴细胞；LA：左心房；RA：右心房；LV：左心室；RV：右心室；CardFB：心肌成纤维细胞1.CharlesPykeetal.Endocrinology.

2014Apr;155(4):1280-90.2.ThomasNyströmetal.AmJPhysiolEndocrinolMeta.2004;287(6):E1209-15；3.LaurieLBetal.Endocrinology.2018;159(4):1570-1584.GLP-1RA与“心”麻醉状态下取大鼠离体心脏，置于KH缓冲液中，分组后其中一组加入GLP-1（500pml/L），测定两组冠脉血流、心率、心肌葡萄糖摄取量及乳酸生成量等参数。发现：GLP-1可显著增加大鼠心脏冠脉血流，增加心肌葡萄糖摄取。GLP-1增加冠脉血流，增加心肌葡萄糖摄取TingcunZhaoetal.JPharmacolExpTher.

2006Jun;317(3):1106-13.4812162024015304560ml/min时间(min)**150200250300020304060Min-1时间(min)10500255075100015304560uM/min/g时间(min)****00.51.522.5015304560uM/min/g时间(min)1***P<0.05vs对照组对照组GLP-1胰岛素GLP-1RA与“心”冠脉血流心率心肌葡萄糖摄取心肌乳酸生成选取4-6周雄性SD大鼠，随机分为正常运动组（n=10）和过度训练组（n=40），后者采用大鼠游泳运动疲劳模型使心肌损伤，而过度训练组进一步分为4组（每组n=10），分别予安慰剂及不同剂量的司美格鲁肽（0.1/0.3/0.9mg/kg）；8周后取其血清标本分别测定CK/LDH/MDA/T-SOD等含量。结果发现：司美格鲁肽显著减轻心肌损伤标志物（CK和LDH）浓度，降低MDA水平同时升高T-SOD水平，表明降低氧化应激水平。*p<0.05；**p<0.02;***p<0.001.CK肌酸激酶；LDH乳酸脱氢酶；MDA脂质过氧化物；T-SOD总超氧化物歧化物GLP-1RA司美格鲁肽降低氧化应激水平，减少心肌损伤02000400060000.30.1LDH(U/mL)0.9正常组对照组司美格鲁肽(mg/Kg)*******CK(U/mL)00.51.01.50.30.10.9正常组对照组司美格鲁肽(mg/Kg)***MDA(mmol/mL)0510150.30.10.9正常组对照组司美格鲁肽(mg/Kg)*****T-SOD(U/mL)0501001500.30.10.9正常组对照组司美格鲁肽(mg/Kg)***GLP-1RA与“心”CKLDHMDAT-SODQiangLietal.LifeSci.

2020Jun1;250:117531.p<0.05雄性C57BL/6小鼠给予利拉鲁肽或安慰剂治疗7天，随后给予冠状动脉结扎构建心肌梗死模型；观察各组小鼠的生存情况，并取构建心肌梗死模型后28天的小鼠心脏组织，测定梗死面积大小。发现：利拉鲁肽治疗显著减少小鼠梗死面积，且显著减少因心脏破裂导致的死亡。揭示利拉鲁肽对缺血心肌的保护作用。GLP-1RA利拉鲁肽也具有保护缺血心肌的作用Noyan-AshrafMetal.Diabetes2009;58:975–983.GLP-1RA与“心”GLP-1受体在中枢神经系统中广泛表达1.BrentAMcLean,etal.EndocrRev.2021Mar15;42(2):101-132；2.RichardsP,etal.Diabetes.2014;63(4):1224-1233.GLP-1受体在整个中枢神经系统（从嗅球到脊髓）均有表达GLP-1RA通过漏血-脑屏障进入脑室周围器官，进入脑室，但不进入脑实质脑源性GLP-1由PPG神经元产生，储存于胞体和轴突末端漏血脑屏障PPG+细胞体PPG+轴突GLP-1受体脑源性GLP-1GLP-1RA循环中的GLP-1RAGLP-1RA作用↑神经保护作用↓食物摄入↑厌恶反应↓胃肠道动力PPG神经元作用↓食物摄入↑心率PPG：前胰高糖素原；GLP-1：胰高糖素样肽-1；GLP-1RA：胰高糖素样肽-1受体激动剂OVLT：下丘脑终板血管器；AP：极后区；NAc：伏隔核；Sep：外侧隔核;BNST：终纹床核；ARC：弓状核；PVN：室旁核；AH：下丘脑前部；SFO：穹窿下器；VMPO：腹内侧后核；DMH：下丘脑背内侧核；PVT：丘脑室旁核；CeA：杏仁核中央核；PAG：中脑导水管周围灰质；Barr：巴林顿核；PBN：臂旁核；LC：蓝斑；VLM：延髓腹外侧区；DMNX：迷走神经运动背核；IRT：中间网状核；NTS：神经降压素；RPa：苍白球中缝；IML：中间外侧核；CAA：中央自主区域尾部海马体脑室GLP-1RA与“脑”GLP-1RA通过多种机制发挥直接神经保护作用IdaR.Marlet,

et

al.

Basic&ClinicalPharmacology&Toxicology,2018,122,559–569巨噬细胞ICAM-1内皮细胞渗漏内皮细胞M2eNOSClaudin-5IgGGLP-1RA主要分子机制减轻炎性反应维持正常的血脑屏障通透性减轻细胞兴奋性中毒降低氧化应激水平减少凋亡及神经元损伤促进神经元再生GLP-1RA与“脑”内皮细胞渗漏兴奋性中毒凋亡氧化应激炎症大量脑出血对照组利拉鲁肽组（1050ug/kg）司美格鲁肽组（12ug/kg）EX(9-39)+司美格鲁肽组GLP-1RA司美格鲁肽与利拉鲁肽减少大鼠脑卒中梗死面积MarynaV.Basalay,

et

al.CardiovascDrugsTher,2019,33(6):661-667.一项在非糖尿病大鼠中进行的基础研究显示，将实验动物分为4组，均进行90分钟的大脑中动脉阻塞（MCAO）并序贯72小时再灌注治疗。组1为对照组，组2在MCAO前5分钟皮下给予利拉鲁肽，组3在MCAO前5分钟皮下给予司美格鲁肽，组4在MCAO前15分钟给予GLP-1受体拮抗剂exendin(9-39)并于MCAO前5分钟前皮下给予司美格鲁肽。结果显示，司美格鲁肽和利拉鲁肽均显著减少脑缺血后梗死面积及神经损伤评分大量脑出血校正后的水肿的大脑半球病变体积（%HLVe）对照组利拉鲁肽组（1050ug/kg）司美格鲁肽组（12ug/kg）EX(9-39)+司美格鲁肽组再灌注结束后评估了各组校正后的水肿的大脑半球病变体积（%HLVe）（图a）和神经评分（图b）。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001GLP-1RA与“脑”GLP-1RA利拉鲁肽减轻大鼠脑卒中后感觉功能障碍ZhuHL,etal.FrontNeurosci,2018,17;12:962.一项在非糖尿病SD大鼠MCAO模型中进行的研究，将研究动物分为假手术组，对照组及利拉鲁肽组。在MCAO后7天时检测动物的感觉，结果显示与对照组相比，利拉鲁肽显著减轻梗死后大鼠感觉损伤进一步对其脑组织进行染色，可发现利拉鲁肽组大鼠脑梗死区β淀粉沉积程度明显地域对照组相关性分析显示大鼠感觉损伤程度与梗死区β淀粉沉积量呈正相关，提示利拉鲁肽可能通过减少大鼠卒中后梗死区内β淀粉沉积从而改善感觉功能该图为MCAO后7天，三组大鼠（均n=8）同侧丘脑β-淀粉样蛋白沉积情况.A为用抗Ab3-16抗体（箭头表示同侧丘脑）切片免疫组织化学染色；B为抗体沉积物的定量分析，与对照组相比∗P<0.05

安慰剂对照组(n=8)利拉鲁肽组（n=8)总体（n=16)去除影响左前爪粘胶的时间rPrPrP丘脑β-淀粉样蛋白沉积0.789*0.0200.769*0.0260.843***

<0.001∗P<0.05,∗∗∗P<0.001.该图比较三组（均n=8)大鼠接受治疗后，粘胶摆脱试验结果。与安慰剂对照组相比∗P<0.05GLP-1RA与“脑”GLP-1RA司美格鲁肽减轻大鼠脑卒中后运动功能障碍YangX,

et

al.

Neuropharmacology.2019Nov1;158:107748.一项在非糖尿病SD大鼠MCAO模型中进行的研究，将实验动物随机分入假手术组，盐水对照组和司美格鲁肽组结果显示：在MCAO后，司美格鲁肽组比对照组大鼠存活神经元更多；第7天起，司美格鲁肽组大鼠比对照组运动功能恢复更好该图为神经核抗原（NeuN）染色（n=12）。A：pMCAO后大鼠脑切片NeuN密度；B：所有值均为均数±标准差。**P<0.01：MCAO+Sema组与假对照组相比；***P<0.001：与MCAO+盐水组和假手术对照组相比。比例尺1mmA为各组大鼠运动热图，B为各组大鼠行走距离比较，G为各组大鼠握力比较（n=12）。GLP-1RA与“脑”GLP-1受体主要在肾脏血管表达1.PykeCetal.Endocrinology2014;155:1280–1290;2.FujitaHetal.KidneyInt2014;85:579–589免疫组化代表图：va入球小动脉；*,肾小球;md致密斑；t肾小管（上图）HE染色代表图:

(a)肾小球(b)血管(c)肾皮质(d)肾乳头（下图）GLP-1RAmRNA表达情况取8周龄C57BL/6-WT小鼠的肾脏组织，进行免疫组化染色定位和qPCR测定GLP-1RmRNA含量，结果显示：GLP-1R主要沿着肾小球毛细血管壁和血管壁分布，但不在肾小管和集合管中表达。取猴的肾脏组织切片，应用单抗3F52对其进行免疫组化染色，标记GLP-1R。结果显示：GLP-1R定位在入球小动脉，而肾脏其他部位(包括肾小管和肾小球等)未见染色。050100150200250肾脏GIlp1rmRNA(%肾小球)Glp1r-18S-肾小球肾小管肾动脉肾小球肾小管肾动脉*GLP-1RA与“肾”GLP-1RA通过多种机制发挥肾脏保护作用GLP-1RAGLP-1RA与“肾”入球小动脉收缩球管反馈增加致密斑对钠离子的敏感性增加肾脏氧化应激水平降低血浆肾素活性下降尿钠排泄增加改善肾脏超滤（eGFR降低）白蛋白尿减少EulaliaValentinaGrecoetal.Medicina(Kaunas).

2019May31;55(6):233*P=0.003;RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统；Ang血管紧张素；Renin：肾素；Ald醛固酮；AGT血管紧张素原；锂排出分数计算方法为锂清除率/肾小球滤过率，代表近端肾小管对钠的重吸收情况，锂排出分数越大，代表肾小管对钠的重吸收越少；一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验，纳入12名健康成年男性，输注GLP-1或安慰剂2小时，2小时洗脱期后，输注安慰剂或GLP-12小时，检测试验对象的肾脏锂排出分数及钠清除率等。结果表明：GLP-1组锂排除分数和钠清除率均显著增加；AngII水平显著下降。GLP-1利钠利尿，抑制RAAS系统SkovJ,etal.JClinEndocrinolMetab.2013Apr;98(4):E664-7180100120140160输注GLP-1相对输注安慰剂变化(%)锂排出分数钠清除率锂排出分数增加9.2%P=0.013钠清除率增加40%P=0.00702040100120RAAS组分相对值(%)P-ANGl6080*P-ReninP-AldAGTGLP-1RA与“肾”1.MannJFEetal.NEnglJMed2017;377:839–848;2.SilverRetal.PresentedattheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes54thAnnualMeeting,Berlin,Germany.1–5October,2018LEADER研究SUSTAIN6研究GLP-1RA利拉鲁肽和司美格鲁肽均可早期改善肾脏超滤GLP-1RA与“肾”肾功能状态应用eGFR评价：肾功能正常(≥90mL/min/1.73m2);轻度肾功能受损(≥60to<90mL/min/1.73m2);中度肾功能受损(≥30to<60mL/min/1.73m2);重度肾功能受损(<30mL/min/1.73m2)LEADER研究和SUSTAIN6研究分别是利拉鲁肽和司美格鲁肽的CVOT研究，均为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究。结果表明，在肾功能正常或轻度损伤初期，利拉鲁肽和司美格鲁肽可改善肾脏超滤，降低eGFR；而中重度肾功能受损患者中，利拉鲁肽和司美格鲁肽可延缓eGFR下降肾功能正常轻度肾功能受损中度肾功能受损重度肾功能受损肾功能正常轻度肾功能受损中度肾功能受损重度肾功能受损随机化后的时间（月）随机化后的时间（月）随机化后的时间（月）随机化后的时间（月）利拉鲁肽安慰剂司美格鲁肽安慰剂将LDL受体敲除小鼠随机分为三组，分别行5/6肾脏切除+盐水每日一次皮下注射（构建尿毒症模型，NX组）、假手术（SHAM组）和5/6肾脏切除+利拉鲁肽1000ug/kg每日一次皮下注射（NXLIRA组），13周后以流式细胞术检测小鼠肾脏浸润的炎症细胞。结果显示：利拉鲁肽组较对照组炎性细胞浸润数量显著减少。CD68+F4/80-

单核样细胞的标志；LIRA利拉鲁肽；SHAM假手术P<0.01P<0.05CD68+F4/80-(细胞数/mg肾脏)GLP-1RA利拉鲁肽可以减少肾脏炎性细胞浸润BisgaardLSetal.PLoSOne.2016Dec16;11(12):e0168396GLP-1RA与“肾”6周龄C57BL/6J小鼠分为4组，对照组（Control）、对照+利拉鲁肽组（C-L）、肥胖组（OB）和肥胖+利拉鲁肽组（OB-L）。Control和C-L组给予正常饮食，OB和OB-L组给予高脂饮食。24周后分别给予利拉鲁肽（200ug/kg/d）或等量的生理盐水，8周后取小鼠肾脏标本，测定氧化应激相关分子水平。结果显示：利拉鲁肽显著增加HO-1表达，而显著降低MDA表达。HO-1：血红素氧合酶，具有抗氧化应激和抑制炎症作用MDA：脂质过氧化物利拉鲁肽可以提高肥胖小鼠肾小球HO-1表达水平利拉鲁肽可以降低肥胖小鼠肾小球MDA水平01.51.00.5HO-1activity(nmol/mgprotein/hr)ControlC-LOBOB-L**01086MDAlevels(nmol/mg)ControlC-LOBOB-L**42GLP-1RA利拉鲁肽降低肥胖小鼠肾小球氧化应激水平1.ClinExpPharmacolPhysiol.2020Aug5.doi:10.1111/1440-1681.13391;2.Presentedatthe56thAnnualMeetingoftheEuropeanAssociationoftheStudyofDiabetes.OP23-135GLP-1RA与“肾”1.SorliCetal.LancetDiabetesEndocrinol2017;5:251–60;2.AhrénBetal.LancetDiabetesEndocrinol2017;5:341–54;3.AhmannAJetal.DiabetesCare2018;41:258–66;4.ArodaVRetal.LancetDiabetesEndocrinol2017;5:355–66;5.RodbardHWetal.JClinEndocrinolMetab2018;103:2291–301;6.PratleyREetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:275–86;7.LingvayIetal.LancetDiabetesEndocrinol.2019Nov;7(11):834-844.8.ZinmanBetal.LancetDiabetesEndocrinol2019;7:356–67;9.CapehornMS