2009年原发性震颤诊断和治疗指南

2009年原发性震颤诊断和治疗指南第一页，共53页。原发性震颤(ET)也称特发性震颤是一种常见的运动障碍性疾病，临床上以上肢远端的姿势性或动作性震颤为特点，可伴有头部、口面部或声音震颤。30％-50％的ET患者有家族史，呈常染色体显性遗传。传统观点认为ET是良性、家族遗传性、单症状性疾病，但目前认为ET是缓慢进展的、可能与家族遗传相关的复杂性疾病。第二页，共53页。ET的发病机制1.由中枢神经系统内散在的网状结构或核团异常震荡所致，起搏点定位迄今不清；2.骆驼蓬碱（harmaline）诱导的灵长类动物震颤模型与人类特发性震颤相似，是常用的ET动物模型；3.最普遍假说是橄榄体-小脑节律性改变，下橄榄核-小脑神经通路震荡通过丘脑和皮质向脊髓传播，最终引起震颤；第三页，共53页。ET的发病机制4.PET检测发现，ET患者无震颤时丘脑和延髓（主要是下橄榄核）糖代谢率增加，H215O血流测定双侧小脑血流量增加；震颤时下橄榄核和小脑代谢率和血流量进一步增加，丘脑、纹状体和运动皮质血流量也增加。5.肌电图（EMG）可记录到4~8Hz的促动肌-拮抗肌同步化连续发放活动，另有约10%患者表现为促动肌-拮抗肌交替收缩；第四页，共53页。ET的发病机制6.单运动单元分析显示电冲动是集合性或同步化的。震颤发作期间募集相中，新募集的运动单元有异常高的瞬间20~50Hz放电频率。第五页，共53页。ET的诊断第六页，共53页。一、临床特点1．起病年龄：各年龄均可发病，多见于40岁以上的中老年人，也有人认为青少年是另一发病高峰。家族性比散发性ET患者起病早，多在20岁前起病。第七页，共53页。一、临床特点2．临床核心症状：以4-12Hz的姿势性或动作性震颤为主要特征，多数发生于手和前臂，也可累及头部(如颈部)、下肢、声音等，偶尔累及舌、面部、躯干等部位。震颤可以同时累及多个部位(如前臂和头部)。日常活动如书写、倒水、进食等可加重震颤，多数患者饮酒后症状减轻。随着病程的增加，震颤频率下降，而幅度增加，导致较为严重的功能障碍。震颤累及部位可逐步增多，一般在上肢受累后数年出现头部震颤，躯干和下肢通常最晚累及。第八页，共53页。一、临床特点3．震颤临床分级：根据1996年美国国立卫生研究院特发性震颤研究小组提出的震颤分级标准以供参考：0级：无震颤；1级：轻微，震颤不易察觉；2级：中度，震颤幅度<2cm，非致残；3级：明显，震颤幅度在2-4cm，部分致残；4级：严重，震颤幅度超过4cm，致残。第九页，共53页。一、临床特点典型症状是手的节律性外展，呈内收样震颤和屈伸样震颤，旋前旋后样震颤（类似于帕金森病）十分少见。书写的字可能变形，但不会表现为写字过小；另一个常影响的部位是颅颈肌肉群。头部、舌或发声肌均可累及，表现为患者手部严重的姿位性震颤和头部震颤，包括垂直的“点头”运动和水平的“摇头”运动。软腭、舌的震颤会导致发声困难；第十页，共53页。一、临床特点震颤在发病10~20年后会影响活动，随年龄增长严重程度增加，以致完成精细活动的能力受到损害，至发病后第6个10年达到高峰；86%的患者至60~70岁可能影响社会活动和生活能力，包括书写、饮水、进食、穿衣、言语和操作；震颤幅度越大，对活动能力的影响也越大；震颤对性别的影响无差异；第十一页，共53页。一、临床特点许多因素都可以影响震颤，饥饿、疲劳、情绪激动和温度（高热、热水浴）等会加重震颤；与大多数不自主运动一样，特发性震颤在睡眠时缓解，也有个别报道，震颤在浅睡中仍然持续存在；特发性震颤患者对乙醇（酒精）的反应是特征性的。许多患者即使只摄取少量乙醇（酒精）就可减少震颤。42%~75%患者饮酒后震颤减轻，但只是暂时的，一般维持2~4h，第二天震颤反而加重。很少有报道乙醇（酒精）对其他类型的震颤有类似作用，乙醇（酒精）是通过中枢起作用的；第十二页，共53页。一、临床特点特发性震颤可以伴发其他运动障碍的疾病。特发性震颤伴发帕金森病是众所周知的；据报道，在特发性震颤患者中，帕金森病的发病率比正常对照人群高得多，即使在大于60岁的特发性震颤患者中，帕金森病的危险度是同年龄组的随机人群的24倍；Lou和Jankovic曾报道过350例特发性震颤，其中20%同时伴有帕金森病。故认为特发性震颤可能是帕金森病的一个重要危险因素；第十三页，共53页。非运动症状轻度认知减退抑郁焦虑社交恐惧嗅觉和听力减退第十四页，共53页。实验室及辅助检查甲状腺功能等CT、MRI、PET或SPECT对鉴别诊断有意义EMG记录到4~8Hz的促动肌-拮抗肌同步化连续发放活动基因分析对确诊某些遗传性肌张力障碍疾病有重要意义第十五页，共53页。二、诊断标准

（美国运动障碍学会及世界震颤研究组织）

患者如果经常出现姿势性和/或动作性震颤，饮酒后震颤减轻，有阳性家族史，不伴有其他神经系统症状和体征应考虑ET的可能性。第十六页，共53页。1．核心诊断标准：(1)双手及前臂明显且持续的姿势性和(或)动作性震颤；(2)不伴有其他神经系统体征(齿轮现象和Froment征除外)；(3)可仅有头部震颤，但不伴有肌张力障碍。第十七页，共53页。2．支持诊断标准：(1)病程超过3年；(2)有阳性家族史；(3)饮酒后震颤减轻。第十八页，共53页。3．排除标准：由药物、焦虑、抑郁、甲亢等引起生理亢进性震颤；正在或近期使用过致震颤药物或处于撤药期；起病前3个月内有神经系统外伤史；有精神性(心因性)震颤的病史或临床证据；突然起病或病情呈阶梯式进展恶化；原性自立性震颤，言语、舌或腿部震颤；仅有位置特异性或目标特异性震颤，包括职业性震颤及原发性书写震颤；第十九页，共53页。三、鉴别诊断第二十页，共53页。主要与下列疾病相鉴别：生理性震颤、精神心理性震颤、帕金森病震颤、小脑性震颤、肌张力障碍性震颤、红核性震颤、原发性直立性震颤、肝豆状核变性性震颤、内科系统疾病(如甲状腺功能亢进、肝性脑病等)引起的震颤等。第二十一页，共53页。主要与下列疾病相鉴别：1．帕金森病震颤：主要为静止性震颤，可合并动作性震颤，手部搓丸样震颤和下肢静止性震颤是帕金森病的典型表现。除震颤外，帕金森病患者常伴有动作迟缓、肌强直、姿势步态异常和表情少等。第二十二页，共53页。鉴别诊断第二十三页，共53页。原发性震颤和帕金森病临床表现的重叠与差异ET发病年龄呈双峰动作性、姿势性>静止性震颤手、头、声音震颤任务、位置特异性变异型（书写、自立性）乙醇、受体阻滞剂、托吡脂、加巴喷丁等PD静止性>动作性、姿势性震颤上下肢、下颌震颤肌强直、动作迟缓、姿势不稳、冻结步态非运动症状左旋多巴、多巴胺激动剂有效震颤嗅觉减退家族史影像学多巴胺能缺陷路易小体第二十四页，共53页。主要与下列疾病相鉴别：2．小脑性震颤：小脑传出通路病变，主要是小脑底核及结合臂病变，表现为上肢和下肢意向性震颤，常伴有小脑的其他体征，如共济失调、轮替运动异常、辨距不良等，而ET患者通常不伴有小脑症状。第二十五页，共53页。主要与下列疾病相鉴别：3．精神心理性震颤：多在有某些精神因素如焦虑、紧张、恐惧时出现，与ET相比，其频率较快(8-12Hz)，但幅度较小，有相应的心理学特点，去除促发因素症状即可消失。第二十六页，共53页。主要与下列疾病相鉴别：4．自立性震颤：表现站立时躯干和下肢姿势性震颤，可累及上肢，伴体态不稳和小腿痉挛（肌肉高频强直收缩所致），坐下或仰卧后缓解，行走时减轻。与特发性震颤相比，自立性震颤频率（14~18次/s）更快，用氯硝西泮、加巴喷丁可显著缓解。第二十七页，共53页。主要与下列疾病相鉴别：5．中毒或药物引起震颤：通常为姿势性震颤合并运动性震颤，也可出现静止性震颤和意向性震颤，取决于药物种类和中毒严重程度。多数震颤累及全身，节律不规则，可出现扑翼样震颤，伴肌阵挛。第二十八页，共53页。主要与下列疾病相鉴别：6．皮质震颤：为不规则高频（>7次/s）姿势性和运动性震颤，常伴运动性肌阵挛。电生理检查可发现巨大体感诱发电位计体感反射增强。第二十九页，共53页。主要与下列疾病相鉴别：7．红核及中脑性震颤：是静止性、姿势性及意向性震颤的混合体，震颤频率2~5次/s。通常由红核附近病变（脑卒中或外伤）引起，影响一侧黑质纹状体及结合臂通路，导致对侧肢体震颤，本病常伴脑干和小脑病变其他体征。第三十页，共53页。ET的治疗第三十一页，共53页。一、治疗策略心理治疗：首选要正视这个现实，不能怕人知道，使心情放平和。另外生活要规律，避免激动劳累，对病程有好处。ET的治疗分为药物(口服药物及A型肉毒毒素)和手术治疗。同时还应该服一些维生素类药物，比如维生素E、维生素C，对神经有保护、抗衰老的作用。第三十二页，共53页。一、治疗原则其药物治疗原则为：(1)轻度震颤无需治疗；(2)轻到中度患者由于工作或社交需要，可选择事前半小时服药以间歇性减轻症状；(3)影响日常生活和工作的中到重度震颤，需要药物治疗；(4)药物难治性重症患者可考虑手术治疗；(5)头部或声音震颤患者可选择A型肉毒毒素注射治疗。第三十三页，共53页。一、治疗原则根据循证医学的A、B、C级推荐水平，结合我国的实际情况，将治疗ET的药物分为一线、二线和三线用药。第三十四页，共53页。一、治疗原则一线药物：普萘洛尔、阿罗洛尔、扑米酮；二线药物：加巴喷丁、托吡酯、阿普唑仑、阿替洛尔、索他洛尔、氯硝西泮；三线用药：氯氮平、纳多洛尔、尼莫地平、A型肉毒毒素。普萘洛尔、阿罗洛尔和扑米酮是治疗ET的首选初始用药，当单药治疗无效时可联合应用；A型肉毒毒素多点肌肉注射可能对头部或声音震颤患者有效；手术治疗则适用于症状严重、药物难治性的患者。第三十五页，共53页。二、药物治疗第三十六页，共53页。(一)一线推荐用药1．普萘洛尔是非选择性肾上腺素β受体阻滞剂，为经典的一线治疗药物。(1)用法：从小剂量开始(10mg/次，每天2次)，逐渐加量(5mg／次)至30-60mg／d，即可有症状改善，一般不超过90mg／d；标准片每日口服3次，控释片每天1次，早晨服药。(2)疗效：能有效减小50％的肢体震颤幅度(频率并不降低)，但对轴性震颤(如头部、声音等)的疗效欠佳。(3)不良反应：大多数副作用是相应的肾上腺素β受体阻滞作用，常见的有脉率降低和血压下降，但60次／min以上的心率基本都能耐受，用药期间应密切观察心率和血压变化，如心率<60次／min可考虑减量，<55次／min则停药；其他少见副反应包括疲乏、恶心、腹泻、皮疹、阳痿和抑郁等。(4)不稳定性心功能不全、高度房室传导阻滞、哮喘、胰岛素依赖型糖尿病等相对禁忌。第三十七页，共53页。(一)一线推荐用药2．扑米酮是常用的抗癫痫药物。(1)用法：一般每晚25mg开始，逐渐加量25mg／次，有效剂量在50-500mg／d，一般250mg／d疗效佳且耐受性好。为了减少嗜睡副作用，建议晚上睡前服药。(2)疗效：对于手部震颤疗效显著，可减小50％的震颤幅度，对头部、舌震颤疗效不佳。(3)不良反应：在用药早期，急性副作用(包括眩晕、恶心、呕吐、行走不稳、嗜睡、急性毒性反应等)的发生率相对较高，大部分不良反应几天后会逐渐减弱或达到耐受。第三十八页，共53页。(一)一线推荐用药3．阿罗洛尔具有a及β-受体阻断作用(其作用比大致为1：8)。(1)用法：口服剂量从10mg，每天1次开始，如疗效不充分，可加量至每天2次，10mg／次，最高剂量不超过30mg／d。(2)疗效：可减少姿势性震颤和动作性震颤的幅度，疗效与普萘洛尔相似。与普萘洛尔相比，阿罗洛尔的β-受体阻滞活性是其4～5倍，且不易通过血脑屏障，不会像普萘洛尔那样产生中枢神经系统副作用。因此对于无法耐受普萘洛尔的患者可考虑给予该药治疗。(3)不良反应：心动过缓、眩晕、低血压等。用药期间应密切观察心率和血压变化，如60次／min以下或有明显低血压应减量或停药。第三十九页，共53页。(二)二线推荐药物第四十页，共53页。(二)二线推荐药物1．加巴喷丁是Υ-氨基丁酸的衍生物，属于新型的抗癫痫及抗神经痛药物。(1)用法：起始剂量300mg／d，有效剂量为1200-3600mg／d，分3次服用。(2)疗效：单药治疗可缓解症状，疗效可能与普萘洛尔相似，作为其他药物的添加治疗并不能进一步改善症状。(3)不良反应：困倦、恶心、头晕、行走不稳等。第四十一页，共53页。(二)二线推荐药物2．托吡酯是新型抗癫痫药物，具有阻滞钠通道、增强Υ-氨基丁酸活性的作用。(1)用法：起始剂量为25mg／d，以25mg／周的递增速度缓慢加量，分2次口服，常规治疗剂量100-400mg／d。(2)疗效：疗效略逊于前4种药物，但在一定程度上能改善各类震颤。(3)不良反应：食欲减退、体重减轻、恶心、感觉异常、认知功能损害(尤其是语言智商)等。第四十二页，共53页。(二)二线推荐药物3．阿普唑仑是短效的苯二氮卓类制剂。(1)用法：起始剂量为0.6mg／d，多数每天3次给药，有效治疗剂量为／d。(2)疗效：减少25％-34％的震颤幅度，可用于不能耐受普萘洛尔、阿罗洛尔和扑米酮的老年患者。(3)不良反应：过度镇静、疲劳、反应迟钝等，长期使用可出现药物依赖性。第四十三页，共53页。(二)二线推荐药物4．阿替洛尔是选择性β1受体阻滞剂。(1)用法：50～150mg／d可以缓解症状。适用于不能使用β2及非选择性受体阻滞剂的哮喘患者。(2)疗效：该类选择性β1受体阻滞剂的疗效逊于非选择性受体阻滞剂。(3)不良反应：头晕、恶心、咳嗽、口干、困倦等。第四十四页，共53页。(二)二线推荐药物5．索他洛尔是非选择性β受体阻滞剂。(1)用法：80～240mg／d可以缓解症状。(2)疗效：在肾上腺素能β受体阻滞剂中其疗效仅次于普萘洛尔和阿罗洛尔。第四十五页，共53页。(二)二线推荐药物6．氯硝西泮(clonazepam)是苯二氮卓类制剂。(1)用法：起始剂量为0.5mg／d，有效治疗剂量为1-6mg／d。(2)疗效：能有效减小动作性震颤幅度。(3)不良反应：头晕、行走不稳、过度镇静等，长期使用可出现药物依赖性。第四十六页，共53页。(三)三线推荐药物第四十七页，共53页。非选择性β受体阻滞剂纳多洛尔120-240mg／d或钙离子拮抗剂尼莫地平120mg／d或非经典抗精神病药物氯氮平25-75mg／d，对改善肢体震颤可能有效。氯氮平有致粒细胞减少和心律失常的副作用，仅在其他药物治疗无