HRT的规范化治疗课件

HRT的规范化治疗复旦大学附属妇产科医院妇科内分泌林金芳摘要HRT适应症HRT目标激素生物学作用及药效影响因素倍美力治疗作用的观察HRT合理用药HRT安全性的监护及副反应的处理禁忌症HRT适应症

性腺功能低落闭经者绝经后激素替代HRT目标性腺功能低落闭经者促进或维持第二性征发育促进或维持内生殖器官发育(阴道、子宫和子宫内膜)生殖轴调节全身健康HRT目标绝经后激素替代（短期用药）对症治疗（雌激素下降的症状）血管舒缩症状精神神经症状（情绪、记忆、认知功能症状）心血管症状（心悸、血压波动）泌尿生殖道萎缩症状（性生活困难、阴道炎、尿路感染、尿失禁）雌激素孕酮子宫肌肌纤维增大,子宫发育增大

抑制子宫肌应激性宫颈粘液分泌，颈管开放抑制粘液分泌，颈口关闭子宫内膜增生抑制增生，转为分泌期输卵管阴道上皮增生和角化细胞内糖元合成

阴道酸性环境（乳酸增加发育卵泡对促性腺激素的敏感性促进成熟卵泡排卵（孕酮在卵巢的局部作用）促进成熟卵泡排卵（孕酮在卵巢的局部作用）激素生物学作用及药效影响因素■女性激素的生物学作用①

■盆底肌，膀胱及尿道生殖器官孕酮■

女性激素的生物学作用②

雌激素促进垂体GnRH受体合成增加垂体促性腺激素细胞对GnRH的敏感性

促进垂体促性腺激素细胞合成促性腺激素（LH）

对垂体促性腺激素释放的正负反馈作用阈值以下：负反馈阈值以上：正反馈

促进LH排卵峰黄体期雌/孕激素对促性腺激素的合成和释放具负反馈抑制

与雌激素协同增强LH排卵峰对下丘脑－垂体－卵巢轴的正负反馈调节

增进脑血流量亲神经活性中枢神经递质及β内啡肽■女性激素的生物学作用④

神经精神系统（雌激素）■

女性激素的生物学作用④

神经元的修复（刺激胆碱能神经元的神经生长因子，神经营养因子和受体）促进神经元活动促进皮质神经元细胞显微形态改变和生长（神经元突起，分支生长，分叉点和突触增多）雌激素亲神经活性（大脑皮质额页、颞页、枕页）

雌激素亲神经活性机制不需要核受体结合途径通过N-甲基谷氨酸（NMDA）

受体通道变构调节通过核受体机制调节NMDA受体■女性激素的生物学作用④雌激素亲神经活性的功能特性学习记忆功能认知（Alzhemers病）中枢β内啡肽张力E↓，β内啡肽↑，ACTH↑（潮热）■女性激素的生物学作用④神经递质情绪认知功能●

对血管壁的作用（动脉血管壁上有E2受体）

（动脉血管壁肌层和内皮层）促进血管舒张因子的合成抑制血管收缩因子、内皮素-Ⅰ的合成阻断血管平滑肌钙通道降低血管加压素转化酶的活性（20％）降低血管张力，↓血压增进组织血流灌注抗动脉粥样硬化作用■女性激素的生物学作用⑤●心脏↓心肌收缩力

心血管作用（雌激素）

骨发育骨代谢（钙磷代谢）■女性激素的生物学作用⑦代谢作用（雌激素）②

骨吸收

肾脏

近端小管

肠道钙吸收钙吸收1羟化酶

活性vitD饮食钙非活性vitD

骨细胞合成IGF,TGF等

骨生成降钙素

骨生成>骨吸收E.A.P雌激素与钙磷代谢，骨代谢1.25-(OH)2D

性激素

甲状旁腺激素25-OH-D血浆，钙Ca++饮食阳光

骨吸收

肾脏

近端小管

肠道钙吸收↓

钙吸收1羟化酶

活性vitD饮食阳光非活性vitD

骨细胞合成IGF,TGF等↓

骨生成↓降钙素↓

骨吸收↑甲状旁腺激素↓血浆，钙Ca++↑1.25-(OH)2D

↓25-OH-D性激素

饮食钙雌激素与骨代谢(绝经后)

■女性激素的生物学作用⑧

皮肤■雌激素药效影响因素用药途径与血浓度制剂名称每天剂量(mg)E2浓度(pg/ml）E1浓度(pg/ml)口服马结合型雌激素0.62530-501501.2540-60120-200哌嗪硫酸雌酮0.62535

1251.2530-50150-3002.5126360微粒型雌二醇130-50150-300250-180300-850

戊酸雌二醇150160260-70185-300表1

服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度①马结合型雌激素CEE①口服1.25mgCEE16-10h后血E1达120-180pg/ml

血E2达40pg/ml48h内恢复到用药前水平■药效及用药途径②阴道霜剂CEE的血浓度为口服的1／2—1／4口服和经阴道给马结合雌激素后一周血浆雌激素水平雌激素剂量(mg/day)血中雌激素水平的增加(pg/ml)■雌激素药效影响因素肝首过效应（口服）HDLLDL,胆固醇甘油三脂肝脏蛋白合成作用（与药物种类与剂量有关）■雌激素药效影响因素血浆SHBG浓度与药效SHBG游离E2肥胖（高胰岛素血症）甲减SHBG游离E2甲亢■雌激素预防骨质丢失的最低有效剂量（每天）

结合型雌激素0.625mg脂化雌激素0.3mg﹡哌嗪硫酸雌酮0.625mg1.25mg微粒型雌二醇1.0mg(0.5mg)﹡雷洛昔芬60mg乙炔雌二醇（EE）10ug﹟经皮雌二醇0.05mg(0.037mg)﹡雌二醇凝胶涂剂3.0mg﹡FDA批准的最低有效剂量﹟EE5ug肝脏合成蛋白显著升高倍美力治疗作用的观察3234363840424446卵巢切除时卵巢切除3年以后卵巢切除6年以后开始治疗： 安慰剂3月结合雌激素(倍美力®)对延缓加速骨丢失的影响LindsayR.,ClinObstetGynecol1987;30:847.0 2 4 6 8 10 12 14 16年掌骨矿物质含量腰椎骨密度变化骨密度和结合雌激素(倍美力®)剂量反应曲线剂量倍美力剂量(mg)(未口服钙)20-2-4-6-8-100 0.15 0.3 0.625 1.25LindsayR,etal.ObstetGynecol.1984;63:759-763.骨密度(g/cm2)口服0.625mg结合雌激素(倍美力®)和1500mg钙对椎骨和髋骨骨密度的影响脊椎股骨月份0.750.80.850.90.951Ca倍美力®+Ca0 6 12 18 24月份0.50.550.60.650.70.7506121824Ca倍美力®+CaLindsayR,etal.ObstetGynecol.1984;76:290-295.更年期妇女每年心血管疾病发生率0123456740KannelWB,etal.AnnInternMed.1976;85:447-452.绝经前绝经后40~4445~4950~54年龄组妇女冠心病每年发生率(‰)心肌梗塞的死亡率女性45～54岁男性女性54～64岁男性女性65～74岁男性男/女比率5.9：1男/女比率3.7：1男/女比率2.5：1HRT合理用药用药方案单用EE+P周期序贯法连续的E+P联合法E连续+P序贯法剂量原则雌激素维持健康最低剂量（倍美力0.625mg）孕激素保护子宫内膜，服用孕激素对内膜的保护作用依赖于孕激素服用时间（持续时间的长短）和服药剂量；前者比后者更重要——孕激素对内膜的保护作用时间：每月用药12-14天0.625毫克/每天一片天然结合型雌激素（倍美力）5.0毫克安宫黄体酮/每天一片第1天第14天第28天倍美盈倍美盈特点：激素撤药性子宫出血（预期性出血）（Expectedwithdrawingbleeding)0.625毫克/每天一片天然结合型雌激素（倍美力）2.5毫克安宫黄体酮/每天一片第1天第14天第28天倍美安倍美安(结合雌激素/安宫黄体酮复合片)特点：1.内膜萎缩。2.激素突破性子宫出血（不能预期）(Unexpectedbreakthroughbleeding)选用依据单用E适合于切除子宫的患者

E+P序贯法适合于年轻，希望保持周期性月经者特点：激素撤退性子宫出血（预期性出血）E+P联合法适合于不希望子宫出血者（绝经后）

E连续+P序贯法适合于停E有不适症状者特殊人群用药需考虑低剂量ERT/HRT的情况肥胖症服用标准剂量有不适症状者围绝经期有症状者老年人或瘦小者子宫内膜异位症或子宫肌瘤患者特殊人群用药需经皮或低剂量口服ERT的情况胆石症或胆囊疾病卧床活动少的人高甘油三脂血症新近创伤静脉血栓或栓塞史手术后控制不满意的高血压偏头痛血管疾病慢性肝病新近的心肌梗塞HRT安全性的监护子宫内膜癌乳房癌子宫内膜癌的监护和预防措施孕激素保护措施

对抗雌激素对子宫内膜的作用阻止子宫内膜增生病变及子宫内膜癌

单用雌激素(ERT)70年代中期流行，未采用孕激素对抗措施

子宫内膜增生过长及子宫内膜癌↑低剂量雌激素周期疗法7%囊性内膜增生过长高剂量雌激素周期疗法15%囊性内膜增生过长囊性增生过长1%发展为子宫内膜癌不典型增生过长发展为恶性的危险性高达45%加用孕激素对内膜的保护作用依赖于孕激素服药时间(持续时间的长短)和服药剂量;前者比后者更重要——孕激素对内膜的保护作用时间:每月用药12—14天与用药方案有关的效果低剂量E+P联合法:维持和促进子宫内膜萎缩(原存在增生子宫内膜用药促使内膜萎缩和产生闭经)E+P序贯法:促使受雌激素作用的子宫内膜脱落HRT用药过程的监护措施超声监护子宫内膜厚度内膜超声厚度<5mm（双层法）内膜活检，诊断性刮宫宫腔镜检查直视下内膜活检诊刮措施指征E+P联合法诊刮指征闭经一段时间后出现出血按绝经后阴道出血处理服药一年仍有子宫出血者（半年至一年内为激素突破性出血）E+P序贯法诊刮指征药物撤退性出血多，经处理仍多者有间歇性出血两种方案的显微组织学

E+P序贯方案内膜有分泌变化间歇出血的原因孕激素剂量不够服药前存在内膜病变E+P联合方案内膜呈萎缩变化

表：E+P序贯法HRT有间歇性出血者的子宫内膜组织学──────────────────────────

不正常的黄体期改变腺体成熟不同步黄体不健

萎缩改变（小腺体）息肉表面溃疡，新生血管增生过长无不典型（服药前后存在）内膜癌（服药前后存在）内膜炎（服药前后存在）──────────────────────────E+P连续联合法HRT子宫出血的子宫内膜组织学────────────────────────萎缩息肉*增生过长不典型（偶有）<1%（1385例）子宫内膜癌（极少）───────────────────────CEE0.625MG+MPA2.5mg(WoodruffJD,Jicker,JH:AmJobstetGynecol,1994:170:1213-23)*体内仍有雌激素分泌者可能发生内膜增生过长乳房癌的自然发病趋势育龄妇女的发病率↑（致癌因素是E）绝经以后发病率仅为绝经前的10—15%绝经后肥胖者是乳房癌高危因素

（脂肪细胞产生E1E2）美国白人发病率高于东方女性（中国、日本）月经周期规则的妇女发病率较月经稀发无排卵的妇女高

乳房腺细胞分裂活性在月经第20－25天达高峰 （与孕酮作用有关）绝经后激素替代乳房癌发病趋势

单用雌激素未用孕激素阶段，乳房癌发病的调查（USPremarin,6070年代）与未用ERT者比较：乳房癌的发病率略有增加,〈2倍）5篇乳房癌的发病与用药持续时间有关每年↑3.1%乳房癌的发病率未见增加14篇加用孕激素乳房癌发病的调查尚有待研究乳房癌危险性与健康益处的权益不用HRT对健康和寿命的必然影响用HRT后乳房癌的危险性乳房癌的安全监护措施

乳房检查乳房X线扫描照相术(screeningmammography)细针穿刺抽吸术(fine-needleaspiration,FNA)乳房癌的安全监护措施①乳房检查自查(breastself-examination,BSE),每月一次：乳房肿块两侧乳房有不同乳头内陷临床乳房检查（clinicalbreastexamination,CBE)

每年一次双侧腋下锁骨上乳晕下乳房癌的安全监护措施②乳房X线扫描照相术

一年一次（乳房钼靶检查）1970年首创钼靶X线(波长0.7A),检查乳房,一般常见乳房疾病均能发现:乳腺小叶增生乳腺囊肿乳腺纤维瘤乳腺导管扩张症乳腺癌细针穿刺抽吸术用于可疑病灶的诊断HRT副反应的处理

非肿瘤的副作用及处理①

雌激素有关副作用及处理雌激素有关副作用头痛体重增加恶心乳房痛头痛雌激素波动易引起头痛(痛经有关的阿片肽对雌激素敏感）月经期头痛既往史，更年期E↓激发头痛：

E下降(<40pg/ml），头痛发生处理：用E连续的E+P序贯法用E+P联合法体重增加(雌激素补充后)

水钠潴留正常月经周期E2达150pg/ml的黄体中期易发生HRTE250－100pg/ml，敏感病人E+P序贯法易发生

处理：利尿药

HRT能阻止绝经头10年的躯体中心性肥胖

(脂肪堆积)

恶心VitB6更换药物乳房痛乳房肿胀（水肿）乳房腺体增生处理：利尿剂，中药利尿

非肿瘤的副作用及处理②孕激素有关的副作用及处理（占20%－30%的服药妇女）孕激素的副作用①对脂代谢及脂蛋白的副作用↑LDL，↓HDL

19去甲基睾丸酮衍生物(炔诺酮)+

孕酮或孕酮的衍生物轻微

↓甘油三脂削弱或消除雌激素对心血管系统的好处(大剂量)

孕激素的副作用②对抗雌激素的血管扩张作用（大剂量）序贯用药安宫黄体酮5mg/天