中国药政法规变化-课件

1、中国药政法规的变化2018-07-13注册分类改革2016.03.09新注册分类包含的情形监测期07版分类监测期1.境内外均未上市的创新药含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的原料药及其制剂。5年1.1 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；1.2 天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；5年2. 境内外均未上市的改良型新药2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体，或者对已知活性成份成酯，或者对已知活性成份成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或

2、包合物），且具有明显临床优势的原料药及其制剂。3年1.3 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；5年4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的料药及其制剂；3年2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的制剂4年2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂4年5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂3年2.3含有已知活性成份的新复方制剂，且具有明显临床优势4年1.4 由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物4年1.5 新的复方制剂2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂3

3、年1.6 已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症无注册分类改革续新注册分类包含的情形监测期07版分类监测期3.仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂无3.1 已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂4年3.2 已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂3年3.3 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂3年3.4 国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症无4.仿制境内已上市原研药品的药品无6.已有国家药品标准的原料药或者制剂无5

4、.境外上市的药品申请在境内上市5.1 境外上市的原研药品（包括原料药及其制剂）申请在境内上市无进口药品申请是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请无5.2境外上市的非原研药品（包括原料药及其制剂）申请在境内上市新注册分类下的技术标准有何变化？对于创新药一是强调“创新性”，即应当具备“全球新”的物质结构二是强调药物具有临床价值对于改良型新药强调“优效性”，即相较于被改良的药品，具备明显的临床优势对于仿制药强调“一致性”，被仿制药品为原研药品，且质量与疗效应当与原研药品一致。申报资料要求化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）注册分类1、2、3、5.1类申报资料要求

5、注册分类4、5.2类申报资料要求不同申报阶段填写相应的主要研究信息汇总表注册分类1类申请临床试验：填写化学药品IND申请（I、期临床）药学研究信息汇总表注册分类1类申请生产，注册分类2、3、4、5类申请临床试验与申请生产，填写CTD格式主要研究信息汇总表两者格式不同药品注册集中受理2017年11月13日发布的“总局关于调整药品注册受理工作的公告”（2017年第134号）。2017年12月1日起，将药品注册受理（包括新药临床试验申请、新药生产申请、仿制药申请，总局审批的补充申请）调整为国家局（CDE）集中受理申报资料指南（包括化学药品、生物制品、中药、补充申请、进口药品再注册、进口药品批件）结合

6、总局2016年80号通告规定，提供符合要求的申报资料。原料、辅料、包材登记制度2016年8月10日发布“总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告”2017年11月30日发布“总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告”2016年2017年适用范围在中华人民共和国境内研制、生产、进口和使用的药包材、药用辅料，适用本公告要求。进口药品中所用的药包材、药用辅料按照药品注册管理办法的相关规定执行药品注册申请人在中华人民共和国境内提出的注册分类2.2、2.3、2.4、3、4、5类药品制剂申请所使用的原料药，以及各类药品注册申请所使用的药用辅料、药包材适用于本公告要求程序国家总局

7、按照风险管理的原则在审批药品注册申请时对药包材、药用辅料实行关联申报和审评审批。各级药监部门不再单独受理药包材、药用辅料注册申请，不再单独核发相关注册批准证明文件各级药监部门不再单独受理药包材、药用辅料注册申请，CDE建立原料药、药用辅料和药包材登记平台与数据库，有关企业或者单位可通过登记平台按公告要求提交原料药、药用辅料和药包材登记资料，获得登记号，待关联药品制剂提出注册申请后一并审评。原料、辅料、包材登记制度20162017已批准的的药包材、药用辅料，其批准证明文件在效期内继续有效。有效期届满后，可继续在原药品中使用。如用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。新

8、申报的药品制剂（含变更原料药、药用辅料和药包材的补充申请）中使用已有批准文号的原料药、药用辅料和药包材，该原料药、药用辅料和药包材也应按要求进行登记。在已上市药品中历史沿用的其他符合药用要求的药用辅料，可继续在原药品中沿用。但用于其他药品的药物临床试验申请或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。药品制剂申请人可选用已有登记号的原料药、药用辅料和药包材进行研究，提出上市申请或者变更原料药、药用辅料和药包材申请。药品制剂与原料药、药用辅料和药包材不是同一申请人的，药品制剂申请人应当在申报资料中提供原料药、药用辅料和药包材上市许可持有人或者企业的授权使用书药品制剂申请人仅供自用的原料药、药用辅料和

9、药包材，或者专供特定药品上市许可持有人使用的原料药、药用辅料和药包材，可在药品制剂申请中同时提交原料药、药用辅料和药包材资料（资料要求参照本公告执行），不进行登记。原料、辅料、包材登记制度选用有登记号的原辅料包材，或者有登记意向的需索要授权使用书CDE网站查询登记号（）登记号查询不纳入关联审评审批的药用辅料类别具体品种矫味剂（甜味剂）如蔗糖、单糖浆、甘露醇、山梨醇、糖精钠、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊糖苷、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖醇等。该类品种仅限于在制剂中作为矫味剂（甜味剂）使用香精、香料如桔子香精、香蕉香精、香兰素等。执行食品标准的，应符合现行版GB 2760食品安全国家标准 食品添加剂使用标准

10、、GB 30616食品安全国家标准 食品用香精及GB 29938食品安全国家标准 食品用香料通则等相关要求色素（着色剂）如氧化铁、植物炭黑、胭脂虫红等。执行食品标准的，应符合现行版GB 2760食品安全国家标准 食品添加剂使用标准等相关要求pH调节剂（包括注射剂中使用的pH调节剂）如苹果酸、富马酸、醋酸、醋酸钠、枸橼酸（钠、钾盐）、酒石酸、氢氧化钠、浓氨溶液、盐酸、硫酸、磷酸、乳酸、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等无机盐类（包括注射剂中使用的无机盐类）仅作为辅料使用、制备工艺简单、理化性质稳定的无机盐：如碳酸钙、碳酸钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸氢钠

11、等口服制剂印字使用的无苯油墨上述药用辅料，现行版中国药典已收载的，应符合现行版中国药典要求；现行版中国药典未收载的，应符合国家食品标准或现行版USP/NF、EP、BP、JP药典标准要求；其他辅料，应符合药用要求。相关法规2017.08.29 已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则2018.01.11 总局关于发布新药I期临床试验申请技术指南的通告2018.03.09 总局关于发布创新药（化学药）III期临床试验药学研究信息指南的通告2018.04.24 国家药品监督管理局关于药用原辅料进口通关有关事宜的公告（2018年第8号）药用辅料非药品，无需进行口岸检验相关法规2018.05.31 可

12、豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种的通告（2018年第32号）如左氧氟沙星、美托洛尔可申请豁免人体BE，采用药学方面评价一致性。申请人应自证药物的BCS分类。化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）口服制剂普通片剂/胶囊剂：注册批三批均应至少达到拟定商业化生产规模的10%或10万制剂单位，两者中选更多的散剂/溶液剂/混悬剂/颗粒剂/糖浆剂：注册批三批均应至少达到拟定商业化生产规模的10%缓控释片剂/胶囊：注册批三批均应该至少达到10万制剂单位，建议注册批生产规模与拟定商业化生产规模一致相关法规化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）注射剂/局部用无菌制剂（眼用和耳用制剂）：注册批

13、三批中的两个批次应至少达到拟定商业化生产规模的10%；或如果每瓶/支的灌装量大于2.0ml，则为50L/批，如果灌装量不超过2.0ml，则为30L/批；两者应选择批量更大的（包装后）特殊注射剂：建议注册批生产规模与拟定商业化生产规模一致透皮贴剂：注册批三批均应达到拟定商业化生产规模的10%（包装后），或者25000个制剂单位（每种规格），两者中选更多的。乳膏剂/软膏剂/凝胶剂/栓剂：对于非无菌制剂，注册批三批均应至少达到100kg后者拟定商业化生产规模的10%，两者中选更多的（包装后）征求意见稿注册分类4、5.2类化学仿制药（口服固体制剂）BE批次样品批量的一般要求片剂、胶囊剂（包括缓释制剂、

14、咀嚼片、口崩片等），BE批次样品批量（以投料量计）应不得低于10万制剂单位。散剂、颗粒剂， BE批次样品批量（以投料量计）应不得低于拟定商业化生产批量的1/10生产场地变更注册审批管理规定药物注射剂研发技术指导意见已上市化学仿制药（注射液）一致性评价技术要求调整化学仿制药长期稳定性研究申报资料要求在注册批生产规模符合要求的前提下，申报资料至少需要包括三批中试规模及以上批次样品6个月的长期稳定性试验数据接受药品境外临床试验数据的技术指导原则适用于指导药品在中国境内申报注册时，接受申请人采用境外临床试验数据作为临床评价资料的工作。境外临床数据，包括但不限于申请人通过创新药的境内外同步研发在境外获得

15、的临床实验数据在境外开展仿制药研发，具备完整可评价的生物等效性数据的，也可用于注册申请基本原则：确保境外临床试验数据真实性、完整性、准确性和可溯源性境外临床试验数据的产生过程应符合ICH GCP的相关要求申请人应确保境外临床试验设计科学，质量体系符合要求，数据统计分析准确、完整完整性要求应提供境外所有临床试验数据，不得选择性提供临床试验数据完整的境外临床试验数据包，安全性、有效性更新数据接受药品境外临床试验数据的技术指导原则基本技术要求应按照药品注册管理办法的申报资料要求整理汇总境内外各类临床试验，形成完整的临床试验数据包鼓励采用CTD提交应考虑符合中国药品注册管理要求；遵循ICH关于接受国外

16、临床资料的种族影响因素（E5）要求，分析中国亚组与总体人群的一致性，以支持境外临床试验结果外推至中国人群可接受性完全接受-真实可靠，符合ICHGCP和药品注册检查要求，支持目标适应症的有效性和安全性评 价，不存在影响有效性和安全性的种族敏感性因素部分接受-真实可靠，符合ICHGCP和药品注册检查要求，支持目标适应症的有效性和安全性评 价，但存在影响有效性和安全性的种族敏感性因素。临床数据外推至中国人群存在较大的不确定性。有针对性地开展相应临床试验不接受-境外临床试验数据在真实性、完整性、准确性和可溯源性方面存在重大问题，境外临床试验数据不能充分支持目标适应症的有效性和安全性评价，药品注册申请人

17、应按照创新药研发思路，在中国开展系统临床试验，以支持在中国的药品注册申请。常见一般性技术问题解答问题解答按照新注册分类申报的注册申请，获批后是否还需要再次申报一致性评价？对于新注册分类新药，本身具有安全性和有效性的证据，不需要进行一致性评价，上市后纳入中国上市药品目录集；对新注册分类仿制药，已按照与原研药质量和疗效一致性的原则受理和审评审批，不需要重复进行一致性评价，上市后纳入中国上市药品目录集。对于拟申请豁免生物等效性试验的品种，注册申报时应提交哪些研究资料？应根据人体生物等效性试验豁免指导原则，证明这些品种的BCS分类。对于BCS1类的品种，应进行溶解度、溶出度和渗透性研究；对于BCS3类

18、药物，除需进行溶解度、溶出度研究外，还应处方种类一致，各组成用量相似。申请人应根据品种特点和自身资料按要求申报。对于BCS分类不明确药物，如何申请豁免生物等效性试验？建议渗透性数据以人体数据为准，若原研说明书有相关数据，可以引用。人体数据不充分的情况下，体外渗透性数据可作为支持性数据。某产品有两个规格，处方等比例。因大规格不良反应较大，FDA允许用小规格开展BE，免大规格的BE。如申请仿制此产品，可否小规格做BE同时免大规格的BE？根据以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则要求，若最高规格有安全性方面风险，在同时满足如下条件的情况下，可采用非最高规格的制剂进行

19、生物等效性研究：1）在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征；2）受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似；3）受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性。建议参照指南执行。常见一般性技术问题解答问题解答生物等效性试验中，是否都必须进行餐前BE？根据以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则，如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后生物等效性研究。对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究。关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）中要求总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，提出贮存条