男性不育的遗传学概述课件

1、男性不育的遗传学概述吉林大学第一医院生殖中心男科 王群男性不育是一个常见的问题，1/25男性将有这样的问题发生。尽管积极的进行研究，但仍有40%的病人不明原因。随着人类基因组计划的完成和功能基因组计划的实施，有可能进一步澄清男性不育的遗传学原因.介绍介绍染色体异常 47，XXY， 占无精征的10%。特殊的易位，涉及常染色体易位及性染色体的易位。Y染色体的微缺失。占无精征及寡精征的5%男性不育已知的遗传学原因介绍染色体异常 47，XXY， 占无精征的10%。特殊的易位，涉及常染色体易位及性染色体的易位。Y染色体的微缺失。占无精征及寡精征的5%男性不育已知的遗传学原因介绍基因突变 AR(雄激素受体

2、基因)的缺陷，病人表现为雄激素不敏感综合征 CFTR（囊性纤维化跨膜传导调节基因）的缺陷，病人表现为囊性纤维化，双侧输精管缺如介绍Bc16-anti-apoptotic increased apoptosis during meiosis Bclw-anti-apoptotic progressive germ cell loss Ca/calmodulin dependent protein Elongating spermatid defect Kinase (Camk4)c-ros orphan tyrosine kinase sperm tail angulation and tang

3、ling receptor 介绍用基因敲除技术研究男性不育的遗传原因已证实了：在常染色体和性染色体上的许多基因对男性生育是必需的，据估计大约有2000个不同的基因与男性不育相关，包括影响睾丸的发育，生殖细胞的分化，减数分裂等精子发生的不同阶段。总之，人类的男性不育的遗传学问题是复杂的，是高度异质的。介绍约10-15%原因不明的无精子症和5-10%的严重少精子症存在Y染色体微缺失。已确定了 Y染色体上三个与精子生成相关的大区域，即AZFa,AZFb,AZFc,现在又从AZFc中分出AZFd,同时相继识别了一系列不育的侯选基因。介绍AZFa:位于Yq近侧缺矢区间5内，估计大小1-3 Kb DFFR

4、Y: 配子形成中起作用。 DBY: 可能编码RNA解旋酶 UTY: 编码H-Y 抗原 TB4Y：编码一个Y TymosinB4同工型，可能涉及到肌动蛋白的作用 介绍 AZFb延伸于缺矢区 间5-6近侧端，估计大小1-3 Kb，至今已发现5个基因 RBM： 编码生殖细胞特异的核酸蛋白，其中有30多个RBM基因和假基因散步于 Y染色体长短臂上， 编码生殖细胞特异的核酸蛋白，在AZFb区至少含有1个功能性的RBM拷贝。RBM家族被特殊表达在精原细胞和早期精母细胞核上，被认为是生殖细胞存在的标志。介绍AZFc: 位于异染色质临近区，大小约1.4Mb近侧区又划分出AZFd 已识别的基因有DAZ，PRYB

5、PY2 ，TTY2， CDY和RBM DAZ : 是多拷贝基因，编码睾丸特异蛋白，该蛋白含1个RBM功能区和一系列的由24个氨基酸组成的串联重复序列称为DAZ Repeat 介绍在功能上，DAZ可能与结合RNA有关Southern Blot分析表明可能在精子发生的早期起作用，并在精子细胞转变为精子的过程中起作用。 介绍PRY :编码一个新蛋白，被假定为氨基 酸磷酸脂酶蛋白 BPY2：编码一个未知功能的新基因蛋白 TTY2:在其转录物尚无重要的开放读码框架发现 上述3个基因都特异表达于睾丸，在AZFc区有2个拷贝，在Y染色体其他区域有多个拷贝。介绍Y染色体微缺失和表型的关系：n AZFa：主要表

6、现为唯支持细胞综合征n AZFb: 精子生成受阻在精母细胞阶段n AZFc:变化大，临床可见正常精子数量-无精子，病理表现可见精原细胞，精子生成减少介绍严格的基因型与表型关系不清楚原因:1.缺少组织病理学分类标准 2.组织类型可能随时间不同而有所改变 介绍可观察到大的轮廓n Yq微缺失绝大部分发生于男性无精子症及少精子症中n 大缺失与严重的精子生成障碍相联系n AZFa缺失不常见（1-5%）与唯支持细胞综合症相联系n AZFb+AZFc缺失最常见，与各种生精细胞生成障碍相关联 介绍检测男性不育新的遗传病因的策略动物模型 Chlamydomonas, Drosophila , C elegant

7、s, mice Nullizygous mice ，-/-。在确定人类男性不育的侯选基因起到重要的作用。但不能确定由于点突变造成的遗传表型。介绍ENU（N-ethyl-N-nitrosourea） 一种强烈的致突变剂，可使精原细胞随机的产生高频 率的点突变,用ENU处理后的雄性小鼠，在足够的时间让其生精功能恢复后，与没有处理的雌性小鼠交配产生F1代，分析显性，半显性表型或F1代再交配分析隐性表型，一旦一群小鼠共享一个表型，用PCR连锁分析将其定位，有可能得到与精子发生相关的侯选基因。介绍男性不育病人遗传学检测目前有限的实验用于男性不育的遗传学诊断。染色体核型分析Y染色体微缺矢AZFa, AZF

8、b,AZFc,AZFdAR CAG的重复次数，在Lightcycler上进行毛细管-PCR和寡核苷酸荧光杂交，可诊断特异的等位基因的突变。（Mangasser-Stephen et al,1999;Aoshima et al,2000）介绍随着越来越多的基因突变与男性不育相联系，需要提供迅速，高效，可靠，准确的实验系统。无疑基因芯片技术可以提供检测的平台。在过去的5年中，1000 000个不同的寡核苷酸能够生产在一张玻片上（Schulze and Downward,2000）相信在不久可用此技术检测男性不育的遗传学病因。介绍病人的某个表型与已制成的鼠模型的表型相连系，通过睾丸cDNA微阵列分析绘出基因表达的功能缺陷图谱，进一步研究对代谢，生化，细胞周期的影响，并在其他的一些不育的病人身上得到证实。这个基因的突变可对治疗提供有用