药物治疗学：支气管哮喘及其药物治疗

1、支气管哮喘及其药物治疗主要内容定义流行病学病因，发病机制，病理临床表现诊断相关检查药物治疗教育和管理支气管哮喘(asthma)的定义 支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性通常出现广泛多变的可逆性气流受限引起反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状常在夜间和（或）清晨发作、加剧多数患者可自行缓解或经治疗缓解哮喘的流行病学全球约3亿哮喘患者40%家族遗传史世界各国的患病率1%-18%不等，我国患病率1%-4%患病率：儿童高于青壮年，

2、老人患病增加 发达国家高于发展中国家 城市高于农村G INAlobal itiative for sthmaGINA Program ObjectivesIncrease appreciation of asthma as a global public health problemPresent key recommendations for diagnosis and management of asthmaProvide strategies to adapt recommendations to varying health needs, services, and resources

3、Identify areas for future investigation of particular significance to the global communityExecutive CommitteeChair: Paul OByrne, MDGINA StructureDissemination CommitteeChair: L.P. Boulet, MD Science Committee Chair: Mark FitzGerald, MD Executive CommitteeChair: Eric Bateman, MDGINA Executive Committ

4、ee E, Bateman, Chair, S. AfricaL.P. Boulet, Canada K. Ohta, Japan A. Cruz, Brazil P. Paggario, ItalyM. FitzGerald, Canada S. Pedersen, Denmark M. Haahtela, U.K. M. Soto-Quiroz, Costa RicaP. OByrne, Canada G. Wong, Hong Kong ROCGINA Science CommitteeM. Fitzgerald, Chair, CanadaN. Barnes, UKP. OByrne,

5、 CanadaP. Barnes, UK K. Ohta, JapanE. Bateman, S. AfricaE. Pizzichini, BrazilA. Becker, Canada S. Pedersen, DenmarkJ. Drazen, US H. Reddel, AustraliaR. Lemanske, US S. Sullivan, US S. Wenzel, USExecutive Committee Chair: Eric Bateman, MDGINA StructureDissemination CommitteeChair: L.P. Boulet, MDScie

6、nce CommitteeChair: M. FitzGerald, MDGINA ASSEMBLYGINA AssemblyA network of individuals participating in the dissemination and implementation of asthma management programs at the local, national and regional levelGINA Assembly members are invited to meet with the GINA Executive Committee during the

7、ATS and ERS meetings United StatesUnited KingdomArgentinaAustraliaBrazilAustriaCanadaChileBelgiumChinaDenmarkCosta RicaCroatiaGermanyGreeceIrelandItalySyriaHong Kong ROCJapanIndiaKoreaKyrgyzstanMoldovaMacedoniaMaltaNetherlandsNew ZealandPolandPortugalGeorgiaRomaniaRussiaSingaporeSloveniaSaudi Arabia

8、South AfricaSpainSwedenThailandSwitzerlandUkraineTaiwan ROCVenezuelaVietnamYugoslaviaAlbaniaBangladeshFranceMexicoTurkeyCzech RepublicLebanonPakistanGINA AssemblySlovakiaGuatemalaGINA DocumentsGlobal Strategy for Asthma Management and Prevention (revised 2009)Pocket Guide: Asthma Management and Prev

9、ention (revised 2009)Global Strategy for Asthma Management and Prevention for Children 5 Years and Younger (2009)Pocket Guide: Asthma Management and Prevention in Children 5 Years and younger (2009)Guide for asthma patients and familiesAll materials are available on GINA web site Global Strategy for

10、 Asthma Management and Prevention Evidence-based Implementation oriented Diagnosis Management Prevention Outcomes can be evaluatedGlobal Strategy for Asthma Management and PreventionEvidence Category Sources of Evidence A Randomized clinical trials Rich body of data B Randomized clinical trials Limi

11、ted body of data C Non-randomized trials Observational studies D Panel judgment consensusGlobal Strategy for Asthma Management and Prevention (2009)Definition and OverviewDiagnosis and ClassificationAsthma MedicationsAsthma Management and Prevention ProgramImplementation of Asthma Guidelines in Heal

12、th SystemsRevised 2006支气管哮喘的病因遗传因素：与多基因遗传有关哮喘患者亲属患病率高于群体患病率，亲缘关系越近，患病率越高患者病情越严重，其亲属患病率也越高环境因素（主要是某些激发因素）吸入物：尘螨、花粉、真菌、动物毛屑、氨气等感染：细菌、病毒、原虫、寄生虫等食物：鱼、虾、蟹等药物：心得安、阿司匹林等其他：气候变化、运动、妊娠等哮喘的发病机制免疫-炎症机制气道高反应性神经机制相互作用Source: Peter J. Barnes, MDMechanisms: Asthma Inflammation 哮喘的本质平滑肌上皮肺泡隔健康人的气道平滑肌收缩上皮脱落，受损炎症，水肿粘

13、液，血浆渗出哮喘病人的气道Barns PJ哮喘的病理1肉眼观肺膨胀和肺气肿支气管及细支气管内含有粘稠痰液及粘液栓支气管壁增厚、粘膜肿胀充血形成皱襞，粘液栓局部可发现肺不张哮喘的病理2显微镜可见纤毛上皮细胞脱落，杯状细胞增加，分泌增加气道上皮下有肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润。 哮喘的病理3气道粘膜下组织水肿，微血管通透性增加，支气管内分泌物贮留。若长期反复发作，表现为支气管平滑肌肌层肥厚，气道上皮下纤维化、基底膜增厚等，导致气道重构和周围肺组织对气道的支持作用消失。正常人哮喘病人气管镜下的哮喘本质哮喘的临床表现1症状哮鸣音，呼气性呼吸困难，胸闷，咳嗽咳嗽变异型哮

14、喘 严重者端坐呼吸，干咳，发绀用支气管扩张药或自行缓解 夜间及凌晨发作和加重是哮喘的特征之一 运动性哮喘 哮喘的临床表现2体征胸部过度充气有广泛的哮鸣音，呼气音延长 严重哮喘患者可出现心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀哮喘的诊断(诊断标准）符合以下条件可诊断为哮喘：反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染，运动等有关。发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长上述症状可经治疗缓解或自行缓解除外其他疾病引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽或符合以下条件可诊断为哮喘：除外其他疾病引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽临床表现不典型者（如无明显

15、喘息或体征）应至少具备以下一项试验阳性：支气管激发试验或运动试验阳性支气管舒张试验阳性第1秒钟用力呼气容积（FEV1）增加12%，且FEV1增加绝对值 200ml呼气流量峰值（PEF）日内（或2周）变异率或昼夜波动率 20%哮喘评价- 肺功能指标（使用峰流速仪）FEV1 - % 预计值PEFR- 晨间和晚间值及变异率哮喘的诊断（分期）急性发作期慢性持续期临床缓解期急性发作期 是指喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状发生，或原有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。慢性持续期 每周均不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、气急、胸闷、咳嗽等）。临床

16、缓解期 经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。哮喘的诊断（分级）病情严重程度的分级：主要用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断，在临床研究中更有其应用价值间歇状态（第1级）轻度持续（第2级）中度持续（第3级）重度持续（第4级）发生频率是否影响活动和睡眠夜间哮喘发作次数FEV1及PEF（变异率）间歇状态少于每周1次，短暂出现否每月不多于2次均不80%（20%）轻度持续每周1次以上但每天1次可能每月多于2次但每周1次均不30%）重度持续每天有症状，频繁出现是，且体力活动受限经常30%）表1 哮喘病情严重程度的分级控制水平的分级：这种分级方法更容易被临床医师掌

17、握，有助于指导临床治疗，以取得更好的哮喘控制。 哮喘急性发作时病情严重程度分级 根据气短的程度、体位、讲话方式、精神状态、是否出汗、呼吸频率、哮鸣音、脉率、PEF、PaO2、 PaCO2等分为轻度、中度、重度和危重四级。 例如，说话连续成句、单词、单字、不能讲话分别为轻度、中度、重度和危重的特征；呼吸频率轻度增加、增加、30次/min分别为轻度、中度、重度的症状。实验室和其他检查呼吸功能检查（通气功能检测，支气管激发试验，支气管舒张试验，PEF及其变异率测定）动脉血气分析痰液检查胸部X线检查特异性变应原的检测（体外检测和在体试验）哮喘的治疗哮喘可以控制，减少复发乃至不发作脱离变应原防治哮喘最有

18、效的方法药物治疗（缓解和控制）免疫疗法(抗IgE治疗 ,变应原特异性免疫疗法)辅助机械通气治疗哮喘的药物治疗控制药物(controller, preventer)：是指需要长期每天使用的药物。这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，其中包括吸入激素、全身用激素、白三烯调节剂、长效2受体激动剂（LABA，需与吸入激素联合使用）、缓释茶碱、色甘酸钠、抗IgE抗体等缓解药物(reliever)：是指按需使用的药物。这些药物通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，其中包括速效吸入 2受体激动剂、全身用激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服2受体激动剂等糖皮质激素(corticosteroid

19、) 最有效的控制气道炎症的药物。包括吸入、口服和静脉三种给药途径。吸入为首选途径。其作用机制为：干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化抑制细胞因子的合成减少微血管渗漏增加细胞膜上2受体的合成长期治疗哮喘的首选药物优点：直接作用于呼吸道，局部抗炎作用强，剂量小，全身不良反应较少口咽部局部不良反应：声音嘶哑、咽部不适、念珠菌感染如何减少口咽部局部不良反应：吸药后及时用水含漱口咽部，选用干粉吸入剂或用储雾罐长期高剂量吸入激素可能出现的全身不良反应：皮肤瘀斑、肾上腺功能抑制和骨密度降低等吸入剂(inhaler)定量气雾剂(pressurised metered-do

20、se inhaler)：二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)，布地奈德(budesonide)，丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)干粉吸入剂(dry powder inhaler)：布地奈德都保 一般而言，使用干粉吸入装置比普通定量气雾剂方便，吸入下呼吸道的药量较多。 糖皮质激素气雾剂和干粉吸入剂通常连续、规律地吸入一周方能奏效。雾化溶液（solution for nebulisation)：布地奈德经以压缩空气或高流量氧为动力的射流装置雾化吸入对患者吸气配合的要求不高起效较快，适用于轻中度哮喘急性发作时的治疗全身循环全身性副作用(P

21、J Barnes, N. Eng. J. Med.1995)全身生物活性80-90%咽下10 - 20 % 在肺部沉积胃肠吸收经肝脏首过效应失活吸入皮质激素的代谢途径糖皮质激素二丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)丙酸氟替卡松(FP)受体亲和力低，只有BUD的1/23.5，FP的1/45。在体内部分代谢为丙酸倍氯米松，亲和力有所提高亲和力高，介于BDP和FP之间亲和力高于BDP及BUD水溶性低，为0.1mg/L高，为14mg/L极低，只有0.04mg/L粘膜组织结合气道粘液中浓度低，与粘膜组织结合少，气道内滞留时间短气道粘液中浓度高，与粘膜组织结合多，明显延长气道内滞留时间气道粘液中浓度低

22、，从而与粘膜组织结合少，影响它在气道内滞留时间局部抗炎作用较BUD和FP弱较BDP强，人皮肤变白试验作用强度较FP弱，但气道内试验较FP强人皮肤变白试验强于BDP与BUD，整体试验不及BUD生物利用度高，约20%，进入血循环的可能性大低，约6%10%，较少进入血循环胃肠吸收极低，肺脏生物利用度高(约16%)消除速率低，仅0.18L/min高约为1.4L/min较高，约为1.1L/min分布容积1.3L/kg2.7L/kg318L/kg，反复应用易蓄积表3常用激素比较注：高剂量可以大于表中的剂量；我国患者的剂量要小些 吸入装置的种类pMDI(气雾剂)pMDI+ 储雾罐(spacer)DPI (干

23、粉剂) Turbuhaler (都保) Accuhaler (准纳器)Nebulizer(雾化器) pMDI的优点和不足 优点使用快捷携带方便多剂量装置 价格便宜不足吸入技术要求高，病人不易掌握需要抛射剂，易引起病人呛咳口咽部沉积量大，局部及全身副作用大受极端温度影响大吸入技术pMDI充分摇动吸入器后打开吸嘴盖缓慢呼气将吸嘴放入口内，双唇包住吸嘴闭紧缓慢深吸气，开始吸气时向下压吸入辅助器吸气末屏气10秒钟把吸嘴从口内移出，并缓慢呼气 pMDI加储雾罐的优点和不足优点使用较pMDI方便，无严格的协调性要求减少口咽部沉积量增加吸入肺内药量不足体积较pMDI大，携带不方便仍需抛射剂塑料储雾罐由于静电

24、作用可使吸入量受影响，使用金属储雾罐可增加吸入量 DPI（干粉剂）的优点和不足优点与pMDI相似的优点不需抛射剂，不会对病人产生刺激吸气启动，病人协调性要求低使用较pMDI更方便口咽部沉积少，局部副作用少不足一般较pMDI贵某些装置易受潮湿环境的影响吸气流速依赖性多种装置性能差别大吸入技术Turbuhaler旋松盖子并拔出使旋柄在下方，握住吸入器使之直立。尽量把旋柄拧到底，然后再回到原来的位置，这样就往吸如入器加入了一剂量的药物。慢慢呼气把吸嘴放在上下牙齿之间，双唇包住吸嘴用力深吸气后屏气10秒钟将吸入器移开嘴部，然后呼气 雾化吸入疗法（雾化器）的优点和不足优点方便，不需病人配合不含刺激物吸入

25、肺部的药量较高药物沉积时间长不足治疗费用贵有动力要求而携带不便疗效受病人和装置影响大吸入激素的相关问题 结构与特点 剂量互换 吸烟 安全性 疗程 主要吸入技术 联合用药吸入治疗剂量的定义设定剂量残留剂量输出药物丢失(空气中，面罩中)吸入量呼出的量漱口水洗去的量进入体内的药量鼻部药量到胃肠道的药量肺部药量口服给药泼尼松(prednisone)，泼尼松龙(prednisolone)，甲基泼尼松龙(methylprednisolone)用于轻中度急性发作或慢性持续大剂量吸入激素联合治疗无效的患者，也作为静脉应用激素治疗后的序贯治疗 对于糖皮质激素依赖型哮喘，每天或隔天清晨顿服给药长期应用的不良反应：

26、骨质疏松、高血压、糖尿病、下丘脑垂体肾上腺轴的抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤菲薄导致皮纹和瘀班斑、肌无力伴结核、寄生虫感染、骨质疏松、青光眼、糖尿病、消化性溃疡、严重抑郁等疾病全身应用糖皮质激素应慎重静脉用药琥珀酸氢化考的松(hydrocortisone succinate)，甲基泼尼松龙，地塞米松(dexamethasone)用于严重急性哮喘发作，大剂量无糖皮质激素依赖：可短期内停药有糖皮质激素依赖：应延长给药时间，控制后改口服，并逐渐减少用量地塞米松由于半衰期长，对脑垂体-肾上腺轴的抑制时间长，尽量避免使用或短时间使用2受体激动剂(2-agonist)作用机制 兴奋气道平滑肌和肥大细胞

27、表面的2受体，从而舒张气道平滑肌，减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动，缓解哮喘症状。 表5 2受体激动剂的分类 起效时间 作用维持时间 短效 长效 速效 沙丁胺醇吸入 福莫特罗吸入 特布他林吸入非诺特罗吸入 慢效 沙丁胺醇口服 沙美特罗吸入 特布他林口服短效 2受体激动剂（SABA）吸入剂型：气雾剂，干粉剂，溶液数分钟起效，疗效维持数小时应用：是缓解轻-中度急性哮喘症状的首选药物，也可用于运动性哮喘，溶液经雾化吸入可用于轻至重度哮喘发作注意：这类药物应按需间歇使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量应用，否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等

28、不良反应 沙丁胺醇(salbutamol)，特布他林(terbutaline)，丙卡特罗(procaterol) 15-30分钟起效，疗效维持数小时，可用于缓解症状，不良反应多于吸入剂型 缓控释剂型，疗效维持8-12小时，甚至24小时，适用于夜间哮喘的预防和治疗 长期、单一应用2受体激动剂可造成细胞膜2受体的向下调节，表现为临床耐药现象，故应予避免 口服剂型注射剂型应用：严重发作注意：全身不良反应发生率高，已较少应用长效 2受体激动剂（LABA）吸入剂型：沙美特罗(salmeterol)，福莫特罗(formoterol)特点：分子结构中有较长的侧链，较强的脂溶性和对 2受体较高的选择性，长效应

29、用：适用于哮喘（尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘）的预防和治疗，福莫特罗因起效迅速，可按需用于急性发作的治疗近年来，推荐联合吸入糖皮质激素和长效 2受体激动剂，尤其适用于中-重度持续哮喘的长期治疗(舒利迭，信必可）茶碱(theophylline)氨茶碱(aminofylline)，茶碱，多索茶碱，双羟丙茶碱作用机制：舒张支气管平滑肌，具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用，低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用。口服剂型：氨茶碱和控（缓）释型茶碱应用：轻-中度哮喘的发作和维持治疗，缓控释剂型尤适用于夜间哮喘症状的控制静脉给药：氨茶碱应用：哮喘急性发作，且近24小时内未用过茶碱的患者茶碱

30、与糖皮质激素和抗胆碱能药物联合应用具有协同作用。但本品与 2受体激动剂联用，易出现心率增快和心律失常，应慎用并减少剂量茶碱的不良反应：胃肠道症状（恶心、呕吐），心血管症状（心动过速、心律失常、血压下降）及多尿，偶可兴奋呼吸中枢注意：监测血药浓度，及时调整浓度和滴速 西咪替丁、喹诺酮、大环内酯均可影响茶碱代谢，排泄减慢，调整剂量 不同疾病状态，对茶碱代谢影响不同 抗胆碱能药物(anticholinergic)作用机制 可阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管。特点 其舒张支气管的作用比 2受体激动剂弱，起效也较慢，长期应用不易产生耐药。 本品与 2受体激动剂联合应用具有协同、互

31、补作用吸入剂型气雾剂和溶液溴化异丙托品(ipratropium bromide)，溴化氧托品，溴化泰乌托品(tiotropium)（长效）应用：急性发作注意：妊娠早期，青光眼，前列腺肥大慎用白三烯调节剂(leukotriene modifier)包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5-脂氧化酶抑制剂作用机制：半胱胺酰白三烯受体拮抗剂通过对气道平滑肌和其他细胞表面白三烯受体的拮抗，抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的半胱胺酰白三烯的致喘和致炎作用，产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和SO2诱发的支气管痉挛，有一定抗炎作用。特点减轻哮喘症状，改善肺功能，减少哮喘恶化口服，孟鲁司特（montelukast

32、）价格较贵其作用不如吸入型糖皮质激素，不能取代之应用除吸入激素外，唯一可单独应用的长期控制药物，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗药物作为联合治疗中的一种药物，本品可减少中-重度哮喘者每天吸入糖皮质激素的剂量，可提高吸入糖皮质激素的临床疗效。尤适用于阿司匹林过敏性哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎哮喘免疫疗法抗IgE治疗 （anti- IgE treatment) 抗IgE单克隆抗体（omalizumab）可应用于血清IgE水平增高的哮喘的治疗。目前，它主要使用于经过ICS和LABA联合治疗后症状仍未控制的严重哮喘患者。 疗效，安全性，价格昂贵变应原特异性免疫疗法 适用于变应原明

33、确但难以避免的哮喘患者。但对其远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价。 抗组胺药(antihistamine)（其它类）机制：组胺H1受体拮抗酮替酚，氯雷他定，阿司咪唑，氮卓斯汀等应用：伴有变应性鼻炎哮喘患者的治疗不良反应：嗜睡，心血管系统给药途径：口服其它药物其它抗变态反应药物：曲尼斯特，瑞吡斯特应用：轻-中度哮喘的治疗不良反应：嗜睡可能减少口服激素剂量的药物 中医中药哮喘患者长期治疗方案的选择尚不能根治，但以抑制炎症为主的规范治疗能够控制哮喘临床症状 控制哮喘的花费似乎很高，而不正确的治疗哮喘其代价会更高哮喘药物的选择：药物的疗效及其安全性；患者的实际状况，如经济收入和当地的医疗资源等哮喘患

34、者长期治疗方案的选择分级治疗，根据严重程度及控制水平，注意品种和剂量的变化各级治疗中除了规则的每天控制药物治疗外，需要时可吸入短效 2激动剂以缓解症状。其它可选择的缓解药物包括：吸入抗胆碱能药物，口服短效 2激动剂，短效茶碱对以往未经规范治疗的初诊哮喘患者可选择第2级治疗方案，哮喘患者症状明显，应直接选择第3级治疗方案如果使用的方案不能够使哮喘得到控制，应升级治疗，直至控制当哮喘控制并维持至少3个月后，建议的减量方案建议减量方案（1）单独使用中至高剂量吸入激素的患者，将吸入激素量减少50%（2）单独使用低剂量激素的患者，可改为每日1次用药（3）激素+LABA，激素减50%；达低剂量联合时，改每日1次或停LABA（4）若使用最低剂量哮喘控制1年，不再发作可考虑停药该方案待进一步验证我国贫困地区或低经济收入的哮喘患者，长期控制哮喘的药物推荐使用： （1）吸入低剂量激素 （2）口服缓释茶碱 （3）吸入激素联合口服缓释茶碱 （4）口服激素和缓释茶碱该推荐意见需进一步临床研究急性发作期的治疗 哮喘急性发作的治疗取决于发作的严重程度以及对治疗的反应。治疗的目的在于尽快缓解症状、解除气流受限和改善低氧血症，同时还需要制定长期治疗方案以预防再次急性发作 对于具有哮喘相关死亡的高危因素的患者，应尽早到医疗机构就诊轻度和部分中度急性发作可以在家庭中或社区中治疗 家庭或社区中的治疗措施主要为重复