医学细胞生物学细胞增殖

1、关于医学细胞生物学细胞增殖第1页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四细胞增殖是生命的基本特征，种族繁衍、个体发育、机体修复等都离不开细胞增殖。初生婴儿有1012个细胞，成人1014个，约200种类型。成人体内每秒钟有数百万新细胞产生，以补偿衰老和死亡的细胞。一个大肠杆菌若按20分钟分裂一次，并保持这一速度，则两天即可超过地球的重量。第2页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四细胞以分裂的方式进行增殖细胞增殖物质准备细胞分裂第3页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四 第一节 细胞增殖的意义 第4页，共132页，2022年，5月20日

2、，14点58分，星期四细胞增殖的概念细胞增殖（Cell proliferation）：细胞通过生 长和分裂产生子代细胞，增加细胞 数目，并使子细胞获得与母细胞相同 或几乎相同遗传特性的过程。前提条件： 遗传物质的复制 细胞器及各种大分子物质的倍增第5页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四细胞增殖的意义细胞增殖是细胞生命活动的重要特征之一,是 生物繁育的基础。细胞增殖是通过细胞分裂 过程而实现的 单细胞生物：细胞分裂产生新个体 多细胞生物：细胞分裂 产生新细胞，补充 衰老和死亡的细胞。 受 精 卵：细胞分裂和分化成多细胞新个体 多细胞生物：细胞分裂产生有性生殖细胞第6页，共

3、132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四 第二节 细胞增殖的方式 第7页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四细胞增殖的方式生物界存在四种细胞增殖的方式： 裂殖(fission): 原核生物的繁殖方式 无丝分裂(amitosis):常见于单细胞生物、 原生生物及高度分化的动物细胞 有丝分裂(mitosis):真核细胞的主要增殖方式 减数分裂(meiosis): 有性生殖细胞特殊分裂方式第8页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四Rod-Shaped Bacterium, E. coli, dividing by binary fission

4、 (TEM x92,750).细菌的裂殖第9页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四无丝分裂细胞分裂过程简单、迅速没有一系列细胞核的变化 没有纺锤体的形成和染色体的组装 遗传物质不能均等分配特点：第10页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四第11页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四有丝分裂包括核分裂和胞质分裂两个过程细胞核形态发生显著变化纺锤体的形成和染色体的运动 遗传物质复制，染色体倍增，各组分加倍 遗传物质精确地分配到两个子细胞特点：第12页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四真核细胞的有丝分裂第13页

5、，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四减数分裂有性生殖细胞形成时特殊的有丝分裂方式DNA复制一次，细胞连续分裂两次染色体数减少一半，一个二倍体的母细胞形 成了4个单倍体子细胞特点：第14页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四 第三节 细胞周期 第15页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四细胞周期的概念 细胞周期(Cell cycle)：连续分裂的细胞从一次细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束所经历的过程。分为4个期：G1期(gap1):指从有丝分裂完成到DNA复制之前的间 隙时间。S期(synthesis phase):指DNA复制的

6、时期。G2期(gap2):指DNA复制完成到有丝分裂开始之前的一 段时间。M期 (mitosis):细胞分裂开始到结束。第16页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四细胞分裂周期A typical mammalian cell has a cell cycle time of 24 hours, with 12 hr G1, 6-8 hr S, 3-4 hr G2, and 1 hr M 第17页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四细胞周期是一个相当复杂的过程, 不同类型的细胞周期持续的时间不完全相同, 而且,细胞的分裂状态也各有异。根据光学显微镜所观

7、察到的细胞分裂时的活动, 将细胞周期分为两个主要的时期: M期(M phase)和分裂间期(interphase)。第18页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四分裂间期是指上一次有丝分裂的终了到本次有丝分裂的开始时间间隔，因此间期包括G1期，S期和G2期。M期包括细胞的核分裂和胞质分裂两个过程。在核分裂的过程中, 复制的染色体被分到两个细胞核中, 胞质分裂则是将整个细胞一分为二, 形成两个子细胞。 第19页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四G0期是指细胞分裂后相对稳定的一段时期，也称为静止期（resting or quiescent phase）。

8、G0不包括在细胞周期之内。细胞周期的长短随细胞的种类而异，短的仅为数小时，长的则可达几十年。细胞周期的长短主要取决于是否进入G0期，且G0期有多长。某些不进入G0期的细胞，G1期仅数小时，因而整个细胞周期也较短；而像神经细胞这样的“不育细胞”，其G0期可长达几十年，甚至与整体的生命相伴随，常有人说脑细胞死一个便少一个，即是依据上述道理。 第20页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四 从增殖的角度来看，可将高等动物的细胞分为三类：连续分裂细胞:在细胞周期中连续运转因而又称为周期细胞，如表皮生发层细胞、部分骨髓细胞休眠细胞:暂不分裂，但在适当的刺激下可重新进入细胞周期，称G0

9、期细胞，如淋巴细胞、肝、肾细胞等不分裂细胞:指不可逆地脱离细胞周期，不再分裂的细胞，又称终端细胞，如神经、肌肉、多形核细胞等第21页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四细胞周期同步化细胞同步化(synchronization)：是指在自然过程中发生 或经人为处理造成的细胞周期同步化，前者称自然同步化，后者称为人工同步化。自然同步化： 一种粘菌的变形体plasmodia：如粘菌只进行核分裂，而不发生胞质分裂，形成多核体。数量众多的核处于同一细胞质中，进行同步化分裂，使细胞核达108，体积达56cm。疟原虫也具有类似的情况。第22页，共132页，2022年，5月20日，14点

10、58分，星期四人工同步化有丝分裂选择法： 使单层培养的细胞处于对数增殖期，此时分裂活跃，其中处于有丝分裂M期的细胞变圆隆起，与培养皿的附着性低，此时轻轻振荡，M期细胞脱离器壁，悬浮于培养液中，收集培养液，再加入新鲜培养液，依法继续收集，则可获得一定数量的中期细胞。其优点是，操作简单，同步化程度高，细胞不受药物伤害，缺点是获得的细胞数量较少。密度梯度离心法： 不同时期的细胞体积不同，而细胞在给定离心场中沉降的速度与其半径的平方成正比，因此可用离心的方法分离。其优点是可用于任何悬浮培养的细胞，缺点是同步化程度较低。第23页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四药物诱导法DNA合

11、成阻断法 选用DNA合成的抑制剂，可逆地抑制DNA合成，而不影响其他时期细胞的运转，最终可将细胞群阻断在S期或G/S交界处。5-氟脱氧尿嘧啶、羟基脲、阿糖胞苷、氨甲蝶呤、高浓度ADR、GDR和TDR，均可抑制DNA合成使细胞同步化。优点是同步化程度高，适用于任何培养体系。可将几乎所有的细胞同步化。缺点是产生非均衡生长，个别细胞体积增大。分裂中期阻断法 通过抑制微管聚合来抑制细胞分裂器的形成，将细胞阻断在细胞分裂中期。优点是操作简便，效率高。缺点是这些药物的毒性相对较大。第24页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四细胞周期各时相的动态及特点（一）分裂间期G1期 (1)为S期

12、DNA合成作物质、能量准备； (2)具有控制点(R点)：指细胞在周期运行的 过程中所具有的控制点，以调节细胞是 继续沿周期运行，还是停止于某一阶段第25页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四（3）染色质处于复制前感受态状态（4）进行DNA损伤修复的检验（5）对药物等理化因素作用的敏感（6）不同类型细胞时间变化最大（一）分裂间期G1期第26页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四 细胞周期有敏感点，确保细胞周期事件有序进行功能： 对各时期的细胞周期时间进行检测和修复，包括 （1） DNA损伤检查点 （2） DNA复制检查点 （3） 纺锤体组装检查点限制点

13、（Checkpoint）第27页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四 G1-S DNA损伤、复制错误, 不能进入S期 G2M DNA复制错误，完整精确修复后可通过 M中期-M后期 纺缍丝组装/动粒连接错误时，细胞不能进入后期 控制失调时即可引起各种染色体畸变，基因扩增、突变等 第28页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四S期 （1）DNA复制 （2）组蛋白和非组蛋白合成 （3）染色质的装配 （4）中心粒复制第29页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四AA染色体复制_个DNA_个染色体_个姐妹染色单体_个DNA_个染色体_个姐妹染

14、色单体110212染色体复制DNA的复制和有关蛋白质的合成第30页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四 G2期 细胞进入有丝分裂的准备阶段。（1）染色质螺旋化，产生凝集（2）合成与有丝分裂有关的特殊蛋白质，如微管蛋白（3）合成使核膜解体的可溶性因子（4）合成促使细胞从G2期进入M期的可溶性蛋白激酶（5）具有控制点（R点）第31页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四第32页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四（二）有丝分裂期特点：(1) 形成有丝分裂器(2) 细胞核产生一系列复杂的形态变化(3) 由核分裂和胞质分裂组成，是一个连续

15、的 分裂过程(4) 时间最短，形态变化最大第33页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四(1)染色质形成染色体,每条染色体含两条姊妹染色单体(2)核膨大 (3)分裂极确定(4)核仁解体(5)核膜消失 有丝分裂各期的主要特征1.前期（prophase）染色质开始凝集核膜破裂核分裂第34页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四(1) 纺锤体形成(2) 有丝分裂器形成(3) 染色体向赤道面运动和排列(4)中期染色体结构典型，清晰可数，适合作分析2.中期（metaphase）核膜解体有丝分裂器形成第35页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四

16、与有丝分裂相关的亚细胞器 1.中心粒（cenreosome） 每个中心粒为一圆筒状结构，筒壁是三联微管 进入M期之前进行了复制，形成两对中心粒2.着丝粒（centromere） 着丝粒是指染色体主缢痕部位的染色质3.动粒 动粒是附着于着丝粒上的一种细胞器，外侧有纺锤体微管附着，内侧与着丝粒相互交织 每条中期染色体有两个动粒，分别位于着丝粒两侧第36页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四着丝粒动粒与有丝分裂相关的亚细胞器第37页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四有丝分裂器染色体两侧动粒动粒微管极间微管星体微管中心体中心粒第38页，共132页，2022

17、年，5月20日，14点58分，星期四 中心粒 无定形基质 中心体星 体 星体微管第39页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四中期的标志 染色体排列在赤道面上。细胞侧面观 “线状 ” 细胞极面观 “单星”第40页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四(1)染色体着丝粒纵裂，姐妹染色单体彼此分开； (2) 全部染色体平均地分成两组，分别向细胞两极移动。3.后期（anaphase）姐妹染色单体开始分离染色体到达两极第41页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四(1)染色体染色质(2)核仁重新出现(3)核膜重新形成4.末期（telophas

18、e）染色体到达两极子细胞形成第42页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四第43页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四第44页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四胞质分裂将细胞膜、细胞骨架、细胞器以及可溶性蛋白质等分配给两个子细胞称为胞质分裂。动物细胞的胞质分裂是以缢缩和起沟的方式完成的：肌动蛋白和肌球蛋白装配成收缩环，通过滑动模式，使肌动蛋白收缩环紧缩，最终将细胞质一分为二。 第45页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四 胞质分裂是细胞分裂的最后一个环节，细胞中部缢缩，使细胞膜在此处断裂，形成两个子细胞。胞

19、质分裂第46页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四第47页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四Dividing Muscle Myoblast (primative muscle cell) (SEM x8,000)第48页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四植物细胞的胞质分裂是靠细胞内新细胞壁的形成。新细胞壁的装配受一种称为成膜体(phragmoplast)的结构引导。来自高尔基体的膜泡(其内充满细胞壁基质所需的多糖和糖蛋白), 沿着微管运向成膜体的赤道, 相互融合形成圆盘状的结构, 并不断向两侧扩大直到与原有的细胞质膜和细胞

20、壁结合, 同时也将细胞质分成两半。 第49页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四减数分裂（Meiosis）由连续两次分裂构成：通常减数分裂I分离的是同源染色体，所以称为异型分裂（heterotypic division）或减数分裂（reductional division）。减数分裂II分离的是姊妹染色单体，类似于有丝分裂，所以称为同型分裂（homotypic division）或均等分裂（equational division）。为了描述方便将减数分裂分为几个期和亚期。第50页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四分期减数分裂第一次第二次前间期分裂期

21、前期中期后期末期分裂期间期前期中期后期末期细线期偶线期粗线期双线期终变期第51页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四称前减数分裂间期或前减数分裂期(premeiosis)。间期也可分为G1期、S期和G2期。G2期是有丝分裂向减数分裂转化的关键时期。减数分裂的S期时间较长，部分DNA（约0.3%左右）是在合线期合成的一、间期第52页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四二、分裂期（一）减数分裂I1、前期I 减数分裂的特殊过程主要发生在前期I ，通常分为5个时期：细线期（leptotene ），偶线期（zygotene ），粗线期（pachytene），双

22、线期（diplotene），终变期（diakinesis）。第53页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四减数分裂各期特点：第一次减数分裂：（1）前期细线期（leptotene）染色质呈细丝状，且每条染色体已经过复制；核、核仁增大第54页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四偶线期（zygotene） 同源染色体配对、联会，每对染色体形成一个二价体。同源染色体：一条来自父本，一条来自母本，其形态、大小相同的一对染色体。联会：同源染色体的配对。配对是沿染色体纵长的各个不同部位开始，最后扩展到染色体的全长。第55页，共132页，2022年，5月20日，14点

23、58分，星期四SC由两条同源染色体沿纵轴形成，外观呈梯子状SC帮助交换的完成，SC上有重组节(recombination nodules)，是交换发生的部位SC主要由碱性蛋白质和RNA组成，并含有少量DNASC形成于合线期，成熟于粗线期，消失于双线期在细线期或合线期加入DNA合成抑制剂，则抑制SC的形成 联会复合体第56页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四粗线期（pachytene）染色体明显变粗变短；同源染色体非姊妹染色单体间发生DNA片断互换，光镜下可见交叉现象，产生新的等位基因组合。四分体形成。第57页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四四分

24、体 联会后的一对同源染色体1 2 3 4A A a aB B b b1 4 2 3A A a aB B b b注意：有丝分裂中不存在有交叉互换现象 出现第58页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四染色体重组(1)第59页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四双线期（diplotene） 同源染色体开始逐渐分开，交叉端化现象；联会复合体消失。第60页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四终变期（diakinesis）染色体进一步浓缩，核膜、核仁消失第61页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四2、中期I：核膜破裂是

25、前期I向中期I转化的标志3、后期I二价体的两条同源染色体分开，分别向两极移动。同源染色体随机分向两极，染色体重组，人类染色体重组概率有223个。4、末期I5、减数分裂间期。 （二）减数分裂II可分为前、中、后、末四个四期，与有丝分裂相似。一个精母细胞形成4个精子；一个卵母细胞形成一个卵子及2-3个极体。 第62页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四Minimum number of gamete types = 2n , In humans, n = 23染色体重组(2)第63页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四女性男性精子卵细胞受精卵（46）（4

26、6）（23）（23）（46）（46）有丝分裂人发育受精作用减数分裂第64页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞次级精母细胞精细胞精子变形第65页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第66页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第67页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第68页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第69页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级

27、精母细胞第70页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第71页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第72页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第73页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第74页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第75页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第76页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初

28、级精母细胞第77页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第78页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第79页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第80页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第81页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第82页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第83页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞

29、初级精母细胞第84页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第85页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第86页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第87页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第88页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞第89页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞次级精母细胞第90页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，

30、星期四精原细胞初级精母细胞次级精母细胞第91页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞次级精母细胞第92页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞次级精母细胞第93页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞次级精母细胞第94页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞次级精母细胞第95页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞次级精母细胞第96页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细

31、胞初级精母细胞次级精母细胞第97页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞次级精母细胞第98页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞次级精母细胞第99页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞次级精母细胞第100页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级精母细胞次级精母细胞第101页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四次级精母细胞精原细胞初级精母细胞第102页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四精原细胞初级

32、精母细胞次级精母细胞精细胞精子变形第103页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四减数分裂的生物学意义使生殖细胞染色体数目从2nn，精卵结合后受 精卵恢复2n。提供了两个亲体的遗传物质得以结合的机会，保证了亲代与子代之间染色体数目的相对恒定，为后代的性状遗传和正常发育提供了物质基础同源染色体的分离和非同源染色体之间自由组合进入不同的配子，使后代个体表现出多样性。为生物变异提供了丰富的原材料，推动在自然选择作用下的生物进化是遗传基本规律的细胞学基础第104页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四有丝分裂与减数分裂比较 比较 有丝分裂 减数分裂 生长组织 所

33、有正在生长的组织 有性繁殖组织联会与互换 无 有染色体分离 姐妹染色单体分离 减1：同源染色体分离 减2：姐妹染色单体分离结果 产生2个子细胞 产生4个子细胞子细胞遗传成分 相同 不同子代与亲代染色体数 相同 亲代细胞的一半第105页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四 第四节 细胞周期的调控 第106页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四 细胞增殖主要包括3个方面，即细胞生长、染色质复制和细胞分裂。细胞增殖调控包括环境因素及细胞内与细胞增殖有关的基因及其产物相互作用的结果：生长因子与生长因子受体调节信号转导调节周期蛋白和周期蛋白激酶的调节细胞周期有

34、关基因及其产物调节第107页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四生长因子是一类通过与特异的高亲和性的细胞受体结合，发生一系列生化反应，最终引起细胞增殖和生物学效应的多肽类物质。生长因子与其受体结合后，可诱导多种基因的转录。在G0期细胞加入生长因子，根据mRNA出现快慢将这些基因分为早反应基因和迟反应基因(编码各种cyclin、CDK激酶等）。早反应基因对迟反应基因的活化作用是细胞由G1期向S期转变的关键。生长因子与生长因子受体第108页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四生长因子对细胞周期的控制 If growth factors are not a

35、vailable during G1, the cells enter a quiescent stage of the cycle called G0.第109页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四信号转导调节生长因子、激素等信号与膜上的受体结合，通过激发细胞内第二信使，对细胞的代谢起调节作用，从而有效地控制细胞的增殖和分化。第110页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶周期蛋白（cyclin)：周期蛋白是一类随细胞周期的进程而呈周期性变化的蛋白质，有G1期周期蛋白（cyclin C、D、E）及M期周期蛋白（cyclin

36、 A、B ）。周期蛋白主要通过调节周期蛋白依赖性蛋白激酶的活性而发挥作用。周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinase， CDK)：CDK是一类必须与周期蛋白结合才具有蛋白激酶活性的酶蛋白。不同的CDK激酶与不同的周期蛋白结合，执行不同的调节功能。第111页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四 自发现周期蛋白后，在不长的时间里有数十种周期蛋白被克隆和分离 各类周期蛋白均含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与CDK结合，不同的周期蛋白框识别不同的CDK, 组成不同的周期蛋白复合体，表现不同的CDK激酶活性 M期周期蛋白分

37、子的近N端含有一段9个氨基酸组成的破坏框，参与泛素介导的周期蛋白A和B的降解 G1期周期蛋白分子的C端含有一段特殊的PEST序列，可能与G1期周期蛋白的更新有关周期蛋白第112页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四周期蛋白分子结构特征第113页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四 不同周期蛋白的表达时期不同，与不同的CDK结合，调节不同CDK激酶的活性 部分哺乳动物和酵母细胞周期蛋白在细胞周期中的积累及其与CDK激酶活性的关系第114页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四细胞周期调控蛋白 CDK类蛋白激酶 催化亚单位 周期蛋白(

38、Cyclin) 调节亚单位 CDK抑制因子(CDKI) 抑制CDK激酶活性 第115页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四细胞周期调控蛋白第116页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四细胞周期的驱动力量cyclin和 CDK的磷酸化和去磷酸化 细胞周期的程序控制主要通过各种细胞周期蛋白(cyclin)和依赖细胞周期蛋白的蛋白激酶(CDK)有序地磷酸化和去磷酸化，从而控制cyclin-CDK复合物的活性来实现的第117页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四细胞周期调控蛋白无活性的促细胞成熟因子活化的促细胞成熟因子第118页，共13

39、2页，2022年，5月20日，14点58分，星期四细胞周期调控示意图触发有丝分裂触发DNA 复制第119页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四 CDK抑制物（CDK inhibitor, CDKI） 细胞中还具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDKinhibitor，CDKI）对细胞周期起负调控作用，目前发现的CDKI分为两大家族：Ink4(Inhibitor of cdk 4)：如:P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c、P19ink4d，特异性抑制cdk4cyclin D1、cdk6cyclin D1复合物。CIP/Kip(Kinase inhibit

40、ion protein)：包括P21cip/waf1 (cyclin inhibition protein 1)、P27kip1(kinase inhibition protein 1)、P57kip2等，能抑制大多数CDK的激酶活性，P21cip/waf1还能与DNA聚合酶的辅助因子PCNA（proliferating cell nuclear antigen）结合，直接抑制DNA的合成。第120页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四细胞周期有关的其他基因及其产物细胞分裂周期基因：在细胞内存在的一类与细胞 周期运转和细胞周期调控有关的基因，主要为 CDC系列蛋白。 不同

41、CDC控制不同的细胞周期事件癌基因、抑癌基因：癌基因编码的蛋白直接参与了 调节细胞的增殖和分化活动。一旦这些基因发生突 变，细胞增殖就可能失控，发生癌变。抑癌基因是 一类调节细胞正常增殖，抑制细胞增殖的基因 第121页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四Leland H. Hartwell 控制点R. Timothy (Tim) Hunt 周期蛋白Sir Paul M. NurseCDK 2001年10月8日美国人LelandHartwell、英国人Paul Nurse、TimothyHunt因对细胞周期调控机理的研究而获诺贝尔生理医学奖。第122页，共132页，2022

42、年，5月20日，14点58分，星期四细胞周期与医学 细胞生长是通过细胞周期来实现的，在周期内出现的一系列有序的生化反应和结构功能的变化，是由于不同基因按照时间顺序活化和表达的结果。肿瘤细胞增殖就是由于调控失衡造成的。外部环境如细胞因子与细胞表面的受体结合通过引发级联式反应促进细胞生长;另一方面，细胞内癌基因的激活也促进细胞生长，这两个方面的因素最终都要通过影响细胞周期而起作用从细胞增殖周期的调控机制来看，细胞增殖过度的原因不外乎两个方面:驱使细胞周期的力量过强(cyclin和CDK表达过高)，或检查与刹车系统失灵(限制点障碍)第123页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四

43、cyclin过量表达与肿瘤 目前研究较多的是cyclinD和cyclinE。cyclin1异常表达广泛存在于各种实体肿瘤和血液系统肿瘤中,并与很多肿瘤的组织分级、临床分期、预后和疗效有关。 cyclinD1在肿瘤中的异常变化有: 基因扩增;染色体倒位;染色体易位。D2和3异常表达在血液系统恶性肿瘤更多见。cyclin1转基因鼠自发形成肝癌,并且反义1能抑制其肝癌生长。 过表达cyclin和也促进肿瘤细胞生长,而限制其表达则抑制肿瘤,甚至引起其凋亡。乳腺癌中cyclinE的增加不仅与肿瘤组织分级和临床分期有关,而且与不良预后和较高死亡率有关。人成骨细胞肉瘤细胞中有与53相关的cyclin1过表达。 第124页，共132页，2022年，5月20日，14点58分，星期四 目前普遍认为1期cyclin是原癌基因。有学者提出肿瘤本身就是细胞周期