蛋白酶体抑制剂硼酸盐二肽治疗难治性多发性骨髓瘤

1、卵白酶体按捺剂硼酸盐二肽治疗难治性多发性骨髓瘤黄文荣李荣靖域张翼鷟吴晓雄高春记薄剑于力王全顺达万明【摘要】多发性骨髓瘤是中老年人群常见且不克不及治愈的一种恶性肿瘤，卵白酶体按捺剂硼酸盐二肽重要通过作用于NF-B而影响黏附分子表达、按捺血管天生、促进瘤细胞凋亡、低落IL-6等细胞因子排泄到达选择性杀伤骨髓瘤细胞目的。本研究报道了硼酸盐二肽对2例复举事治性多发性骨髓瘤的临床治疗环境。病例1为多发性骨髓瘤，IgA型，A期的复举事治性病例，在自体外周血干细胞移植后8个月出现病情复发希望，先后赐与多种药物构成的团结化疗方案治疗4个疗程，病情呈侵袭性希望，表示为骨髓中骨髓瘤细胞增长，血浆非常单克隆免疫球卵

2、白增高和骨骼粉碎加重，并出现肋骨浆细胞瘤。赐与硼酸盐二肽团结柔红霉素、地塞米松、沙利度胺的VADT方案治疗1个疗程得到明显疗效，表示为血浆IgA由54g/L落至6.6g/L，骨髓非常浆细胞由治疗前40%落至0.6%，患者右侧前上胸壁外侧56骨骼包块在治疗后根本消散；但第2个疗程VADT方案治疗无效并再次出现病情希望。病例2为多发性骨髓瘤，轻链kappa型，B期的原举事治性患者，先后2个疗程VAD和1疗程FP方案化疗无效；在VADT方案治疗1个疗程后即得到明显疗效，尿kappa由24-30g/24h落至1.12g/24h，血肌酐由475.3l/L落至124.2l/L，2微球卵白由1.61g/dl

3、落至0.64g/dl；第3疗程后尿kappa定量落至0.088g/24h，2-G、LDH和白卵白水均匀在正常范畴，获完全缓解。病例1重要不良反响有显着疲惫无力，水样腹泻，四肢指趾端略微发麻发木，均可耐受，并经对症处置惩罚及停用治疗后渐渐消散。病例2的重要并发症为第1疗程第3次用药时硼酸盐二肽剂量增长为1.45g/2后出现严峻的亚急性左侧肢体偏身活动停滞，发病第2天最为严峻，左侧上肢近端肌力1级，远端0级，左下肢2级，2周以后肌力渐渐规复至正常；本例患者无疲惫、血小板淘汰等并发症。结论：硼酸盐二肽是一个靶向性治疗多发性骨髓瘤的有用药物，但作为一种新药需留意加强不良反响的不雅察，实时处置惩罚大概出

4、现的并发症。【关键词】多发性骨髓瘤硼酸盐二肽卵白酶体按捺剂SalvageTherapyithPrteaseInhibitrBrtezibfrRelapsedandRefratryultipleyelaKeyrdsultipleyela;brtezib;prteaseinhibitr多发性骨髓瘤ultipleyela,是1850年由英国大夫illian起首报道的产生在浆细胞的恶性克隆性疾病，其特性重要表示为大量克隆性浆细胞的增生和积累，并排泄单克隆免疫球卵白或其片断，同时伴有普及的溶骨病变和骨质疏松1。如今骨髓瘤的治疗本领和疗效仍很有限，其均匀保存期为3-5年。硼酸盐二肽brtezib，商品名万

5、珂velade是新开拓的作用于泛素-卵白酶体信号通路的一种生物制剂。底子和临床研究效果表白硼酸盐二肽可以或许相对选择性地作用于骨髓瘤细胞诱导瘤细胞凋亡，2022年被美国FDA容许用于治疗初治和复举事治性2。在该药于2022年9月24日在我国上市前后，我们利用硼酸盐二肽对数例多发性骨髓瘤患者举行了治疗，现将此中可评价的2例难治性多发性骨髓瘤的临床资料陈诉如下。质料和要领病例1患者，男，42岁。2022年5月由于肋骨痛，血浆IgA73.6g/L，骨髓非常浆细胞34%，在本地病院诊断为多发性骨髓瘤，IgA型，A期。在本地先后赐与VAD、2和VAD方案化疗共3个疗程，血浆IgA由73.6g/L落至22

6、g/L，骨髓非常浆细胞由34%落至11%。2022年10月来我院赐与VAD、EPAD、DVD化疗3个疗程及网罗自体外周血造血干细胞；2022年3月经TBI8Gy+马法兰140g/2举行预处置惩罚后回输自体外周血干细胞，造血重修后复查血浆IgA为7.48g/L，骨髓浆细胞为4%。随后赐与沙利度胺100-300g/d举行维持治疗。2022年11月患者病情出现希望，血浆IgA升至15g/L，随即赐与沙利度胺加3疗程A，病情继承希望。2022年5月出现颅骨、肋骨痛，放射查抄示颅骨多发性穿凿样改变，右侧前上胸壁外侧56骨骼包块，血浆IgA为53.7g/L，骨髓浆细胞为40%。赐与DE方案化疗1疗程及胸壁

7、局部放疗45Gy，血浆IgA及右胸壁包块变革不显着。2022年8月4日赐与以硼酸盐二肽为主的VADT治疗方案，硼酸盐二肽1.3g/2,第1、4、8、11天；柔红霉素10g/d,第1-4天，第9-12天；地塞米松20g/d,第1-4天;沙利度胺100g/d连续服用；2022年9月19日行第2疗程VADT方案治疗，硼酸盐二肽1.3g/2,第1、4、8、11天；柔红霉素10g/d,第1-4天；地塞米松20g/d,第1-4天，40g/d,第8、11天；连续服用沙利度胺100g/d。病例2患者，男，50岁。2022年5月因腰痛、瘦弱，尿kappa26.6g/24h,肌酐475.3l/L，白卵白28g/L

8、，2微球卵白1.61g/dL,LDH343U/L，骨髓非常浆细胞28%，在我院诊为多发性骨髓瘤，轻链kappa型，B期。先后赐与2疗程VAD和1疗程FP方案化疗无效。2022年9月28日行第1疗程VADT方案治疗，硼酸盐二肽1.3g/2,第1、4天，1.45g/2,第8天；柔红霉素10g/d,第1-4天；甲基强的松龙240g/d,第1、4、8天，连续服用沙利度胺100g/d。2022年10月28日行第2疗程硼酸盐二肽方案治疗，硼酸盐二肽1.2g/2,第1、4、8、11天；柔红霉素10g/d,第1-4天，连续服用沙利度胺100g/d。2022年12月5日行第3疗程VADT方案治疗，硼酸盐二肽1.

9、3g/2,第1、4、8、11天；柔红霉素10g/d,第1-4天；甲基强的松龙240g/d,第1-4天,第9-12天，连续服用沙利度胺100g/d。不雅察指标治疗历程中留意相识记载病人的主诉，并严密监测血象和血生化变革，治疗前后复查血浆免疫球卵白和尿轻链的变革、骨髓中浆细胞计数比例的变革，对病例1复查右侧胸壁骨骼包块的变革。效果治疗前后免疫球卵白及血生化变革病例1在第1疗程VADT方案治疗后血浆IgA由54g/L落至6.6g/L，余IgG、Ig等正常免疫球卵白定量略微上升。血沉由158/h落至51/h。但在第2疗程治疗后IgA未再显着落落，治疗竣事后3周IgA又上升至25.4g/L。治疗历程中曾

10、有血浆乳酸脱氢酶一过性增高达2500U/L。病例2在第1疗程VADT方案治疗后尿kappa由24-30g/24h落至1.12g/24h，血肌酐由475.3l/L落至124.2l/L，2微球卵白由1.61g/dl落至0.64g/dl，LDH由343U/L落至140.6U/L，白卵白略微上升至30.1g/L。第2疗程硼酸盐二肽方案治疗后尿kappa落至0.372g/24h，LDH规复正常程度165U/L，白卵白也上升至正常35.5g/L。第3疗程VADT方案治疗尿kappa定量落至0.088g/24h，2-微球卵白、LDH和白卵白水均匀在正常范畴。治疗前后骨髓瘤细胞变革病例1在第1疗程VADT方案

11、治疗后患者骨髓瘤细胞明显落落，骨髓非常浆细胞落至0.6%，以后由于患者满身环境差未再复查。患者右侧前上胸壁外侧浆细胞瘤包块在治疗前约为56，在以硼酸盐二肽为主的VADT方案治疗1个疗程后根本消散，但第2疗程竣事后不久T查抄示右胸壁浆细胞瘤包块增大，伴有胸腔大量积液。病例2在2个疗程以硼酸盐二肽团结方案的治疗后骨髓浆细胞落落至0.8%。治疗前后血象变革病例1治疗历程中有白细胞落落，经利用重组人粒细胞集落刺激因子治疗后渐渐规复至正常范畴；血小板治疗前为30-45109/L，治疗后曾低落至(10-20)109/L近3周，通过输注单采血小板治疗，患者未产生显着出血；治疗前后血红卵白无显着变革。病例2治

12、疗历程中白细胞、血小板及血红卵白无显着变革。治疗历程中的重要并发症病例1治疗历程中非常疲惫无力，必要卧床苏息；并感略微恶心，伴有较重水样腹泻；四肢指趾端略微发麻发木，无疼痛及感觉活动成效停滞。这些药物毒副作用病症在颠末对症处置惩罚及停用硼酸盐二肽、地塞米松及柔红霉素后渐渐好转。病例2用药初期精力饮食较用药前显着好转，在第1疗程第8天下战书突然出现神经精力病症，表示为心情冷淡，双眼不全左侧注视麻木，左侧鼻唇沟变浅，伸舌居中，左侧上肢肌力3-级，左下肢4-级，四肢腱反射对称减退，左侧Babinski征阳性；头颅T示未见显着非常。第1疗程第9天左侧上下肢肌力继承减退，左侧上肢近端肌力1级，远端0级，

13、左下肢2级；第10天左下肢近端肌力规复到3级。停药2周后左侧上肢近端肌力4级，远端1级，左下肢5级。在第1疗程竣事后患者并发糖尿病，后经利用胰岛素治疗，血糖操纵精良。以后治疗历程中未再出现显着并发症。讨论多发性骨髓瘤ultipleyela,多产生于中、老年人，随着我国生齿老龄化的生长，其发病率有逐年增高的趋势，对人群的生命数目和保存质量构成越来越严峻的威胁。且该病对化疗存在普及对抗，尺度的化疗方案仅能使40%-60%病人得到临时缓解。只管大剂量化疗团结造血干细胞移植使缓解率显着进步，改进了部门患者的预后，但除了少少数病例，终极不免复发3。别的，按捺骨髓浸润灶的血管天生也是治疗的紧张本领，但在治

14、疗历程中轻易产生耐药征象，从而导致治疗失败4。总体而言，至今还是一种不成治愈的致死性疾玻为落服原发性、继发性耐药题目和改进患者的预后，不少研究者对多发性骨髓瘤细胞的生物学举动举行了深化研究。卵白酶体是指有卵白溶解作用的酶复合体，可以落解和活化多种调治卵白。NF-B转录因子重要由按捺卵白IB调治。在静止期细胞中，NF-B位于胞浆内与按捺卵白IB彼此作用形成复合体，由于IB能裂解胞浆中NF-Bp50/p65杂二聚体，NF-B介导的转录被制止。当细胞受刺激后IB落说明放出NF-B，NF-B活性规复，活化的NF-B进人胞核与特定的启动子结归并活化转录。卵白酶体按捺剂可以停滞IB亚单元前体卵白的水解，从

15、而停滞NF-B的激活。因此，NF-B信号通路就成为卵白酶体按捺剂的紧张靶点。如今以为NF-B的活性在骨髓瘤中呈构成性加强。卵白酶体按捺剂就可以通过上述机制按捺NF-B的活化，并进一步下调NF-B依靠的细胞粘附分子的表达，如骨髓瘤细胞表达的LAF-1、IA-1、VA-1、VLA-4、U-1；按捺骨髓瘤细胞和骨髓间充质细胞之间的彼此作用和血管天生；按捺p42/44APK生长信号，促进骨髓瘤细胞的凋亡；低落NF-B依靠的IL-6的合成和排泄；按捺TNF对NF-B的激活，从而到达选择性杀伤骨髓瘤细胞的目的5。这种硼酸盐二肽的卵白酶体按捺剂，于2022年5月13日被美国食品和药品办理局FDA容许用于治疗

16、初治和复举事治性多发性骨髓瘤。在硼酸盐二肽治疗202例复举事治性多发性骨髓瘤的一组临床不雅察中，全部受试患者均曾担当过皮质类固醇激素治疗，此中92的患者担当过烷化剂治疗，81担当过蒽环类药物治疗，83担当过沙利度胺治疗，并有64举行过干细胞移植。硼酸盐二肽的治疗方案为1.3g/2，第1、4、8、11天，然后苏息1周为1个疗程，共治疗8个疗程，总治疗反响率达356。且硼酸盐二肽与传统药物如地塞米松、柔红霉素、马法兰和米托恩醌等团结应用具有协同效应2,5。应用硼酸盐二肽治疗常见的不良反响包罗血小板淘汰、四周精神病变、疲惫、恶心、吐逆、腹泻、食欲不振和发热等6,7。病例1为复举事治性多发性骨髓瘤，患

17、者在自体外周血干细胞移植后8个月并有沙利度胺维持治疗的底子上出现病情复发希望，提示此时疾病已对沙利度胺耐药。此后先后赐与含甲基强的松龙、亚砷酸、地塞米松、环磷酰胺、米托蒽醌、卫萌等药物构成的团结方案举行4个疗程化疗，患者病情继承呈侵袭性希望，出现骨髓中骨髓瘤细胞增长，血浆非常单克隆免疫球卵白增高和骨骼粉碎加重，并出现肋骨浆细胞瘤，提示患者瘤细胞已对这些常用化疗药物产生普及性耐药。在赐与硼酸盐二肽团结柔红霉素、地塞米松、沙利度胺的VADT方案举行治疗1个疗程后得到明显疗效。病例2为原举事治性多发性骨髓瘤患者，在VADT方案治疗1疗程后即得到明显疗效，在3个疗程治疗后得到完全缓解。由于VADT方案

18、治疗之前2例患者均曾利用柔红霉素、地塞米松、沙利度胺等药物治疗无效，因此，VADT方案的明显疗效在很大程度上应该归功于硼酸盐二肽的应用，除了硼酸盐二肽直接诱导骨髓瘤细胞凋亡和杀伤骨髓瘤细胞外，也有大概硼酸盐二肽通过庞大的信号网络逆转了骨髓瘤细胞的耐药性，并与柔红霉素、地塞米松、沙利度胺产生了协同抗骨髓瘤效应。但病例1在担当第2疗程VADT方案治疗后又出现病情希望，提示对硼酸盐二肽等药物团结方案出现耐药，除了与患者病情希望有关外，在不到1月的短时间即出现对硼酸盐二肽的耐药，如今尚未见到相干报道，其机制有待于深化研究。病例2疗效明显，但完全缓解状态能维持多长时间还必要严密不雅察。病例1在治疗历程中出现了多种不良反响，此中疲惫无力尤为明显，大概除了与硼酸盐二肽应用有关外，中断大剂量地塞米松的应用也是缘故原由之一；患者治疗历程中必要输注血小板固然与硼酸盐二肽有必然干系，但重要是患者移植后血小板规复差，底子血小板程度低下所造成；患者较重水样腹泻和四肢指趾端略微发麻发木等度外周精神病变与硼酸盐二肽应用严密相干。经对症处置惩罚及停用治疗后患者不良反响渐渐消散。病例2在应用硼酸盐二肽团结化疗方案的治疗历程中出现严峻的偏身活动停滞，患者偏身活动停滞产生在硼酸盐二肽剂量由1.3g/2增长为1.45g/2输注后数小时，颅脑T查抄未创造显着的中枢神经器质性缘故原由，活动停滞在越日举行性加重，但随