中药干预肝纤维化分子机理的研究概况

1、中药干预肝纤维化分子机理的研究概况【关键词】中药关键词：中药；肝纤维化；分子机理肝纤维化是一种可逆性的病变，及时地干预肝纤维化的病程可以减少肝硬化及其致命并发症的发生。中药防治肝纤维化的研究在我国获得了比拟满意的结果，近年有关中药防治肝纤维化的研究报道颇多15，其中不少研究深化到分子程度作用机理的讨论6，7，通过中药制剂作用于肝纤维化的一个或多个发病环节，到达抑制肝纤维化的目的。1去除自由基，去除肝纤维化形成的诱因肝脏在受到药物、毒物、缺血-再灌注损伤等刺激时，可产生自由基，当肝细胞暴露于过多自由基时，发生氧化应激，氧化应激可以通过多种途径引起肝细胞损伤。多种抗氧化中药可以通过进步去除自由基的

2、多种酶活性去除自由基，阻断肝纤维化发生。胡义扬等8研究抗肝纤维化中药复方“扶正化瘀胶囊，发现该方显著抑制肝脏胶原纤维增生，抑制肝组织Hyp升高的同时，其肝组织SD活性维持正常程度，而DA含量显著低于模型组；肝组织DA含量与Hyp含量之间有非常显著的相关性。在DN诱导的大鼠肝纤维化模型实验中，也观察到了类似的结果9。相关的一些抗肝纤维化复方研究报道如解毒软肝汤10，下瘀血汤11，抗纤软肝冲剂12，愈肝汤13等，均提示具有抗氧化药理作用。刘诗权等14研究了银杏叶萃取物(Egb)对大鼠肝纤维化影响，发现Egb各治疗组能明显进步肝组织SD、GSHPx活性，而DA，HyP含量显著低于模型组，显示出明显的

3、抗氧化作用，并随着SD和GSHPx活性的升高。2抑制肝星状细胞(hepatistellateells，HS)活化和增殖HS是一种特殊状态的成纤维细胞，正常情况下，细胞内存在脂滴，其合成胶原功能表达受抑制。当肝脏受到致病因子攻击，HS被激活而大量增生，细胞内脂滴减少，内质网增多，转变成肌样成纤维细胞(yfibrblast，FB)，最后成为成纤维细胞，合成过量的细胞外基质extraellularatrix，E)沉积于肝脏。因此，抑制HS的活化和增生对肝纤维化防治具有举足轻重的意义1517。杨彦芳等18以软肝化徵丸制备药物血清，温育培养HS，3H-TdR测定细胞增殖，ELISA法测定细胞上清I型胶原

4、含量，RT-PR法观察前胶原a2(I)RNA的表达，结果:软肝化徵丸药物血清通过抑制HS的活化和增殖，抑制a2(I)RNA的表达和胶原蛋白的分泌而干预肝纤维化形成。白娟等19报道灯盏花液通过影响HS增殖和向成纤维细胞转化，抑制肝内胶原合成，起到抗纤维化作用。郭顺根等20报道活血化瘀方药理血清通过抑制HS的增殖和-SA的表达，使体外培养的HS活化受到抑制，从而到达抗纤维化作用。氧化苦参碱(苦参素，xyatrine)是苦参及其同属植物苦豆子等的主要有效成分，具有保护肝细胞、抗乙肝病毒、调节免疫等多种成效。卢清等21以氧化苦参碱干预体外培养的大鼠急性肝损伤Kupffer细胞，搜集其培养液添加于HS培

5、养体系中，结果显示损伤肝脏的Kupffer细胞培养液能促进HS增生，而氧化苦参碱干预处理的培养液那么可通过旁分泌途径抑制HS的活化与增生。沈镭等22将氧化苦参碱给予四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠，结果大鼠肝脏胶原沉积减少，其机制与氧化苦参碱抑制HS增生有关。焦建中等23进展的临床实验显示苦参碱具有良好的保护肝细胞、减轻肝纤维化作用，其机理可能与抑制HS活化，促进氧自由基去除等有关。小柴胡汤是我国传统药方，日本学者将其应用于慢性肝病的临床防治，并对其进展了大量的组织、细胞及分子程度研究，发现其有效的抗肝纤维化成分主要是黄芩苷(baialin)和黄芩苷元(baialEin)，具有保护肝细胞，抑制HS活

6、化、增生作用，可能是通过激活HS的APK信号转导通路，使HS增加P-2、减少TIP-1基因表达实现的24，25。此外，甘草提取物26、抗纤复方27，28、复方86129、丹参及其单体3033、抗纤软肝颗粒34等也都具有抑制HS增生、活化及其胶原基因表达的作用。3阻断E的生成肝纤维化形成的主要原因是由于E增生和降解失衡，过度增生导致其在肝脏的过度沉积。因此，抑制E各组分的产生是防治纤维化的主要目的，包括直接抑制各成分的合成和修饰，或间接抑制TGF-1等细胞因子的活性。王灵台等35以雄性大鼠制作肝纤维化模型，以Nrthern印迹分子杂交检测纤维化大鼠肝组织、肝细胞和星形细胞I、III和IV前胶原R

7、NA的表达，免疫组化法检测纤维化大鼠肝细胞和星形细胞胶原表达。结果纤维化大鼠肝脏、星形细胞、肝细胞I、III和IV前胶原RNA的表达量都明显增加，柔肝冲剂治疗组对纤维化大鼠肝脏、星形细胞、肝细胞三种前胶原RNA表达都有明显的抑制作用，经柔肝冲剂药物血清处理后的纤维化肝脏细胞和星形细胞I、III和IV型胶原明显减少，说明柔肝冲剂通过影响肝脏间质细胞和本质细胞胶原基因的表达，减少胶原的生成，抑制纤维化的开展。康文臻等36采用免疫组化和原位杂交法，观察了苦参素对实验性大鼠肝纤维化的防治作用，结果显示苦参素治疗组能明显减少肝纤维化大鼠肝组织I、III型胶原蛋白的表达，对I、III型前胶原RNA表达也有

8、非常好的抑制作用。福尔肝6号、抗纤复方、复方861合剂等均能阻断多种原因引起的肝纤维化形成，其机理也是通过抑制肝细胞和星形细胞I、III和IV型前胶原RNA表达，减少I、III和IV型胶原蛋白的生成，降低胶原沉积的结果。王天才等37报道，和络舒肝胶囊对大鼠慢性肝损伤有保护作用，能改善肝损伤的组织病理变化，使损伤组血清和肝脏各纤维化指标明显低于模型组，免疫组化检测结果显示，损伤组TGF1蛋白表达增加，治疗组TGF1蛋白表达明显低于模型组。说明和络舒肝胶囊是通过降低TGF1蛋白表达而到达抗纤维化作用的。朱清静等38采用不同剂量剔毒护肝方药物血清作用于大鼠传代肝HS，观察其对产生I型胶原及TGF1的

9、影响，结果各剂量药物血清组TGF1分泌量明显降低。复方红景天是以红景天、苦参等药为主的复方中药制剂，给予四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠口服复方红景天颗粒进展干预性治疗，那么大鼠肝组织TGF1RNA、胶原a1RNA表达程度明显降低，肝组织病理学变化改善显著，提示复方红景天可能通过抑制TGF1，a1RNA的表达而减少胶原合成等机制干预大鼠肝纤维化39。另外，福尔肝6号等多种中药方通过降低TGF1含量，抑制TGF1细胞内信号传导，从而下调肝星形细胞胶原基因转录，到达抑制纤维化生成的目的。4促进E的降解由于E合成过多或降解减少，使其在肝内过度沉积是导致肝纤维化的直接原因。因此，研究防治肝纤维化的对策时，应

10、对基质合成和降解两方面加以考虑。而促进E各成分的降解无疑是抗纤维化的又一重要途径。基质金属蛋白酶(atrixetallprtEInase，P)是降解E的主要酶类，现已发现20种，分别降解不同的基质成分。阴赫宏等40报道，中药复方861能进步HST6细胞基质分解素(P3)RNA表达程度，P3不仅降解蛋白多糖、纤维连接素、层连蛋白及III、IV、IX型胶原，而且P3还具有参与激活间质型胶原酶(P1)酶蛋白前体功能的作用，对P1降解胶原发挥了重要的激活作用。邱德凯等41从基因程度研究冬虫夏草抗肝纤维化机理，说明该中药通过促进肝组织胶原酶RNA表达而促使I、III胶原降解的。杨永平等42研究发现，软肝

11、片对中毒性肝纤维化大鼠胶原代谢有影响，该药亦能增加胶原酶的活性，促进新生胶原降解，对已形成的纤维化有降解吸收作用。罗燕军等43研究说明银杏叶提取物GbE能促进P1基因表达，抑制TIP1RNA表达，同时，大鼠肝组织TGF1RNA表达程度下降，胶原合成、沉积减少，肝纤维化缓解。基质金属蛋白酶组织抑制物(TIP)是激活状态的P主要的抑制因子，现已发现4种，每种TIP都可与所有种类P的催化部位直接结合而抑制其活性。肝纤维化过程中可见TIP1RNA表达持续上调，其血清程度与肝纤维化程度具有较高的相关性，反映肝脏E降解活性低下，胶原降解明显抑制44。假如可以通过药物抑制TIP1RNA表达，那么不失为一个良

12、好的抗肝纤维化途径。目前报道的许多中药都具有抑制TIP1基因表达的作用，例如氧化苦参碱45、复方86146、软肝缩脾丸等。谢玉梅等47发现复方中药双甲五灵冲剂干预治疗那么能有效地降低大鼠肝组织TIP1、TIP2RNA及蛋白表达程度，使活性P明显增加，发挥降解E的作用，且该作用优于秋水仙碱对照组。这些研究说明，通过抑制TIP的基因表达从而减弱其对Ps的抑制，进而促进胶原蛋白的降解，可能是中药治疗肝纤维化的又一个重要分子机理。转贴于论文联盟.ll.5结语中药抗肝纤维化的研究在我国方兴未艾，近年正逐步摆脱原有的局限于简单临床观察和粗糙动物实验的场面，越来越多的中药进展了比拟深化细致的分子程度研究，中

13、药抗肝纤维化的分子机制总结起来就是作用于肝纤维化的一个或多个发病环节，是促进或抑制某些关键基因的表达;或者在蛋白质程度对关键的酶分子、细胞因子进展修饰，改变其生物活性，抑制肝纤维化病变的种种异常生物效应，延缓或阻止肝纤维化的发生开展。参考文献：1伍建业，郭传勇.肝纤维化药物治疗进展J.同济大学学报(医学版)，2022，254:165.2杨荣，高静.肝纤维化基因治疗的进展J.生理科学进展，2022，351:30.3HeYT,LiuD,DingLY,etal.Therapeutieffetsandleularehanissfantifibrsisherbsandseleniunratsithhep

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