非甾体抗炎药PPT

1、关于非甾体抗炎药第一张，PPT共七十七页，创作于2022年6月 炎症 机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿，疼痛等第二张，PPT共七十七页，创作于2022年6月抗炎药物的作用 治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病第三张，PPT共七十七页，创作于2022年6月解热镇痛药除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用但长期和大量使用有胃肠道反应第四张，PPT共七十七页，创作于2022年6月简 介 始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展第五张，PPT共七十七页，创作于20

2、22年6月甾体抗炎药第六张，PPT共七十七页，创作于2022年6月分 类 吡唑酮类邻氨基苯甲酸类吲哚乙酸类芳基烷酸类其它第七张，PPT共七十七页，创作于2022年6月重点学习药物 吡唑酮类邻氨基苯甲酸类吲哚乙酸类芳基烷酸类羟布宗甲酚那酸吲哚美辛布洛芬第八张，PPT共七十七页，创作于2022年6月羟布宗 Oxyphenbutazone羟基保泰松第九张，PPT共七十七页，创作于2022年6月结构和化学名 4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione第十张，PPT共七十

3、七页，创作于2022年6月发现-安替比林 1884年合成安替比林（Antipyrine）研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物第十一张，PPT共七十七页，创作于2022年6月发现-氨基比林 在Antipyrine分子中引入二甲氨基受吗啡结构中有甲氨基的启发解热镇痛作用比Antipyrine优但作用稍慢第十二张，PPT共七十七页，创作于2022年6月淘汰-氨基比林 曾广泛用于临床镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等各国相继淘汰第十三张，PPT共七十七页，创作于2022年6月发现-安

4、乃近 在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近主要用于解热毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症水溶性大，可以制成注射剂第十四张，PPT共七十七页，创作于2022年6月发现-保泰松 1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松作用类似Aminophenazone解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强临床上用于类风湿性关节、痛风毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象有不良的影响第十五张，PPT共七十七页，创作于2022年6月发现-羟布宗 1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗风湿作用毒性低，副作

5、用小第十六张，PPT共七十七页，创作于2022年6月 发现-小结 氨替比林氨基比林安乃近保泰松羟布宗第十七张，PPT共七十七页，创作于2022年6月理化性质 1，酸性2，鉴别第十八张，PPT共七十七页，创作于2022年6月酸性 3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系二羰基增强4-位的氢原子酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液第十九张，PPT共七十七页，创作于2022年6月鉴 别 酸水解后重排，呈芳伯胺反应与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐再与 -萘酚偶合生成橙色沉淀NaNO2 + HCl-萘酚橙色沉淀第二十张，PPT共七十七页，创作于2022年6月Phenylbutazone的构效

6、关系 第二十一张，PPT共七十七页，创作于2022年6月保泰松的体内代谢 第二十二张，PPT共七十七页，创作于2022年6月第二十三张，PPT共七十七页，创作于2022年6月甲芬那酸Mefenamic Acid第二十四张，PPT共七十七页，创作于2022年6月结构和化学名 2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸2-（2，3-Dimethylphenyl）aminobenzoic acid 第二十五张，PPT共七十七页，创作于2022年6月发现 采用生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物较Salicylic acid类药物并无明显的优点第二十六张，PPT共七十

7、七页，创作于2022年6月生物电子等排代换 传统的电子等排方法的发展不仅具有相同总数的“外层电子”在很多方面存在相似性分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）构象、电子分布脂水分配系数、pKa化学反应活性和氢键形成能力等等第二十七张，PPT共七十七页，创作于2022年6月Bioisostere A bioisostere is a compound resulting from the exchange of an atom or of a group of atoms with another, broadly similar, atom or group of atoms.The objec

8、tive of a bioisosteric replacement is to create a new compound with similar biological properties to the parent compound. The bioisosteric replacement may be physicochemically or topologically based. 第二十八张，PPT共七十七页，创作于2022年6月结构特点 苯环与邻氨基苯甲酸不共平面由于位阻可能更适合于抗炎药物受体的要求第二十九张，PPT共七十七页，创作于2022年6月构效关系 N原子若以O,S

9、,CH2,SO2,NCH3或COCH3置换,活性降低若将氨基移到羧基的对位或间位,与Salicylic Acid结构相似性降低,活性消失第三十张，PPT共七十七页，创作于2022年6月Meclofenamic acid的代谢 第三十一张，PPT共七十七页，创作于2022年6月同类药物 甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸第三十二张，PPT共七十七页，创作于2022年6月临床作用 用于风湿性和类风湿性关节炎抗炎活性约Phenylbutazone的1.5倍Meclofenamic acid作用为Mefenamic acid的25倍第三十三张，PPT共七十七页，创作于2022年6月第三十四张，PPT共七十七页

10、，创作于2022年6月吲哚美辛 Indometacin消炎痛第三十五张，PPT共七十七页，创作于2022年6月结构和化学名 1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid）135第三十六张，PPT共七十七页，创作于2022年6月发现 5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质Serotonin的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高第三十七张，PPT共七十七页，创作于2022年

11、6月发现对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin 第三十八张，PPT共七十七页，创作于2022年6月发现不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢偶然性消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎研究工作的必然酬报罢了 沈宗瀛先生第三十九张，PPT共七十七页，创作于2022年6月Indometacin的合成 Ficher法合成吲哚环第四十张，PPT共七十七页，创作于2022年6月理化性质 1，酸性2，水解性3，鉴别反应第四十一张，PPT共七十七页，创作于2022年6月酸性 pKa = 4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液第四十二张，PPT共七十七页，创

12、作于2022年6月水解性 可被强酸或强碱水解水溶液在pH 28时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感第四十三张，PPT共七十七页，创作于2022年6月水解产物的变化 脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物质第四十四张，PPT共七十七页，创作于2022年6月鉴别反应 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色水解第四十五张，PPT共七十七页，创作于2022年6月吸收与代谢 口服吸收迅速23小时血药浓度达峰值与血浆蛋白高度结合（97%）酸性物质（pKa=4.5）代谢失活，大约50%为去甲基衍生物10%与葡萄糖醛酸结合第四十六张，PP

13、T共七十七页，创作于2022年6月代 谢 结合 水解 脱甲基第四十七张，PPT共七十七页，创作于2022年6月作 用 强力的镇痛消炎药约为Phenylbutazone的25倍解热作用强于Aspirin和Paracetamol 镇痛作用为Aspirin的10倍治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重第四十八张，PPT共七十七页，创作于2022年6月作用机理 不是对抗5-羟色胺而是抑制Prostaglandins的生物合成第四十九张，PPT共七十七页，创作于2022年6月同类药物 齐多美辛（Zidometacin）为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物动物实验显示比Indometac

14、in的抗炎作用强，且毒性较低第五十张，PPT共七十七页，创作于2022年6月布洛芬Ibuprofen异丁苯丙酸第五十一张，PPT共七十七页，创作于2022年6月结构和化学名2-(4-异丁基苯基)丙酸*第五十二张，PPT共七十七页，创作于2022年6月发现-芳基乙酸研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸具有抗炎作用第五十三张，PPT共七十七页，创作于2022年6月发现-4异丁基苯乙酸苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强第五十四张，PPT共七十七页，创作于2022年6月发现- Ibuprofen大剂量服4异丁基苯乙酸使谷丙转胺酶升高在a碳原子上引入甲基消炎作用增强毒性降低临床常用,即Ibup

15、rofen第五十五张，PPT共七十七页，创作于2022年6月合 成缩水甘油酯反应第五十六张，PPT共七十七页，创作于2022年6月理化性质酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液第五十七张，PPT共七十七页，创作于2022年6月鉴别反应异羟肟酸铁盐反应第五十八张，PPT共七十七页，创作于2022年6月代 谢第五十九张，PPT共七十七页，创作于2022年6月体内消旋无论服用Ibuprofen的哪种异构体,主要代谢产物为S(+)构型R(-)体在体内可转化为S(+)体两种异构体生物活性等价在其他芳基丙酸中也能被观测到第六十张，PPT共七十七页，创作于2022年6月构效关系对位也可以是取代芳基、杂环、脂环等非共

16、平面间位F、Cl活性增强S构型引入甲基或乙基第六十一张，PPT共七十七页，创作于2022年6月同类药物氟洛芬吲哚洛芬奈普生酮洛芬第六十二张，PPT共七十七页，创作于2022年6月吡罗昔康Pviroxicam第六十三张，PPT共七十七页，创作于2022年6月结构和化学名2-甲基-4羟基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物第六十四张，PPT共七十七页，创作于2022年6月作用特点抗炎活性比Phenylbutazone和Naproxen强，镇痛作用比Ibuprofen强，与Aspirin相似，低于Indomethacin抑制PG的生物合成第六十五张，PPT共七十七

17、页，创作于2022年6月构效关系可以是芳核或芳杂环R1为甲基时活性最强第六十六张，PPT共七十七页，创作于2022年6月酸 性第六十七张，PPT共七十七页，创作于2022年6月同类药物舒多昔康依索昔康噻吩昔康美洛昔康第六十八张，PPT共七十七页，创作于2022年6月根据环氧酶的结构特点，如何能更好的设计出理想的非甾体抗炎药物？ 第六十九张，PPT共七十七页，创作于2022年6月选择性环氧酶-2抑制剂（Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors） 在 20 世纪 90 年代，人们发现 COX 存在两种亚型， COX - 1 和 COX -2。 COX-1 存在于大多

18、数组织中，其功能是合成前列腺素，来调节细胞的正常生理活性，也对胃肠道翻膜起保护作用。 COX -2 是一个诱导酶，炎性细胞因子、内毒素等刺激，导致 COX -2、 mRNA 及相应的蛋白快速增加，进而引起前列腺素产生增加，导致炎症反应。 在研究 Cox - 1 、 COX -2 的分布，性质与功能的基础上，人们提出研究选择性COX-2抑制剂。第七十张，PPT共七十七页，创作于2022年6月选择性环氧酶-2抑制剂（Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors）选择性环氧酶-2 抑制剂类非甾类抗炎药通过抑制环氧酶（ COX ) ，抑制炎症部位前列腺素的合成，而产生抗炎作

19、用。由于其胃肠道反应的副作用较多，限制了其使用。曾试图将非甾类抗炎药的抗炎作用和毒副作用分开，例如作成阿司匹林的前药，寻找不带羧基的抗炎药等，但一直未能取得长足的进步。因为抗炎药也使对胃粘膜有保护作用的前列腺素的分泌受到抑制，产生了胃肠道反应的毒副作用。即副作用和抗炎作用是平行发生的。不良反应为抑制（COX-1）产生，抗炎作用是抑制（COX-2）产生，所以，研究选择性的COX-2是有意义的。第七十一张，PPT共七十七页，创作于2022年6月选择性环氧酶-2抑制剂（Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors）1990年，首先得到的COX-2抑制剂药物是DuP607，为先导化合物。然后得到了Celebrex和Rofecoxib。DuP607罗非昔布 Rofecoxib塞利西布Ce