抑酸剂在幽门螺杆菌感染治疗中的作用与研究进展

1、抑酸剂在幽门螺杆菌感染治疗中的作用与研究进展幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是能在胃黏膜酸性环境中定植和生存的最主要的细菌，是引起慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌的重要原因。根除H.pylori可改善胃黏膜炎症反应，延缓黏膜萎缩和肠化生，降低胃癌的发生风险。近年来，H.pylori的根除率逐渐下降，除了抗生素耐药性高和患者的依从性不良外，胃内的酸环境也是影响H.pylori能否成功根除的重要因素。研究表明，H.pylori根除率与胃内酸抑制的程度和持续时间密切相关。目前，国内外共识推荐的一线根除方案均以抑酸剂为基础。抑酸剂在H.pylo

2、ri的根除治疗中发挥着重要作用。质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)是治疗酸相关性疾病的一线药物，也是H.pylori根除方案中最常用的抑酸剂。无论是经典的含铋剂四联治疗，还是目前国内外正在研究的大剂量二联治疗，治疗方案均包含PPI。通过增加PPI的给药频次和剂量可使胃内pH值6，为抗生素发挥作用提供有利环境。新型抑酸剂钾竞争性酸阻断剂(potassium-competitive acid blocker，P-CAB)的抑酸效果比PPI更强，起效更快，其广泛应用有望进一步提高H.pylori根除率。本文对抑酸剂在H.pylori感染治疗中的作用和研究进展进行综述。

3、一、抑酸剂的种类和特点1组胺H2受体拮抗剂(histamine type 2-receptor antagonist，H2RA)：H2RA是最早出现的一类胃酸抑制药物，通过可逆性结合胃壁细胞上的组胺H2受体减少胃酸分泌，常见药物包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁。口服150 mg雷尼替丁5 h后，胃内中位pH值可达到7.0，10 h后降至3.7。在PPI问世之前，抗生素联合H2RA是根除H.pylori的主要方案之一。早期雷尼替丁和铋剂的复合剂与克拉霉素和阿莫西林联合使用对H.pylori的根除率约为80%。由于H2RA的抑酸作用相对较弱，目前已不推荐用于H.pylori根除治疗。2PPI：PP

4、I是苯并咪唑类化合物，可透过胃壁细胞膜与H+/K+-腺苷三磷酸酶共价结合，阻断胃酸分泌的最后步骤，有效降低胃内pH值。第一代PPI主要有奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等，大部分通过肝脏中的细胞色素P450同工酶，即细胞色素P450 2C19(cytochrome P450 2C19，CYP2C19)代谢。受到CYP2C19基因多态性影响，这些药物的抑酸效果个体差异较大且起效相对缓慢，药效波动性大。第二代PPI包括雷贝拉唑和艾司奥美拉唑。艾司奥美拉唑大部分经细胞色素P450 3A4(cytochrome P450 3A4，CYP3A4)代谢，个体差异小。雷贝拉唑主要经非酶途径代谢，其对CYP2C1

5、9的依赖性更小。第二代PPI的抑酸效果明显强于其他PPI。艾普拉唑是国内研发的PPI，CYP2C19基因多态性对其代谢无明显影响，其半衰期为8.110.1 h，其24 h和夜间抑酸效果优于第一、二代PPI(半衰期为0.52 h)。PPI主要通过肝脏CYP2C19代谢，而CYP2C19存在基因多态性，根据不同个体对PPI的代谢速度将其分为快代谢型、中间代谢型和慢代谢型。快代谢型患者PPI达到有效血药浓度的时间较长，且抑酸效果弱于慢代谢型患者。CYP2C19基因多态性在不同种族和地域人群之间有一定差异，亚洲人群中慢代谢型患者的比例14%，明显高于白种人。因此，在制订H.pylori根除方案时，不但

6、要根据种族和地区选择合适的PPI类型，还应通过检测CYP2C19基因多态性筛查治疗效果不佳或存在高根除失败风险的人群，从而提前调整方案，提高H.pylori根除率。但有研究发现，增加PPI的给药频次和剂量可以克服CYP2C19基因多态性的影响。兰索拉唑30 mg 、1次/d口服与艾司奥美拉唑40 mg/次、3次/d口服的抑酸效果和H.pylori根除率均不受CYP2C19基因多态性影响。3P-CAB：P-CAB具有亲脂性、弱碱性、解离常数高(pKa为6.09.0)等特点，无需转化活性形式，在酸环境下结构稳定，其代表药物有瑞伐拉赞(revaprazan)和沃诺拉赞(vonoprazan)等。与传

7、统的PPI相比，P-CAB起效快，能迅速提高胃内pH值，且半衰期长，可保持稳定的抑酸效果。瑞伐拉赞是第一个应用于临床的P-CAB，起效迅速，但研究发现200 mg瑞伐拉赞维持胃内pH值4的时间12 h，其抑酸效果并不优于传统PPI，故尚未在临床广泛使用。沃诺拉赞是一种新型的P-CAB，2015年首先在日本上市，目前在日本被广泛用于H.pylori感染的一线和二线治疗。沃诺拉赞口服后吸收迅速，1.52 h后即可达到有效血药浓度，半衰期约为7.7 h，抑酸作用可持续24 h，主要经CYP3A4代谢，CYP2C19基因多态性对其影响很小。沃诺拉赞的这些优势可进一步提高H.pylori根除率。二、抑酸

8、剂在H.pylori根除中的作用机制1提高胃内pH值，增加H.pylori对抗生素的敏感性：H.pylori可产生大量尿素酶，分解尿素产生氨，中和胃内酸性环境，从而使其在胃内生长、繁殖。胃内pH值升高可抑制尿素酶活性，降低H.pylori的代谢活性，影响其在胃黏膜的定植。当胃内pH值为46时H.pylori可以存活，但不能增殖，处于休眠状态；当胃内pH值为68时，H.pylori进入复制状态，增殖的H.pylori对阿莫西林、克拉霉素等抗生素敏感，容易被杀灭。处于休眠状态下的H.pylori不易被抗生素杀灭，一旦停用抗生素，这些细菌就会在胃内重新生长、繁殖。抑酸剂可将胃内pH值提高至6，使胃内

9、的H.pylori处于生长活跃期，对抗生素敏感，易于被彻底根除。2提高胃内pH值，增加抗生素稳定性和生物利用度：大多数抗生素在体外具有较强的抗菌能力，但是不耐酸性环境，在胃内易降解。通过抑酸治疗，可提高酸敏感性抗生素的稳定性并增强其杀灭H.pylori的效果。目前，常用于根除H.pylori的抗生素包括甲硝唑、阿莫西林和克拉霉素。甲硝唑的酸稳定性最高，克拉霉素最差。研究显示当pH值由1升高至7，阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素在胃液中降解的半衰期分别延长约10、2、200倍。由此可见，提高胃内pH值可延长抗生素的半衰期，降低最小抑菌浓度，提高其生物利用度。3提高胃内pH值，增加抗生素在黏液层的浓度：

10、H.pylori寄生在胃的上皮层和黏液层。不论是通过血液循环还是局部黏膜吸收，抗生素必须穿透黏液层并达到一定浓度才能发挥有效杀菌作用。胃黏液层的理化性质在不同程度的酸性环境中有所不同，在低pH环境中，抗生素的活性和穿透黏液层的能力降低。抑酸剂可通过提高胃内pH值，增加抗生素对黏液层的渗透性，从而提高H.pylori定植部位的抗生素浓度。4提高胃内pH值，可提高胃的抗H.pylori免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)浓度：抗H.pyloriIgA是机体感染H.pylori后通过体液免疫产生的一种保护性抗体。H.pylori感染者胃液中抗H.pyloriIgA含量与胃内pH值

11、显著相关，主要原因是抗H.pyloriIgA能被胃蛋白酶分解，而胃蛋白酶发挥作用的最适pH值为1.9，故胃内pH值越高，胃蛋白酶活性越低，抗H.pyloriIgA的分解越少。抗H.pyloriIgA含量增加与机体自身免疫能力增强促进了H.pylori的根除。有研究提示，即使单独使用PPI治疗也可使部分H.pylori得到根除，这可能是由于抑酸剂使胃内抗H.pyloriIgA含量升高，通过机体免疫清除所致。中国一项临床研究分析了感染H.pylori的十二指肠溃疡患者的资料，结果显示接受克拉霉素三联疗法之前先进行1周奥美拉唑(20 mg/次，2次/d)抑酸治疗的患者(治疗组)的H.pylori根除

12、率明显高于单纯接受三联疗法患者(对照组)(93%比81%，P0.05)；该研究还检测了患者抗生素治疗前后胃内pH值和胃液中抗H.pyloriIgA浓度，发现治疗组在抗生素治疗前胃内pH值和抗H.pyloriIgA浓度均高于对照组，且胃内pH值与胃液中抗H.pyloriIgA浓度呈正相关。这一研究结果证明，抑酸剂可通过提高胃内抗H.pyloriIgA浓度促进H.pylori根除效果。三、抑酸剂在H.pylori根除治疗中的应用Hpylori作为一种细菌，理论上单用抗生素就可以达到治疗效果。然而，临床研究证实，仅用抗生素对H.pylori的根除效果一般，联合抑酸剂可显著提高根除效果，抑酸剂也成为H

13、.pylori根除的必需药物。1995年PPI+铋剂+四环素+甲硝唑的经典铋剂四联方案确立，次年含克拉霉素的标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林)确立，由于后者根除率高且服药种类较少，很快便取代前者成为了H.pylori感染的一线治疗方案。后来，克拉霉素的耐药率不断升高，使标准三联方案遭到淘汰。2012年，PPI+铋剂+2种抗生素的新铋剂四联方案成为全球各共识推荐的一线H.pylori根除方案。然而，随着抗生素耐药性的增高，尤其是H.pylori根除常用药物甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星的耐药率已分别高达45%、21%和27%，四联方案的根除率有所下降。新型抑酸剂沃诺拉赞不受CYP2C19基

14、因多态性的影响，且实现了夜间酸抑制效果。研究者们发现沃诺拉赞联合1或2种抗生素的H.pylori根除率较以PPI为基础的方案更高，且不良反应更少。目前沃诺拉赞的临床研究主要集中于日本，沃诺拉赞+阿莫西林+克拉霉素三联方案可作为日本H.pylori感染的一线治疗，沃诺拉赞+阿莫西林+甲硝唑三联方案可作为二线治疗。一项系统综述纳入10 644例H.pylori感染者，结果显示在克拉霉素敏感株中，以沃诺拉赞为基础的三联疗法的根除效果与以PPI为基础的治疗方案相似；在克拉霉素耐药株中，两者的根除率分别为81.2%和40.9%，提示含沃诺拉赞的三联方案的根除效果更胜一筹。尽管沃诺拉赞可提高三联方案对H.

15、pylori的根除率，但是目前对以沃诺拉赞为基础的补救治疗、序贯治疗等研究并不充分，药物使用剂量、频次、疗程未得到标准化，且研究对象主要是日本人群。含沃诺拉赞的H.pylori根除治疗方案在全球进一步推广还需要开展更多的临床研究。近几年，有关阿莫西林+PPI的大剂量双联治疗的临床研究已在国内外开展。该方案选用不易耐药的阿莫西林作为唯一的抗生素，且增加了阿莫西林的给药频次和总剂量，保证了阿莫西林在胃液内维持足够的血药浓度和时间。同时，该方案还增加了PPI的给药频次和总剂量，更长时间地维持了胃内高pH环境，有利于阿莫西林发挥杀菌作用。多项临床研究显示其H.pylori根除率与四联疗法相似，且抗生素

16、的使用种类减少，患者的依从性提高，不良反应发生率降低。2019年，日本的一项多中心随机临床试验表明，在克拉霉素高耐药地区，7 d疗程的沃诺拉赞+阿莫西林双联方案可达到较高的H.pylori根除率。2021年，日本学者报道，沃诺拉赞+阿莫西林双联治疗对H.pylori的根除率与含克拉霉素的三联治疗类似，但根除后1和8周，双联治疗组肠道微生态多样性未发生显著变化，而三联治疗组明显下降，提示双联治疗可能对肠道微生态影响更小。目前，大剂量双联治疗的给药剂量和频次尚未统一，研究者采用较多的方案是阿莫西林750 mg/次或1 000 mg/次，PPI 20 mg/次、3次/d或4次/d，疗程多为14 d。

17、从三联治疗到四联治疗，再到最新的大剂量双联治疗，以及含沃诺拉赞的双联治疗等H.pylori根除方案，抑酸剂均为必需药物，学者们也越来越认识到H.pylori的成功根除有赖于作用效果稳定且持久的抑酸剂。四、使用抑酸剂的注意事项尽管抑酸剂在H.pylori根除治疗中不可或缺，但也存在一些缺点。长期应用抑酸剂后，H.pylori的定植部位会发生改变，逐渐由胃窦转向胃底和胃体，使胃底、胃体炎症反应加重，增加了胃体黏膜萎缩和胃癌的发生风险。有研究发现H.pylori在生长不良的环境中会发生球形适应性改变，失去与抗生素结合的作用靶点，这种外观形态学改变是引起抗生素耐药性的原因之一。PPI还可引起腹泻、便秘

18、、消化不良、肝脏损害等不良反应。对于合并H.pylori感染的消化性溃疡患者，PPI的使用周期较长，应严格掌握PPI的用法、用量，以及合并用药的规范性，遵循相关诊疗指南。在选择给药频次和剂量时，应注意增次效果优于增量效果，即10 mg/次、4次/d的用法所达到的抑酸效果强于20 mg/次、2次/d或40 mg/次、1次/d。分次用药增高了PPI捕获活性质子泵的概率，延长了抑酸持续时间，有利于成功根除H.pylori。根据CYP2C19基因多态性检测结果指导用药，建议快代谢型患者采用3次/d或4次/d的频率给药或选择不受CYP2C19基因多态性影响的抑酸剂。需要指出的是，胃内pH值升高可抑制尿素酶活性，故在通过检测尿素酶活