化学仿制药研发流程

1、化学仿制药研发流程RDM005-01生效日期：.07.01第1页主要受训部门 质量管理部连云港分院.化学二部注册事务部连云港分院.制剂部国际注册部南京分院.分析部连云港分院.分析部南京分院.化学部连云港分院.化学一部南京分院.制剂部第2页目录目标适用范围责任研发过程研发过程流程图注意事项变更历史统计1234567第3页目化学仿制药研发流程规范研究院化学仿制药开发和研究流程明确各部门及人员在产品研发各阶段职责确保产品研发工作高效率、高质量第4页适用范围 研究院化学仿制药 开发 研究第5页责任研究院化学仿制药研发相关人员须按照本流程执行第6页研发过程第一阶段-文件调研和合成工艺探索第二阶段-原料药

2、试验室放大及分析方法开发第三阶段-相关质量标准初步建立及制剂处方工艺研究第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准建立、 正式稳定性研究、第五阶段-资料整理、项目申报4.14.34.44.54.2第7页第一阶段-文件调研和合成工艺探索基本目标 1. 合成路线选择 2. 试验室合成路线打通第8页第一阶段-文件调研和合成工艺探索化学部门任务14对合成路线详细文件检索或自行设计合成路线；取得中间体和目标化合物样品，初步结构确证；草拟CTD模块合成工艺开发3.2.S.2.6“合成路线选择”。32比较各路线优劣，选择1条或若干条路线进行试验室研究；第9页第二阶段-原料药试验室放大及分析方法开发基本目标

3、1. 试验室合成工艺优化和适当放大 2. 主要分析项目方法学研究及初步标准建立 3. 初步考查原料药理化性质，为制剂研究提供参考第10页第二阶段-原料药试验室放大及分析方法开发化学部门任务14原料合成工艺优化及适当放大，制备供分析研究用必要数量及纯度样品及杂质；初步研究合成工艺关键步骤和工艺参数范围（3.2.S.2.4和3.2.S.2.6）；为包装贮藏及制剂研究提供参考信息。32确定拟开发原料药晶型，研究重结晶条件；应对专利进行充分评定，标准上晶型与盐型均应与原研一致；第11页第二阶段-原料药试验室放大及分析方法开发分析部门任务14初步研究合成起始原料及中间体质控方法，进行必要方法学验证；初步

4、考查原料药理化性质（注意考查使用原料晶型和纯度等）；进行影响原因预试验，并考查原料药对光、湿、热等影响原因敏感性，晶型稳定性等。32对原料药主要检测项目如相关物质、含量等进行方法学研究，初步建立标准；第12页第三阶段-相关质量标准初步建立及制剂处方工艺研究基本目标 1. 原料合成工艺深入优化和放大，制备满足 2. 制剂处方工艺研究和确立 3. 制剂标准建立 制剂处方工艺研究用原料第13页第三阶段-相关质量标准初步建立及制剂处方工艺研究化学部门任务14依据制剂处方工艺研究对原料需求量，对原料工艺进一步放大；质量研究及标准使用原料药及杂质对照品准备，结构判定；（3.2.S.5）；中试计划和准备，包

5、含与分析室合作初步确定物料控制标准（起始原料和中间体）、批统计样稿设计等。32关键步骤及参数范围确立深入研究；第14页第三阶段-相关质量标准初步建立及制剂处方工艺研究分析部门任务1对照品（原料及杂质）纯度标定方法研究及标准确定（3.2.S.5）；与原料工艺人员合作，进行杂质谱分析研究（3.2.S.3.2）32完善原料药质控标准；对合成起始原料及中间体所含主要杂质成份进行定性 研究，考查这类杂质在工艺中去向和改变； 原料药工艺杂质推导及溯源；原料药降解路径及降解产物研究；制剂特有杂质研究。 包含：第15页第三阶段-相关质量标准初步建立及制剂处方工艺研究分析部门任务制剂质控方法研究及初步标准建立。

6、54依据制剂特征，必要时建立对原料药粒径控制；第16页第三阶段-相关质量标准初步建立及制剂处方工艺研究制剂部门任务1参比制剂购置；制剂处方工艺确定，注意：32制剂处方工艺研究；经过与参比制剂主要质量特征对比试验确立处方工艺；制剂关键步骤及工艺参数范围确立研究过程。第17页第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准建立基本目标 2. 关键步骤及工艺参数、质控标准、杂质谱和 3. 确定申报计划 1. 原料药和制剂中试放大研究 包装材料等确立第18页第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准建立化学部门任务1原料药中试放大，按照调整后（如有必要）工艺连续生产不少于3批样品用于质量研究和正式稳定性试验

7、；与分析人员一起制订起始原料及中间体标准。32关键步骤及工艺参数范围确定；第19页第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准建立分析部门任务1结合中试样品质量分析结果，确定原料及制剂标准；包材及贮藏条件确定（3.2.S.6）；32与工艺人员一起，确定原料及制剂杂质谱分析；4稳定性考查。第20页第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准建立制剂部门任务1中试放大，按照调整后（如有必要）工艺连续生产不少于3批，进行正式质量研究和稳定性留样；中试样品与参比制剂质量对比研究。32关键步骤及工艺参数范围确定；第21页第五阶段-项目申报基本目标 3. 整理资料，申报 1. 完成原料和制剂必要时间稳定性考查

8、 2. 原料及制剂工艺验证（工艺验证？）第22页第五阶段-项目申报化学部门任务1原料工艺验证（？）；申报工作。32整理资料；第23页第五阶段-项目申报分析部门任务1 原料不少于12个月稳定性试验（3.2.S.7）； 整理资料；32 制剂不少于12个月稳定性试验；4 申报工作。第24页第五阶段-项目申报制剂部门任务1 制剂工艺验证（？）； 申报工作。32 整理资料；第25页研发过程流程图-1第26页研发过程流程图-2第27页研发过程流程图-3 第28页研发过程流程图-4 第29页研发过程流程图-5第30页注意事项 12本流程主要针对 申报临床或仿制报产首次申报 不包含补充申请研究或临床后报产依据研究工作基本时间及各室介入次序划分阶段原料（工艺研究、样品制备）分析（研究分析方法、建立标准）制剂（处方工艺研究）原料及制剂中试完成必要时间稳定性试验、申报；第31页注意事项 34着重强调对关键步骤及工艺参数、起始原料、中间体和成品标准、杂质谱分析、与参比制剂质量对比研究等方面采取初步研究深入研究至中试完成后确定次序，贯通整个过程参数或标准能够调整和改变，在改变时间点要有对比并提出依据提议在各研究阶段中，开