三基三严-合理用药

1、药物的合理应用药剂科 临床药学室 龙晓东2022.8.18第一页，共六十二页。药物的合理应用以药物和疾病系统知识为根底，平安有效、经济、适当地用药。云南省医师“三基训练 操作手册 第14章 药物的合理应用第二页，共六十二页。药物的特殊性专属性两重性特定的使用方法质量重要性云南省医师“三基训练 操作手册第三页，共六十二页。药物的生物利用度药物进入人体后必须被吸收进入血液循环才能发挥治疗作用。生物利用度包含药物吸收速度与吸收程度。药物的生物利用度是评价药物制剂质量的重要指标之一。第四页，共六十二页。能看出会显著影响其制剂生物利用度的药物化合物影响因素氨苄西林低水溶解度氯霉素结晶晶格灰黄霉素粒径大小

2、青霉素V溶解度磺胺类粒径大小四环素复合配方抗微生物药物的药物动力学 H.-P.Kuemmerle等 中国医药科技出版社 1997年10月第1版第五页，共六十二页。例如：茶碱的溶解度低，常与不同的盐或碱基形成复盐，以增加溶解度。氨茶碱便是茶碱与二乙胺的复盐，其水溶解度较茶碱增大20倍，所以茶碱只有口服制剂，氨茶碱却可以制成注射剂。云南省医师“三基训练 操作手册 第14章 药物的合理应用第六页，共六十二页。食物与服用方式的影响减弱多见于一些有螯合剂形态的药物，以及食物或服用方式对药物有破坏作用的，例如：喹诺酮类，四环类 螯合大环内酯类破坏第七页，共六十二页。增强包括促进吸收，或减慢吸收速率使作用时

3、间延长，例如：饭后立即服用苯唑西林，吸收延缓，血药浓度峰值降低，达峰时间延长，药物作用时间亦相应延长*。饭后服用头孢呋辛酯可到达最佳答案吸收,片剂的吸收率增加绝对生物利用度增加37%至52%胆盐作用说明书。*抗微生物药物的药物动力学 H.-P.Kuemmerle等 中国医药科技出版社 1997年10月第1版第八页，共六十二页。控、缓释制剂缓释制剂是指用药后能在较长时间内持续释放药物以到达延长药效目的的制剂。控释制剂是指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。云南省医师“三基训练 操作手册 第14章 药物的合理应用第九页，共六十二页。半衰期短的且

4、需屡次给药的药物。需要平稳且持久有效血药浓度的。减少用药的总剂量。云南省医师“三基训练 操作手册 第14章 药物的合理应用第十页，共六十二页。“首剂加倍给药方案对于需要屡次给药的治疗方案：1个半衰期间隔给药-5个半衰期达稳。第一次给予常用量的加倍量又称负荷剂量-迅速达稳50%，即给药后24小时仍然保持50%以上的最大降压效果最好选用1天给药1次有持续24小时降压作用的药物控缓释制剂。云南省医师“三基训练 操作手册 第14章 药物的合理应用第十四页，共六十二页。糖尿病治疗药物胰岛素敏感性抗类风湿激素类药人体免疫反响平喘药氨茶碱抗结核药上午一次顿服抗贫血药，铁剂等晚间服用利尿药上午服用解热镇痛药上

5、午服用人体免疫反响云南省医师“三基训练 操作手册 第14章 药物的合理应用第十五页，共六十二页。合理联合用药分别治疗同一患者并存的多种疾病增强主药疗效减轻不良反响第十六页，共六十二页。Another patient with resistant Enterococcus faecium meningitis was successfully treated with intrathecal teicoplanin plus intravenous clindamycin, rifampin, and ampicillin . A case of endocarditis due to vanc

6、omycin resistant Enterococcus was successfully treated with quinupristin/dalfopristin, doxycycline and rifampin . 第十七页，共六十二页。“个体差异与用药根源基因多态性特异性高敏性耐受性第十八页，共六十二页。核心合理有效性平安性经济性依从性第十九页，共六十二页。MIC的意义药物对某种致病微生物的最低抑制浓度。如果有几十甚至成百上千株同一种类微生物同时测试：抑制50%的药物浓度MIC 50浓度抑制90%的药物浓度MIC 90浓度表达了微生物对药物的敏感度，

7、即药物对微生物的有效程度。第二十页，共六十二页。头孢菌素与青霉素药理作用辨析繁殖期杀菌剂时间依赖性平安性：青霉素头孢菌素耐胃酸：头孢菌素青霉素过敏反响发生率及严重过敏反响发生率：青霉素头孢菌素第二十一页，共六十二页。抗生素后效应PAE指细菌在抗生素作用下被杀灭或被抑制，但当抗生素去除，其浓度已降到MIC以下或降到可忽略不计时，细菌生长仍可受到持续抑制的现象。氨基糖苷类、喹诺酮类对G杆菌有较满意的PAE、碳青霉烯类有中等程度PAE、而青霉素类及第一、二、三代头孢菌素那么几乎没有。第二十二页，共六十二页。Carbapenems have been reported to produce a pos

8、t-antibiotic effect (PAE) lasting 1-2 hours against many strains of Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Burkholderia cepacia, B. fragilis, S. aureus and E. faecalis Carbapenems第二十三页，共六十二页。首剂效应如氨基糖苷类药物在初次接触细菌时，有强大的杀菌活性，但当再次接触或连续接触时，并不显著增加，需间隔相当时间后才能再起作用，此效应支持氨基糖苷类药物日剂量单次给药方案。第二十四页，共六十二

9、页。药效学指标与临床疗效间的相关性1、浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是：C max/MIC810，或AUC/MIC 100125时可获得良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。2、时间依赖型抗菌药主要参数指标是T MIC 4050，即血药浓度到达或超过MIC 的时间到达两次给药间期的4050，细菌去除率可达85以上。第二十五页，共六十二页。2605版“ 须知 中喹诺酮的给药方案1、左氧氟沙星 口服慢性气管炎急性细菌性感染、CAP、急性上额窦炎、皮肤软组织感染和复杂性尿路感染等。一日400mg，分2次，或一日500mg，一次服。静脉滴注国外应用左氧氟沙星的用法用量为500mg，一日一次(5

10、00 milligrams intravenously every 24 hours for 7 daysmicromedex)。口服与静脉注射相同。2、洛美沙星、莫昔沙星、加替沙星一日一次，400mg。第二十六页，共六十二页。27时间依赖性抗菌药 -内酰胺类给药方案的选择效时量T 1/2长有利， 内酰胺一般半衰期较短，小于等于2小时。头孢曲松8小时45MBC杀菌率饱和T MIC=0.5第二十七页，共六十二页。28 -内酰胺类抗生素给药的给药方案选择原那么是：由于其属于时间依赖性抗菌药，应尽可能缩短给药间隔，增加给药次数，把一天的药量少量屡次给，但由于内酰胺类在输液中不稳定，需分屡次给药，临时

11、配制。第二十八页，共六十二页。29静脉给予内酰胺类的给药方案的变化过程是一开始持续静滴，由于在输液中化学不稳定性，逐渐转向间歇静滴，现更倾向于在不断更换新配制的输液的根底上进行持续静滴，特别是对半衰期短或MIC90大的-内酰胺类。因为-内酰胺类抗生素毒性低，需要时亦可适当增加剂量，进行间歇静滴。第二十九页，共六十二页。脑脊液CSF的穿透动力学抗菌药物体内CSF的杀菌效果取决与其由全身系统进入csf的浓度。在稳态情况下，只有脂溶性或那些通过易化扩散的物质能穿越血脑屏障。大分子量和复杂分子结构可限制药物对脑脊液的通透性。抗微生物药物的药物动力学 H.-P.Kuemmerle等 中国医药科技出版社

12、1997年10月第1版第三十页，共六十二页。一些代表性药物的CSF穿透性表现头孢曲松CSF/血清 1.327.0%可穿透婴儿和儿童的有炎症的脑膜。与许多药物一样，对CSF的穿透在脑膜炎早期比病程末期要容易得多。结论：CSF中头孢曲松浓度不高，但是这些浓度超过了脑膜炎常见致病菌的MIC许多倍105600倍抗微生物药物的药物动力学 H.-P.Kuemmerle等 中国医药科技出版社 1997年10月第1版第三十一页，共六十二页。万古霉素在脑膜无炎症的病人中，万古霉素对CSF的穿透极差。在脑膜有炎症的病人中，万古霉素在CSF中的浓度刚刚接近或低于某些细菌的最小杀菌浓度，如金黄色葡萄球菌，所以某些脑膜

13、炎患者可能有必要鞘内甚至脑室给药，剂量为1520mg/kg/d.注：替考拉宁不进入csf【说明书】抗微生物药物的药物动力学 H.-P.Kuemmerle等 中国医药科技出版社 1997年10月第1版第三十二页，共六十二页。阿米卡星CEREBROSPINAL FLUID, 10% TO 20% 1) There is minimal penetration (10% to 20%) into the CSF of adult and pediatric patients with normal meninges. Penetration of the CSF does occur in pati

14、ents with inflammed meninges (up to 50%), however when usual parenteral doses are given, CSF levels are relatively low.2) AMIKACIN enters the CSF with reported levels of 2.1 mcg/mL/24 hours following a single IM injection of 7.5 mg/kg. 注：此浓度为同一时刻血清浓度的81%Micromedex抗微生物药物的药物动力学 H.-P.Kuemmerle等 中国医药科技出

15、版社 1997年10月第1版第三十三页，共六十二页。左氧氟沙星与莫西沙星There is scarcely any data on moxifloxacin (MFX) cerebrospinal fluid (CSF) penetration in humans. We studied plasma and CSF concentrations of MFX in a patient with tuberculous meningitis, observing an AUCCSF/AUCPlasma ratio of 0.74-0.94. These data support the con

16、cept that MFX is a useful agent inthe treatment of tuberculous meningitis. 第三十四页，共六十二页。CEREBROSPINAL FLUID, limited Concentrations of ofloxacin in cerebrospinal fluid (CSF), in the presence of inflamed meninges, are 50% of serum concentrations .2) Following a 200 mg dose of ofloxacin

17、(IV or PO), peak concentrations in CSF (0.4 to 1 mcg/mL) were observed 2 to 4 hours after administration in cancer patients without meningitis . Micromedex第三十五页，共六十二页。Table. Side Effect and Drug Interaction Profile of the FluoroquinolonesParameterNorfloxacinCiprofloxacinOflox/LevofloxacinGatifloxaci

18、nTrovafloxacinMoxifloxacinGemifloxacinGI Upset2213232Photosensitivity0010000CNS Effects1122311QTc prolongation1111111Theophylline interaction1110000Cation interaction4423134Warfarin interaction2100000For interactions: 0, none; +1, 1-20% change; +2, 20-40% change; +3, 40-60% change; +4, 60% change. F

19、or GI upset,QTc prolongation, photosensitivity, and CNS effects: 0, none; +1, 1-3%; +2, 3-5%; +3, 5-10%; +4, 10%.Adapted from references: (20, 44, 183, 193, 199, 200, 201, 202, 203, 205) 第三十六页，共六十二页。药物的半衰期与药物的选择苯二氮卓类药物的选择抗菌药物的选用抗高血压药的选用抗凝血药物的选择第三十七页，共六十二页。肝、肾功能与药物使用根据脏器功能选择用药剂量调整用药监测第

20、三十八页，共六十二页。护肝药有用吗？肝细胞损害用药胆红素代谢障碍用药蛋白代谢易混淆概念第三十九页，共六十二页。循证医学与经验治疗循证医学不是排他医学，亦无法完全答复所有的问题。对于一般并不急迫的慢性疾病，应该严格遵循证据，防止不必要资源浪费，增加不良反响；但面临危重病情又缺乏证据时，医生仍然要对患者积极抢救，此时经验和根底研究结论都可以成为治疗决策依据。第四十页，共六十二页。药物相互作用必须是治疗用药体外相互作用药物相容性青霉素庆大霉素阿仑膦酸钠钙剂体内相互作用药理学相互作用药效学相互作用药动学相互作用第四十一页，共六十二页。他汀类药物的平安性 Chiara Bolego等Department

21、 of of pharmacoIogicaI Sciences ,University of Milan)世界医学杂志2003， Vo17 No17第四十二页，共六十二页。他汀类药物的平安性 Chiara Bolego等Department of of pharmacoIogicaI Sciences ,University of Milan)世界医学杂志2003， Vo17 No17第四十三页，共六十二页。他汀类药物的平安性 Chiara Bolego等Department of of pharmacoIogicaI Sciences ,University of Milan)世界医学杂志2

22、003， Vo17 No17第四十四页，共六十二页。药物不良反响与平安用药处方药与非处方药副反响 鉴别程度、用药剂量毒性反响变态反响继发反响治疗矛盾后遗效应撤药反响、首剂效应、药物依赖性、三致反响云南省医师“三基训练 操作手册 第14章 药物的合理应用第四十五页，共六十二页。ADR类型类型A型B型与原有药理作用关系有关无关剂量依赖性有无可预测性可以难以发生率高低死亡率低高是否能通过调整剂量或给药方案解决能否第四十六页，共六十二页。副反响与药源性疾病用药是风险性行为知情同意与患者权利反响与疾病的关系后果与危害程度第四十七页，共六十二页。预防措施是否适宜用适应症及患者因素如何用使用及保管方法用多少

23、用多久第四十八页，共六十二页。老人与儿童用药器官功能与成人的差异药理学差异药效学差异药动学差异第四十九页，共六十二页。孕妇以哺乳期妇女用药胎盘与乳汁穿透三致作用孕期及哺乳期妇女生理特点对授乳对象的影响第五十页，共六十二页。药物评价有时，当一种畅销药专利期满的时候，可以制造一种实质上与之一模一样的药物并申请专利，再唆使使用者转而使用新药就可以了。这种新药应当与旧药有一定程度的差异以获得申请新的专利的资格。以Nexium为例。Nexium是英国阿斯利康公司(AstraZeneca)制造的用来治疗胃溃疡的一种质子泵抑制剂。它在2001年上市，正好是该公司治疗胃溃疡的畅销药Prilosec专利到期的时

24、候。这并非巧合。如果没有替代产品的话，Prilosec专利到期带来的损失对阿斯利康而言可能是致命的。Prilosec曾经是全球最畅销的药物，每年的销售额高达60亿美元。当专利到期之后，它将面临与通用名药制造商的竞争，它的销售额将直线下降。?制药业的真相?第五十一页，共六十二页。为了防止这种损失的出现，阿斯利康公司制定了多方面的战略，其中包括起诉可能的通用名药制造商等，还有一个大胆的方案。Prilosec是一种活性和一种非活性被称为异构体的奥美拉唑Omeprazole分子的混合物。公司将提取Prilosec的活性组织，并将其申请专利，命名为Nexium公司不会称其为“Prilosec的一半，但是

25、事实上它就是这样，并将其宣传为对Prilosec的改进，让人们在Prilosec即将过期之前转而使用这种新药。这个方案确实奏效了。?制药业的真相?第五十二页，共六十二页。在Prilosec专利即将到期之前，该公司获得了FDA对新药Nexium的批准。随后，它发动了大规模的广告攻势以便说服Prilosec的使用者和医生，Nexium是一种更好的新药。很快，Nexium就成为美国广告做得最多的药物。媒体上到处都是Nexium的广告“今天的紫色药丸就是Nexium，由Prilosec制造商制造。为了帮助完成药物的转换，阿斯利康对Nexium的定价略低于Prilosec，并且对医疗保险方案和医院给予折

26、扣，免费向医生赠送试用品，甚至还通过报纸提供优惠券。这场广告攻势2001年花费了公司5亿美元。最终，似乎一夜之间，Nexium新的紫色药丸取代了Prilosec。很快该公司就停止了在所有媒体上对旧药的宣传。现在它们只提“叫做Nexium的紫色药丸。就好似Prilosec从来没有出现过一样事实上，Prolisec现在作为一种非处方药来销售，为了弥补Nexium的局部本钱。?制药业的真相?第五十三页，共六十二页。许多人都对这个故事知之甚详，或者知道大概是怎么回事。他们知道制药公司耍这种诡计，就是为了理直气壮地把药价定得很高。但是，你可能还不知道临床实验中的猫腻。为了获得FDA对Nexium的批准，

27、阿斯利康需要做一些临床实验。这些临床实验中有些是将Nexium与抚慰剂进行比较，但还有四项是直接将Nexium与Prilosec进行比较检测它们对食道溃疡的疗效，这些实验对市场营销战略是非常关键的。该公司想要证明Nexium比Prilosec好，是对旧药的一种改进。?制药业的真相?第五十四页，共六十二页。请注意阿斯利康是怎么做的。按规定，应当是用不超过20mg、或者仅仅10mg的Nexium，与标准的20mg的Prolisec进行比较，但事实上，该公司用了更大剂量的Nexium。它分别将20mg和40mg的Nexium与20mg的Prolisec进行比较。在这种情况下，Nexium看起来好似是一种改进尽管如此，效果仍不理想，在四个临床实验中只有两个支持这个结论。事实上，即使使用了更大剂量的Nexium，也没能使Ne