anca相关性血管炎诊疗进展

1、anca相关性血管炎诊疗进展anca相关性血管炎诊疗进展第1页提要什么是血管炎？什么是ANCA？为何PTU会诱发ANCA相关性血管炎？PTU诱发ANCA相关性血管炎治疗策略有哪些？anca相关性血管炎诊疗进展第2页血管炎是一组以血管炎症与破坏为主要病理改变异质性疾病，其临床表现因受累血管类型、大小、部位及病理特点不一样而不一样。血管炎能够是单发疾病，也能够是某一疾病临床表现之一，如系统性红斑狼疮，类风湿关节炎、肿瘤，感染。什么是血管炎？anca相关性血管炎诊疗进展第3页血管炎中等大小血管炎（结节性多动脉炎，Kawasakis病）小血管血管炎ANCA-相关血管炎（Wegeners肉芽肿，mPA,

2、 Churg-Strauss综合征，药品诱发）非ANCA-相关血管炎副肿瘤性小血管炎炎症性肠病血管炎血管炎诊疗大血管炎（巨细胞动脉炎，Takayasus病图1原发性系统性血管炎分类ANCA相关性血管炎（AAV）anca相关性血管炎诊疗进展第4页anca相关性血管炎诊疗进展第5页什么是 ANCA?ANCA就是抗中性粒细胞胞浆抗体 （antineutrophil cytoplasmic antibodies），是以中性粒细胞和单核细胞胞浆成份为靶抗原本身抗体，主要为IgG型。ANCA相关原发性小血管炎主要指韦格纳肉芽肿(WG）、显微镜下型多血管炎(MPA)、变应性肉芽肿血管炎（CSS）。当前ANC

3、A 已成为系统性血管炎敏感血清学诊疗工具,ANCA已成为研究系统性血管炎热门课题。anca相关性血管炎诊疗进展第6页药品ANCA相关性血管炎细菌感染病毒感染硅气候anca相关性血管炎诊疗进展第7页ANCA检测方法间接免疫荧光法（IIF法）：C-ANCA、P-ANCA酶联免疫吸附法（ELISA法）：PR3、MPO在用IFF法检测ACNA同时进行ELISA检测将有利于疾病动态观察；靶抗原PR3或MPO分辨将有利于一些特发性坏死性血管炎或坏死性肾小球肾炎确实诊。anca相关性血管炎诊疗进展第8页C-ANCA是多发性肉芽肿(WG)敏感指标，也少见于微小多动脉炎(MPA)，P-ANCA见于肾性血管炎（N

4、CGN）及变应性肉芽肿血管炎（CSS）。结合临床特征如发烧、贫血、肺和肾功效损害等，ANCA阳性有利于诊疗，但ANCA阴性不能排除ANCA相关性血管炎。单纯免疫荧光阳性意义不大，单MPO阳性意义也不大。连续ANCA阳性，而临床病情已缓解无需继续治疗。ANCA转阴性后对变成阳性，要警觉疾病复发。ANCA临床意义anca相关性血管炎诊疗进展第9页anca相关性血管炎诊疗进展第10页欧洲14个小血管研究中心联合开展对ANCA检验方法评定，结果发觉IIF法联合ELISA法值得推荐，如C-ANCA合并PR3抗体阳性，P-ANCA合并抗MPO抗体阳性，则二者用于诊疗原发性小血管炎特异性达99%。anca相

5、关性血管炎诊疗进展第11页特征WGMPAChurg-strauss SynANCA阳性率8090%70%50%ANCA抗原PR3MPOMPOPR3MPOPR3肉芽肿病变有无有ENT+眼部受累眼眶假性肿瘤巩膜炎、色素膜炎少见少见肺部受累结节、浸润空洞、肺泡出血肺泡出血嗜酸，肺泡出血肾脏结节性坏死性肾小球肾炎结节性坏死性肾小球肾炎结节性坏死性肾小球肾炎心脏受累少见少见心衰周围神经病变10%58%78%嗜酸性细胞轻度无显著ANCA相关性血管炎（AAV）临床特征anca相关性血管炎诊疗进展第12页年英国风湿病协会ANCA相关血管炎治疗指南 第一型（即局部和/或早期型）一线治疗药品是环磷腺胺（CYC）或

6、甲氨蝶呤（MTX）。MTX复发率较高，疾病进展、复发、或者出现局部破坏则应该应用CYC治疗。 anca相关性血管炎诊疗进展第13页年英国风湿病协会ANCA相关血管炎治疗指南 第二型（全身型，伴器官损害）一线治疗药品是CYC和糖皮质激素。CYC应用能够是连续口服低剂量CYC，也能够是静脉冲击（开始为2周1次，以后3周1次）。3个月口服低剂量CYC和36个月静脉冲击CYC治疗，假如能到达临床缓解，应该转换至维持治疗 。anca相关性血管炎诊疗进展第14页年英国风湿病协会ANCA相关血管炎治疗指南 第三型（严重型）ANCA相关血管炎，假如合并严重肾脏损害（血肌酐500umol/L），应该给予CYC（

7、口服低剂量或静脉冲击）和糖皮质激素，同时联合血浆置换。假如出现危危及生命情况（如：肺出血），也应该给予血浆置换。anca相关性血管炎诊疗进展第15页注意事项在适当临床使用情况下，AMCA血清阳性在提醒诊疗中非常有用。但在大个别病例中，组织病理学才是诊疗金标准。ANCA测定阴性不能排除ANCA相关性血管炎，因为50ANCA相关性血管炎患者中可能会ANCA阴性。临床上未提醒疾病活跃时，ANCA阳性存在不能暗示需要连续治疗。在合并有ANCA试验阴性临床静止期之后ANCA再次变成阳性患者，有疾病活跃危险。治疗中，动态观察ANCA、MPO-ANCA滴度改变、肾组织病理改变。治疗中不宜过早停药，以免病情复

8、发anca相关性血管炎诊疗进展第16页药品诱发AAV丙硫氧嘧啶（PTU）肼苯哒嗪青霉胺别嘌醇柳氮磺吡啶anca相关性血管炎诊疗进展第17页丙硫氧嘧啶 (PTU)是硫脲类抗甲状腺药,是治疗甲状腺机能亢进最常见药品之一。PTU不良反应与剂量相关,严重不良反应 有ANCA相关小血管炎、 粒细胞缺乏症、中毒性肝炎等。PTU引发ANCA相关小血管炎,临床表现各种多样,可累及全身各个系统，主要为肾脏、关节、皮肤黏膜、呼吸系统、肌肉组织等。肾脏受累最多见也最受重视，可表现为急性肾功效衰竭，也可表现为肾炎综合征，多以肾小球及肾间质受累为主。其临床表现有：血尿(包含镜下血尿以及肉眼 血尿)、蛋白尿、管型尿、急性

9、肾功效衰竭等。PTUanca相关性血管炎诊疗进展第18页1953 年Morrow等报道PTU可引发药品性狼疮。1993年Dolman KM 报道了6例甲亢患者PTU治疗后（4周-6年）出现发烧、肌肉关节病、紫癜样皮疹、血尿、结膜炎等，ANCA阳性，停PTU后5例完全缓解，首次提出PTU可造成ANCA相关性血管炎。而后我国外陆续有类似报道。当前认为PTU引发狼疮样综合征其实就是PTU引发ANCA相关小血管炎,是药品诱导多克隆本身免疫反应。1992年Stankus等报道1例72岁女性Graves病患者在使用PTU后出现小血管炎：出血，心衰以后陆续有相关病例报道。研究背景anca相关性血管炎诊疗进展

10、第19页 贫血62%，血沉增快95% P-ANCA阳性97%；C-ANCA阳性14%，高滴度MPO抗体86%阳性 近半数患者停药后症状快速缓解；16例（43%）应用泼尼松，其中9例（24%）联用CTX，2例（5%）行血浆置换，仍有5例（14%）发展为慢性肾功效不全。1993-年Medline有21篇共37例PTU引发ANCA阳性相关血管炎文件报道anca相关性血管炎诊疗进展第20页中性粒细胞脱颗粒反应释放髓过氧化物(MPO)PTU转化为毒性代谢产物或半抗原含有免疫原性B细胞活化血管炎感染等与PTU作用 与中性粒细胞内抗原结合肾、肺等小血管免疫损伤本身抗体产生T细胞识别发生机制anca相关性血管

11、炎诊疗进展第21页发生机制 PTU所致ANCA相关小血管炎可能存在遗传易感原因(HLA-DR3与其亲密相关)。 因为PTU所致ANCA相关小血管炎多有抗MPO抗体。ChoiHK等认为，PTU诱发ANCA相关小血管炎可能与甲状腺本身相关，因为甲状腺过氧化物酶与髓过氧化物酶在结构上有一定同源性。 我国外研究显示未发觉二者关联证据。anca相关性血管炎诊疗进展第22页诊疗关键点服用PTU史，停药后临床症状缓解，抗体滴度下降全身性表现：发烧、乏力、体重下降 多器官受累：肾、肺、关节、肌肉、皮肤、血液组织活检：肾小球毛细管炎和肾小球毛细管结节性纤维素样坏死，肺泡毛细管炎，皮肤白细胞碎裂性血管炎，毛细管坏

12、死性皮疹多克隆本身免疫反应：产生识别各种靶抗原ANCA，也可同时产生ANAanca相关性血管炎诊疗进展第23页服用PTU患者常有ANCA滴度升高,其阳性率从0%64%不等,这种差异主要与检测方法敏感性和用药时间长短相关。Gunton等报道长时间服用PTU患者ANCA阳性可能性远远大于短期患者。普通认为，服药时间越长，产生抗体可能性越大，但并不是ANCA滴度升高全部患者都有血管炎表现。注意事项anca相关性血管炎诊疗进展第24页判别关键点PTU诱发AAVSLE服药史有PTU服药史无ANA抗体滴度较低较高抗DS-DNA抗体滴度较低较高SM抗体无有补体常无显著补体下降或仅轻度下降常有显著下降尤其是补体C3ANCA滴度常较高，且多为P-ANCA可为阴性或仅为轻度升高anca相关性血管炎诊疗进展第25页治疗策略终止 PTU治疗是关键使用糖皮质激素和免疫抑制剂（MTX、CYC），能够缩短AAV疗程使用广谱抗生素，直到明确感染已排除；对肾功效