nsaids药物合理使用

1、nsaids药物合理使用nsaids药物合理使用第1页目录NSAIDs类药品介绍NSAID类药品临床应用及安全性对COX同工酶再认识NSAIDs安全用药总结nsaids药物合理使用第2页NSAID百年发展非甾体抗炎药（NSAIDs）发展简史1860年Rev.Edmond Stone观察到柳树皮有显著止痛效果水杨酸合成1863年1899年1960年阿司匹林上市上百种NSAIDs逐步发展和上市1971年1991-1995年年环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2发觉和COX概念形成发觉COX-3John Vane 提出NSAIDs作用机理：抑制前列腺素合成酶学说nsaids药物合理使用第3页NS

2、AIDs类药品作用机制花生四烯酸前列腺素维护肾及血小板功效保护胃、十二指肠粘膜炎症、疼痛环氧化酶NSAIDs类药品nsaids药物合理使用第4页COX发觉与对其初步认识Williams CS et al. Am J Physiol, 1996;270(1):G393G400 Williams CS et al. Gastroenterology, 1996;111(4):11341140Sano H et al. Cancer Res, 1995; 55(17):37853789 Jan M Schwab et al. Lancet, , 361:981-982COX分类、功效及与NSAIDs

3、关系COXCOX-1：分布广泛维持机体主要生理功效NSAIDs类抑制该酶引发一系列不良反应，如胃肠道损伤等COX-2：生理状态下也少许存在炎症过程中大量合成NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热药理作用COX-3：详细不明，可能与对乙酰氨基酚独特作用机制相关nsaids药物合理使用第5页藉此而分类COX-2抑制剂昔布类塞来昔布罗非昔布传统NSAIDs水杨酸类阿司匹林苯胺类非那西林 有机酸类奈基烷酸奈丁美酮吲哚类消炎痛舒林酸 昔康类美洛昔康丙酸.苯乙酸奈普生布洛芬氟比洛芬双氯芬酸COX-2抑制剂：特异性COX-2抑制剂传统NSAIDs：非选择性COX-2抑制剂NSAIDs类药品nsaids

4、药物合理使用第6页目录NSAIDs类药品介绍NSAID类药品临床应用及安全性对COX同工酶再认识NSAIDs安全用药总结nsaids药物合理使用第7页常见NASIDs药品药效比较nsaids药物合理使用第8页布洛芬有效缓解关节炎患者疼痛Ann Rheum Dis ;63:1028-1034 关节炎患者使用布洛芬和扑热息痛治疗14天，布洛芬组疼痛强度（VAS评分）降低程度显著大于扑热息痛组时间（天）疼痛强度（mm） *P0.05, * P60岁者英国、澳大利亚：20%住院病人用NSAIDs 3000万人/天，60岁占 40% 5亿/年nsaids药物合理使用第11页胃肠道不良反应传统NSAIDs

5、主要不良反应Clinical Therapeutics,Volume 21, Issue 6,June 1999,Pages 992-1003胃肠道不良反应是传统NSAIDs主要不良反应，发生率可达20%nsaids药物合理使用第12页服用NSAIDs骨关节炎患者以老年人居多年纪骨关节炎患者NSAIDs处方量百分比Aliment Pharmcol Ther ; 14:177-185 服用NSAIDs骨关节炎患者以65岁以上老年人居多nsaids药物合理使用第13页新构想 20世纪90年代初，医学对COX尤其COX2有了新认识。于是，大家构想nsaids药物合理使用第14页确有研究证实：COX-

6、2抑制剂可降低胃肠道不良反应塞来昔布和非选择性NSAIDs造成上消化道不良事件比较Arthritis Research & Therapy , 7: R644-R66531项研究（纳入患者39,605例，平均用药时间7个月）荟萃分析显示：优于非选择性NSAIDs劣于非选择性NSAIDs0.71 (0.550.91)0.70 (0.600.80)0.01.00.35 (0.220.56)症状性溃疡/胃肠道出血1.250.750.500.25血红蛋白降低20g/L因胃肠道不耐受而停药 相对风险 (95% CI)注：塞来昔布剂量为：200-400mg/dnsaids药物合理使用第15页JAMA. ;

7、284:1247-1255塞来昔布与NASID消化性溃疡并发症发生率对比也有不一样声音：昔布类降低胃肠道不良反应方面与传统NSAID无差异CLASS研究：塞来昔布治疗关节炎长久安全性研究P = 0.09消化性溃疡并发症发生率（%）nsaids药物合理使用第16页nsaids药物合理使用第17页塞来昔布疗效并不强于双氯芬酸RA患者接收双氯芬酸150 mg与塞来昔布400 mg疗效对比Lancet 1999; 354: 210611组间比较均无差异除第16周，组间比较均无差异关节肿胀数关节疼痛数对655例RA患者分别接收双氯芬酸150 mg或塞来昔布400 mg治疗。塞来昔布双氯芬酸nsaids药

8、物合理使用第18页帕瑞昔布镇痛效果不优于氟比洛芬麻醉诱导：诱导前给与帕瑞昔布钠40 mg与氟比洛芬酯50 mg，观察术后2、4、8、12、24 h疼痛评分。采取视觉模拟评分(visual analog scale，VAS)评分：0为无痛；10为最痛患者术后24 h内各时点VAS评分全科医学临床与教育 年 11月 第八卷 第6期择期行腹腔镜胆囊切除术患者90例组间比较无差异，P均0.05nsaids药物合理使用第19页帕瑞昔布镇痛效果亦不优于酮咯酸酮咯酸组: n=25； 帕瑞希布: n=25MINERVA ANESTESIOL ;74:475-9 帕瑞昔布鼻内镜手术术后镇痛效果与NSCOXI比较

9、 P 0.05 nsaids药物合理使用第20页SCOX-2I疗效未超越非选择性NSAIDs！SUCCESS-1研究SUCCESS-1研究结果The American Journal of Medicine () 119, 255-266COX-2I（塞来昔布）与非选择性NSAIDs（萘普生和双氯芬酸）对髋、膝和手骨关节炎含有相同疗效SUCCESS-1研究：迄今为止最大样本骨关节炎临床研究。共入选患者13274例nsaids药物合理使用第21页nsaids药物合理使用第22页罗非昔布显著增加心血管血栓性事件VICTOR 研究N Engl J Med ;357:360-9.罗非昔布与抚慰剂相比心

10、血管血栓性事件显著增高nsaids药物合理使用第23页罗非昔布与萘普生相比心血管血栓性事件显著增高罗非昔布心血管血栓性事件相对危险性是2.38VIGOR研究JAMA;286:954-9发表在NEJM杂志一项VIGOR试验中，8076例类风湿关节炎患者服用罗非昔布（50mg/d）或萘普生（1000mg/d），全部患者均未服用阿司匹林。心血管血栓性事件（MI、不稳定心绞痛、心脏血栓、猝死等）nsaids药物合理使用第24页荟萃分析亦证实塞来昔布增加心血管事件发生率心血管事件包含：心血管死亡、心肌梗死 、卒中、心衰以及血栓事件Circulation. ;117:2104-13Favor Celeco

11、xib Favor Placebo 循证医学证实塞来昔布增加心血管事件发生率nsaids药物合理使用第25页伐地昔布、帕瑞昔布增加CABG术后患者心血管事件N Engl J Med. ;352:1081-91.伐地昔布、帕瑞昔布增加CABG术后心血管事件发生风险nsaids药物合理使用第26页荟萃分析：SCOX-2I类药品整体增加心血管风险高达42%！BMJ.; 332:1302-8增加42%纳入45373例特异性服用COX-2抑制剂及传统NSAIDs患者，比较各组心肌梗死、卒中、血管死亡等严重心血管发生风险，其中SCOX-2I使严重心血管事件相对增加nsaids药物合理使用第27页SCOX-

12、2I 还会增加肾脏相关事件发生风险JAMA.;296(13):1653-1656.SCOX-2I包含：罗非昔布，塞来昔布， 伐地昔布，帕瑞昔布，依靠昔布等 肾性并发症: 外周水肿，高血压，肾功效异常114 RCTs ，116094名参加者 (用药组：10126 Vs 对照组：10174)nsaids药物合理使用第28页另外，研究发觉SCOX-2I 会延迟骨愈合该研究纳入了多项NSAIDs对骨愈合影响近期动物试验和临床研究。研究结果显示塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布以及吡罗昔康对骨愈合都有抑制作用。Pharmaceuticals , 3, 1668-1693nsaids药物合理使用第29页越来越多

13、COX-2抑制剂不良反应9月，罗非昔布（万络）因心血管副反应退市4月，伐地昔布因心血管及皮肤副反应严重撤市4月，FDA要求塞来昔布说明书中增加黑框以示警告 9月20日FDA拒绝帕瑞昔布钠（特耐）美国上市申请3月“鲁本事件”伪造21篇关于昔布类药品论文nsaids药物合理使用第30页目录NSAIDs类药品介绍NSAID类药品临床应用及安全性对COX同工酶再认识NSAIDs安全用药总结nsaids药物合理使用第31页很有必要重新审阅COX抑制作用及机理似乎SCOX-2I也不像预期那么完美，所以，很有必要重新审阅COX抑制作用及机理，从根源上再次做以分析nsaids药物合理使用第32页咱们要追究两个

14、问题：为何SCOX-2I疗效相对于传统NSAIDs无优势？为何SCOX-2I会显著增加心血管事件风险？nsaids药物合理使用第33页研究表明：COX-1参加炎症与疼痛已经有研究表明：COX-1和COX-2同时存在于类风湿性关节炎患者滑膜组织及体外培养类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）nsaids药物合理使用第34页 COX-1参加病理过程证据动物试验性关节痛在第5天到达顶峰，以后保持稳定状态处理组未处理组各组 n=8Physiol. Res. , 58: 419-25 nsaids药物合理使用第35页COX-1参加病理过程疼痛在第5天到达顶峰，以后保持稳定状态；COX-2 在第5天时

15、mRNA和蛋白表示最高； COX-1 mRNA和蛋白表示一直在增加，在31天到达峰值；提醒COX-1和痛觉维持亲密相关 COX-1与试验性关节痛维持亲密相关 蛋白相对含量 mRNA 相对含量 各组 n=8, 试验组 Vs 对照组 *P 0.05 ，*P 0.01，*P 0.001Physiol. Res. 58: 419-425, nsaids药物合理使用第36页COX-1参加病理过程 COX-1倾向性抑制剂能有效抑制外周神经疼痛 COX-1倾向性抑制剂能有效缓解外周神经损伤引发神经痛，时间长达1周。 而COX-2倾向性抑制剂镇痛效果只能维持24h；提醒COX-1和神经痛觉维持相关； COX-

16、1倾向性抑制剂能有效缓解疼痛；Brain Research 937 () 949各组 n=6, 与基线值（局部坐骨神经结扎前）比较 *p 0.05COX-1倾向性抑制剂COX-2倾向性抑制剂nsaids药物合理使用第37页COX-1参加病理过程 COX-1特异性抑制剂能有效抑制术后中枢疼痛敏化和维持Anesth Analg ;100:13903SCOX-1I有效抑制术后疼痛；SCOX-2I镇痛效果不显著，提醒COX-1在大鼠术后中枢疼痛中起了关键性作用。 各组n=6 治疗组 Vs 抚慰剂组*P 0.05, *P 25 mg其它 NSAIDs消炎痛双氯芬酸校正后比值比 (95% 可信区间)1.0

17、0(对照)0.86 (0.69-1.07)1.09 (0.99-1.21)1.18 (1.04-1.35)3.15 (1.14-8.75)1.16 (1.04-1.30)1.33 (1.09-1.63)1.69 (0.97-2.93)罗非昔布25 mg1.29(0.93-1.79)AMI=急性心梗; SCD=心源性猝死.对年纪、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗办法应用校正。Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Lancet. .nsaids药物合理使用第41页不过，SCOX-2I心血管风险尤其高！BMJ ;342:c7086NSAIDs对心梗风险入选31

18、项研究，受试者到达116429例患者，115000多例患者随访了数年nsaids药物合理使用第42页可能作用机制选择性COX-2抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，所以会造成凝血机制中促血栓和抗血栓作用失衡，出现促凝现象；因为降低了含有扩张作用PGI2产生，COX-2选择性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件发生。nsaids药物合理使用第43页从“Fitzgerald Hypothesis”说起血栓素（TxA2）前列环素（PGI2）COX-1COX-2Proc Natl Acad Sci USA 96: 272-277, 1999.促进血小板聚集抑制血小板聚集nsaids药物

19、合理使用第44页特异性抑制COX-2会使平衡被破坏血栓素前列环素COX-1COX-2促进血小板聚集抑制血小板聚集传统NSAIDs血栓素前列环素COX-1COX-2促进血小板聚集抑制血小板聚集SCOX-2IProc Natl Acad Sci USA 96: 272-277, 1999.传统NSAIDs作用机制SCOX-2I 作用机制nsaids药物合理使用第45页这就能解释为何SCOX-2I会增加血栓性事件VIGOR研究中罗非昔布获益和危险nsaids药物合理使用第46页实际上，特异性阻断COX-2可致各种不良反应发生SCOX-2I在阻断炎症部位COX-2同时，也抑制全身各个器官COX-2作用，机体正常生理功效受到影响，不良反应随之出现N Engl J Med, , 345（6）；