27第三章第三节大环内酯类抗生素的生产

1、第四章 抗生素类药物的消费第一节 抗生素类药物概述第二节 -内酰胺抗生素的消费第三节 大环内酯类抗生素的消费第四节 四环素类抗生素的消费第五节 氨基糖苷类抗生素的消费 .发酵滤液 BA萃取液 水萃取液 BA萃取液 脱色液 湿晶体 青霉素盐15%硫酸调理pH2.02.2，参与3.54倍体积乙酸丁酯BA，5左右逆流萃取加45倍体积的1.5%碳酸氢钠，调理pH6.87.2，5左右反萃取15%硫酸调理pH2.02.2，参与3.54倍体积乙酸丁酯BA，5左右逆流萃取参与粉末活性炭，搅拌1520min，过滤参与过量25%乙酸钾乙醇溶液，真空0.095Pa，4548 共沸结晶真空0.095Pa，50下枯燥萃

2、取萃取反萃取脱色结晶枯燥青霉素提取工艺流程.第三节 大环内酯类抗生素的消费一、大环内酯类抗生素特性和分类二、红霉素的构造与性质三、红霉素的消费工艺.红霉素(14)螺旋霉素(16)麦迪霉素(16).一、大环内酯类抗生素特性和分类1、构造特性以一个大环内酯也称糖苷配基为母核，经过糖苷键与13分子的糖相连。乙酰螺旋霉素红霉素克拉霉素.2、常用大环内酯类抗生素红霉素 、乙酰螺旋霉素 、 麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素罗红霉素、阿奇霉素、 克拉霉素、罗他霉素.3、分类1多氧大环内酯抗生素2多烯大环内酯抗生素3蒽沙大环内酯抗生素环桥类抗生素.1多氧大环内酯抗生素构造特征含有二甲氨基糖显碱性；不含氨基糖的，显

3、中性。12元环14元环16元环目前没有临床运用红霉素克拉霉素竹桃霉素吉他霉素螺旋霉素麦迪霉素.红霉素(14)螺旋霉素(16)麦迪霉素(16).1多氧大环内酯抗生素作用机制抑制细菌蛋白质合成与核糖体的50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶转肽过程， mRNA的移位。.1多氧大环内酯抗生素抗菌谱较窄，与青霉素类似而略广 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌、嗜血杆菌等军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌 类似G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌螺旋体、放线菌 略广.2多烯大环内酯抗生素构造特征具有2628元大环内酯，含有47个共轭

4、双键。如：制霉菌素。作用机制与真菌细胞膜的固醇类成分结合改动真菌细胞膜的通透性。对人有毒性，对细菌无效。抗菌谱真菌.3蒽沙大环内酯抗生素构造特征一个脂类分子及链桥经过酰胺键与平面的芳香基团的两个不相邻位置相结结合的环桥状化合物。如利福霉素、多利霉素等。作用机理抑制了依赖DNA的RNA聚合酶，使此酶失去活性，从而影响了细菌的RNA合成，起到抑菌和杀菌作用。抗菌谱细菌，特别是结核杆菌。.二、红霉素的构造与性质一构造特点二理化性质三抗菌谱.一红霉素的构造特点红色链丝菌产生红霉素A、B、C、DA为抗菌活性主要成分，B、C及D抗菌活性弱且毒性大，被视为杂质，中国药典要求作限量检查。 A：C12= -OH

5、 C3= -OCH3B：C12= -H C3= -OCH3C：C12= -OH C3= -OHD：C12= -H C3= -OH.一红霉素的构造特点14元大环内酯类红霉内酯无双键偶数碳上有六个甲基9位羰基C3、C5、C6、C11、C12共5个羟基C3与红霉糖相连C5与去氧氨基己糖二甲氨基，碱性.二红霉素理化性质1、物理性质 溶解性碱性化合物，易溶于有机溶剂醇类、丙酮、氯仿、酯类，不甚溶于水；与有机、无机酸类构成盐后，而易溶于水。稳定性枯燥形状稳定，常温1年效价不降低。pH68水溶液稳定，范围以外不稳定。.二红霉素理化性质2、化学特性碱性：内酯环破裂酸性：苷键水解.二红霉素理化性质将C-6羟基和

6、C-9羰基进展维护，得到一系列新的药物易发生分子内的脱水环合3、半合成衍生物.三红霉素的抗菌谱较青霉素广；对G+作用强：金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等；对部分G也较有效：脑膜炎双球菌、淋球菌等；临床上常用于治疗呼吸道感染、皮肤及软组织感染、胃肠道感染等；对支原体、衣原体、军团菌有效。 .三、红霉素的消费工艺一孢子制备二种子制备三发酵消费四提取精制.一孢子制备1、菌种1952年，红霉素链霉菌Streptomyces erythreus放线菌2、工艺要点培育基g/L：淀粉10、硫酸铵3、玉米浆10、氯化钠3、碳酸钙2.5、琼脂22、pH7.07.2。37，710d，避光

7、培育光会抑制孢子的构成白色或深米色孢子，无黑色，反面产生红色或棕红色色素。.二种子制备1、种子罐35，65h；2、繁衍罐2835，40h。培育基：花生饼粉、蛋白胨、硫酸铵、淀粉、葡萄糖等。.三发酵消费1、培育基复合培育基培育基：黄豆饼粉、玉米浆、淀粉、葡萄糖、碳酸钙、硫酸铵、磷酸二氢钾等。1碳源：淀粉葡萄糖。控制：补料2氮源：黄豆饼粉硫酸铵玉米浆。控制：调理C/N比3铁盐：降低红霉素产量。控制：尽量少4前体：丙酸对菌丝体生长有抑制，控制：0.2%，延续或间隙添加。.2、发酵条件1接种量：10%，2温度：31，3溶氧：通气量1:0.81.24补料 葡萄糖、有机氮源、前体丙酸、丙醇等放罐前24h停顿补料。pH 6.67.2消泡剂天然油脂如豆油、菜油等5发酵液黏度减慢搅拌转速、降低罐温、添加有机氮补给、滴加氨水。.四提取精制方法：溶剂萃取法、离子交换法和大孔树脂吸附法。1、溶剂萃取法原理：碱性时，碱性化合物溶于有机溶剂；酸性时，成盐溶于水。.2、大孔树脂吸附法大孔吸附树脂：CAD-40、SIP-1300串联吸附.思索题大环内酯类抗生素的构造、种类及特性。红霉素的特性。红霉素的消费工艺及控制要点。.制霉菌素多烯类抗真菌药，具广谱抗真菌作用，对念珠菌属的抗菌活性高，新型隐球菌、曲菌、毛霉菌、小孢子菌、荚膜组织浆胞菌、皮炎芽生菌及皮肤癣菌通常对本品亦敏感。口服治疗消化道念珠菌肠炎；部分运