基于nomogram分析Gleason评分为8分前列腺癌患者的预后影响因素

1、摘要 II III基于nomogram分析Gleason评分为8分前列腺癌患者的预后影响因素摘要背景和目的前列腺癌是全球范围内男性最常见的恶性肿瘤之一，随着世界人口老龄化趋势上升，前列腺癌的发病率也逐年递增。Gleason评分是多年前就以应用于临床上提示前列腺肿瘤的分化程度、治疗措施的选择及判断前列腺癌预后的最重要指标之一。尽管对Gleason的研究有很多，但是针对Gleason评分为8分的不同亚组间的循证诊疗指南和大型的临床试验尚且缺乏，因此深入探讨Gleason评分为8分前列腺癌患者预后的影响因素具有重要的意义。材料与方法采用美国国立癌症研究所研发的开源SEER（Surveillance,

2、Epidemiology,andEndResultsProgram）数据库，回顾性分析自2004年1月至2014年12月的36045例原发性Gleason评分为8分的前列腺癌的临床资料，并对注册地、诊断年龄、人种、婚姻情况、肿瘤原发部位、肿瘤病理类型、细胞分化程度、肿瘤组织学分级、TNM分期、四种不同干预措施等变量进行单因素和多因素cox回归分析，探索影响Gleason评分为8分的前列腺癌的预后的相关风险因素；生存分析采用Kaplan-Meier法构建生存曲线;根据回归方程应用R软件构建列线图（nomogram）模型，通过Bootstrap自抽样及内部验证，计算C-index和校准曲线。结果（

3、1）在纳入研究合格的Gleason评分为8分的患者中，Gleason=3+5为3989例，Gleason=4+4为30811例，Gleason=5+3为1245例;总体中位年龄为68岁（6274岁）；总体前列腺癌特异性抗原浓度为（PSA）的中位值为88ng/ml（5.718ng/ml）;在不同种族的分组中，黑种人纳入了5803例（占16.1%），白种人为27379例（76.0%），黄种人为2424例（6.7%），其他未知的人数为440例（1.2%）；在TNM分期的分组中，其中T1分期为13814例（占38.3%），T2分期为15477例（42.9%）,T3分期为6235例（17.3%）,T4期

4、为519例（1.4%）；在不同的组织分级中，组织表现为高分化的患者为293例（0.8%），中分化为478例（1.3%），低分化为35089例（97.3%），极差分化为185例（0.5%）；在不同干预措施中，采用前列腺癌根治术的患者为10857例（30.1%），采用放疗的患者为10092例（28.0%），联合根治术和放化疗的患者为4858例（13.5%），采用其他治疗的患者为10238例（28.4%）。（2）单因素分析提示，在纳入Gleason评分为8分的病人中，年龄、种族、婚姻状态、PSA浓度、TNM分期中的T分期、肿瘤组织分级、采用不同干预措施等均是影响前列腺癌预后的重要的影响因素（PV0.

5、05）。与此同时，多因素回归分析也显示以上相关因素是Gleason评分为8分的前列腺癌预后的独立危险因素（PV0.05）,其中黄色人种（HR=0.643,95%CI,0.5530.747；PV0.001）是保护因素，而年龄（HR=1.052,95%CI,1.0471.056;PV0.001）、单身状态（HR=1.771,95%CI,1.5811.963;PV0.001）和PSA浓度（HR=1.001,95%CI,1.0001.001;PV0.001）也是影响Gleason为8分前列腺癌患者预后的危险因素；而在不同干预措施中，相对于采用前列腺癌根治术的患者，其他干预措施均提示较差的预后；而在T分

6、期中，相对于T1a分期，T4分期的表现为最差的生存预后（HR=1.805,95%CI=1.2932.519；p=0.001）,其他分期统计学上无明显差异。（3）利用Kaplan-Meier法对Gleason评分为8分的前列腺癌患者进行生存分析显示，其5年生存率分别：Gleason=4+4为82.3%,Gleason=3+5为79.1%,Gleason=5+3为77.9%；而其平均生存时间分别为：Gleason=4+4为73.550.41月（95%CI=72.7474.37）,Gleason=3+5为71.420.18月（95%CI=71.0771.77）,Gleason=5+3为69.930.

7、81月（95%CI=68.3471.51）。（4）成功建立了列线图模型，一致性指数（C-index）高达0.804，区分度好；校准点的连线贴合斜率为1的直线，表示构建的模型符合度优秀。结论（1）本研究证实，年龄、种族、婚姻状态、PSA浓度、TNM分期中的T分期、肿瘤组织分级、采用不同干预措施等相关因素是影响Gleason评分为8分前列腺癌患者预后的独立危险因素。Gleason评分为8分的前列腺癌人群中，Gleason=5+3与3+5的生存预后没有明显差异，而Gleason=4+4的人群则表现出更好的生存预后。(3)基于年龄、种族、PSA浓度、TNM分期中的T分期、肿瘤组织分级、不同干预措施等成

8、功建立预测Gleason评分为8前列腺癌患者三年和五年生存率的预后列线图模型，为临床上协助泌尿外科医生判断前列腺癌预后情况提供一种可供参考的依据。关键词前列腺癌；Gleason评分；生存分析；列线图;中英文缩略词对照表中英文缩略词对照表 VI VAnomogramforanalyzingprognosticfeaturesinpatientswithGleason8prostatetumorAbstractBackground:Prostatecancer(CaP),asthemostcommongenitalneoplasm,holdsthehighestincidenceamongmeni

9、nthemajorityoftheworld.Gleasongradingisoneofthemostimportantpredictorsofprognosisforpatientswithcancerandtodatemorethan40gradingsystemshavebeenproposedforprostatecarcinoma.However,fewresearchesfocusonclinicalfeaturesindifferentsubgroupofGleasonscore8patients.Therefore,tobetterunderitsassociationandi

10、nvestigatethesurvivalprognosticfeaturesinGleasonscore8patients,ourresearchhasbecomemoresignificantlyimportant.Methods:WequeriedtheSurveillance,Epidemiology,andEndResultsProgramDatabasefortheprostatecancerpatientswithGleasonscore8adenocarcinomaonbiopsy.Atotalof36045patientswereselectedfrom2004January

11、to2014December.Kaplane-MeierOSestimatesaswellasunivariateandmultivariateCoxproportionalhazardsregressionanalyseswereperformed.Accordingtotheregressionequation,Rsoftwareisusedtoconstructnomogram.C-indexandcalibrationcurvearecalculatedbyBootstrapself-samplingandinternalverification.Results:Inthesubgro

12、upofGleasonscore8patients,respectively3989(GS=3+5),30811(GS=4+4)and1245(GS=5+3)wereincluded.Medianageoftheentirecohortwas68years(interquartilerange(IQR):62-4)andmedianProstatespecificantigenconcentration88ng/ml(5.718ng/ml);Themajorityofpatientswerewhite(76.0%)andmarried(66.7%);Additionally,themajori

13、tyofpatientswereidentifiedclinicalT2(42.9%)andpoorlyhistologicalgrade(97.3%);Moreover,thepatientsweremorelikelytoundergoradicalprostatectomy(30.1%)andlesslikelytoreceivecombinationtherapyasprimarytreatment(13.5%).OurfindingsexhibitedthatmanyfactorswererelatedwiththeGS=8patientssurvival,includingage,

14、race,maritalstatus,PSAconcentration,clinicalT-classification,thehistologicaldifferentiatedgradeanddifferenttreatments.Amongthem,theyellowracewastheprotectiveprognosticfactor(HR=0.643，95%CI，0.5530.747；PV0.001),butage(HR=1.052,95%CI,1.0471.056;PV0.001),singlestatus(HR=1.771,95%CI,1.5811.963;PV0.001)an

15、dPSAconcentration(HR=1.001,95%CI,1.0001.001;PV0.001)werehazardousfactors.Moreover,comparedwithclinicalT1a,T4patientsshowedtheworstsurvival(HR=1.805,95%CI=1.2932.519；p=0.001).OnKaplane-Meieranalysis,wefoundthatFive-yearoverallsurvivalwas79.1%,82.3%,and77.9%forGS=3+5,GS=4+4andGS=5+3.Themediansurvivalt

16、imewasshowed71.420.18months,73.550.41monthsand69.930.81monthsforGS=3+5,GS=4+4andGS=5+3.Wehavethenestablishedanomogrammodel.C-indexis0.804,hasbeenindicatedgooddiscrimination.Thecalibrationcurveisfittingunit-slopestraightline,suggestinghighaccuracy.Conclusion:ThefactorswererelatedwiththeGS=8patientssu

17、rvival,includingage,race,maritalstatus,PSAconcentration,clinicalT,thehistologicalgradeandtreatments.ThepatientswithGleason=4+4haveshowedbettersurvivalthanGS=5+3andGS=3+5.Anomogrammodelwasestablishedforpredicting3-yearsand5-yearsfunctionalprognosisofGleason8prostatecancerbasedonthehazardousfactors.Ke

18、ywordsProstatecancer；Gleasonscore；Survivalanalysis；Nomogram中英文缩略词对照表缩略词英文名称中文名称CAPProstatecancer前列腺癌GSGleasonscore格列森评分OSOverallsurvival总生存期PSAprostate-specificantigen前列腺特异性抗原RPRadicalprostatectomy前列腺根治术RARadiation放射治疗COTCombinationtherapy联合治疗NOTNoDefinitiveTherapy无明显治疗ADActivedetection积极主动检测ADTAndr

19、ogendeprivationtherapy经皮肾镜碎石术、,-、前言、,-、前言目录论文部分TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark24 前言1背景介绍1 HYPERLINK l bookmark28 资料与方法4 HYPERLINK l bookmark48 结果7 HYPERLINK l bookmark64 讨论23 HYPERLINK l bookmark66 结论27综述部分 HYPERLINK l bookmark70 综述31 HYPERLINK l bookmark72 低风险前列腺癌主动监测策略综述31 HYPERLINK l bookmark6

20、8 参考文献：35、,-、前言 前言1.背景介绍前列腺癌(Prostatecancer,Cap)是居于全球范围内成年男性最常见的中一种恶性肿瘤,其发病率在欧美国家高居第一位，居男性死因的第二位1-3。其发病率具有明显的地域分布和人种差异，在欧美等发达国家及加勒比海地区高达21.4%，而亚洲地区中国、韩国和日本等地区的发病率最低仅为1.6%4,5。因为遗传、饮食、环境、行为方式的差异，近年来前列腺癌的发病率呈急剧上升的趋势，根据世界卫生组织WHO发布的2014年全球肿瘤发病率与死亡率来看，将近每十万成年男性中就有32个前列腺癌患者6。因此影响前列腺癌的生存预后的因素也日益被广大临床研究学者所关注

21、7-9。为了提高前列腺癌患者的生活质量及其预期寿命的增加，深入研究前列腺癌患者的临床特点及其相关的预后因素的认识具有重要的现实意义。SEER(Surveillance,Epidemiology,andEndResultsProgram)数据库是美国国立癌症协会所研发的记录部分州县自1973年以来登记的肿瘤患者相关临床信息，其中包括愈百万已确诊为肿瘤病人的人口流行病学统计数据、肿瘤特征、治疗情况及其随访资料等各种信息，记录了几乎美国29%左右的肿瘤病例的详尽信息。此外，美国国立癌症协会研发的SEER数据库是一个开源数据库，能通过申请免费获得其详细的病例信息。SEER数据库记录的病例样本为多中记多

22、地区登记，其登记时间跨度长，肿瘤患者的随访信息基本健全10。本研究既利用SEER数据库涵盖大数据样本的特点，研究含有详尽信息前列腺癌患者的临床特征差异、预后因素及其转归情况。病理Gleason评分系统是由Dr.Gleason16于1966年收集的2900多个前列腺腺癌标本为研究样本，通过其手描分级，描绘出了前列腺癌组织生长和腺体在疾病进展变化特征。Gleason评分是提示前列腺肿瘤的分化程度、治疗措施的选择及判断前列腺癌预后的最重要指标之一。国际泌尿病理协会(internationalsocietyofurologicalpathology，ISUP)根据大样本研究的前列腺癌患者的长期随访结果

23、将Gleason评分分组系统反复修改，让该评分分级系统能更贴切的反映、,-、刖言前列腺癌患者的生物学特性20-23。欧美国家通常采用Gleason评分分级24和分组25系统进行判断高风险的前列腺癌患者的预后情况，并己使用很多年，尤其是北美如美国等地区对Gleason评分系统的研究已有了大量的大样本病例报告23-27。在国内，我国的临床病理医师对Gleason评分分级系统的认识也正逐步提升。Gleason评分分级系统是结合前列腺癌患者得到干预手术治疗后的疾病转归情况及生存资料把其系统的分为5个等级评分，从5至1表示腺体的分化程度从差到好。活检得到的组织镜下检查占有最多面积的Gleason评分分化

24、等级即可登记为最主要的Gleason分数，占有第二多面积的成分等级为次要的Gleason评分数值，其余部分的癌组织的Gleason评分忽略不计。Gleason评分分级系统的数值显示在2-10之间，即从代表癌组织分化较好的1+1=2，到代表组织分化程度最差的5+5=10(完全未分化)。Gleason评分越高，及代表前列腺癌癌组织分化水平越差，也提示这中高风险的前列腺癌的预后也很差。而多数接受前列腺癌根治手术的患者中，主要活检出的Gleason评分分值为5分至7分为主。随着对前列腺癌的研究不断深入，国内外临床研究学者和专家越来越关注Gleason评分系统对前列腺癌患者预后的影响，并将Gleason

25、高评分的分值进行内部分层化，尤其是比较Gleason=7分中4+3和3+4分组的前列腺癌患者的预后差异国内外研究甚多，但对于Gleason=8分的研究罕见报道。Gleason评分8分的不同分组构成主要取决于临床病理科医生检测出的Gleason类型3级、4级和5级配比比例，主要分为Gleason=3+5，4+4和5+3三种类型。考虑到目前国内外专家和学者对于Gleason评分8分不同构成的研究较少，因此本研究为了深入了解Gleason评分8分的前列腺癌根患者不同分组构成的临床特征和预后影响因素,系统回顾性分析SEER数据库2004年1月到2014年12月Gleason评分为8分前列腺癌患者的具有

26、详细病历资料，分析Gleason=3+5,4+4,5+3三组之间影响前列腺癌预后的差异性。列线图(nomograms)是一种利用图像来计算的统计模型，通过整合各个预测参数，建立图形化的统计学预测模型，能够精确预测出个体实际发生事件的概率，也能对问题的假设进行检验11。列线图模型是可靠的统计建模工具12。同时使用生物学和临床学变量，如肿瘤的分级和患者的年龄，来确定一个统计预后模型，并通过该模型计算出个体化的肿瘤复发率或死亡率13。列线图的基本原理是根据Logistics或COX回归分析中各影响相关因素对因变量的贡献度情况,给出其影响因素的相对应的评分，再汇总计算个体的总得分，由此获得直观的个体的

27、预测值（如生存率、死亡率等）。广泛应用于乳腺癌、发性肝癌和宫颈癌肿瘤等14多种恶性肿瘤的预后研究。以往的研究常常局限在单一因素的预后营养分析，无法整合多个独立预测变量；而列线图可同时研究多种预测变量，加权整合后，获得预测效能最佳的模型；同时，与其他预测统计学模型相比，nomo图分析可以通过直观的图标模型提供更好的个体化预后风险评估。另外，能够对已建立的模型进行评价检验，明确其模型的效能。由于目前关联前列腺癌生存预后的列线图研究甚少，因此本研究拟通过建立预测前列腺癌生存预后的nomogram模型，为协助临床医生判断Gleason评分为8分的前列腺癌预后提供一种可参考的预测工具。资料与方法资料与方

28、法 资料与方法SEER数据库美国“监测、流行病学和结果数据库(Surveillance,Epidemiology,andEndResultsProgram,SEER)是美国国立癌症研究所开发的大型肿瘤患者登记的数据库，是美国最具代表性涵盖大数据病例数据的登记注册数据库之一SEER数据库是登记记录了从1973年到2014年美国多达20个州县的肿瘤流行病学状况。该大型数据库覆盖美国约28的肿瘤患者，包括新墨西哥州、夏威夷、康涅狄格、爱荷华州、犹他州、亚特兰、底特律、圣弗兰西斯科及奥克兰等市区，此外，还有圣何塞蒙特雷和西雅图普吉特等海湾地区。1992年新加入了洛杉矶、圣何塞、加利福尼亚州蒙特利市的病

29、人数据。十八个多中心登记站点可以SEER数据库官网推荐的SEER*STAT等软件统一进行操作下载分析，并且所有登记站的资料都会以一年两次的更新频率将患者电子版数据提交到美国的国家癌症中心(NationalCancerInstitute，NCI)进行系统分类，并在同年公示给临床研究学者进行分析。SEER数据库收录的癌症多样，且具体病人信息详实，可以为常见肿瘤的深入探究以及罕见少见肿瘤病种的研究提供了一个大数据分析的平台。癌症的病种由术后或术前组织活检进行确诊，医疗记录与人口学特征的统计资料可同时被配对提取，肿瘤组织的原发部位、形态学特征、临床诊断分期和肿瘤接受的相关导向治疗等详细信息都被如实的记

30、录下来。研究对象基于SEER数据库，使用SEER*STAT软件进行收集在2004年1月1日至2014年12月30日期间的161906例原发性前列腺的Gleason评分=8分癌患者详尽临床资料，包括注册地、诊断年龄、人种、婚姻情况、肿瘤原发部位、肿瘤病理类型、细胞分化程度、组织学分型、TNM分期(AJCC第七版)、PSA情况、Gleason评分情况、远处转移情况、放疗情况、手术情况等。2.4纳入和排除标准纳入美国监测、流行病和最终结果(Surveillance，EpidemiologyandEndResults,SEER)数据库中：(1)研究时间为2004年1月1日到2014年12月31日；(2

31、)原发癌为前列腺腺癌且Gleason评分为8分的患者，国际疾病分类肿瘤学，第三版(ICD-O-3)码：8140,8480,8490,8550；(3)纳入的合格的前列腺癌患者是经过病理确诊或免疫组化确诊，TNM分期只纳入无区域淋巴结转移且无远处转移(N0M0)的患者；(4)纳入四种治疗措施：根治性前列腺切除术(RadicalProstatectomy,RP)，放疗(Radiation，RA),联合治疗(CombinedTherapy,COT)，其他治疗(NoDefinitiveTherapy,NDT)：积极的监测、雄激素剥夺治疗和其他化疗措施等。排除：(1)剔除原位癌数目大于1的病例；(2)剔除

32、通过尸检确诊的病例；(3)剔除病理类型非前列腺腺癌的病例；(4)剔除随访时间为0或者未知的病例；剔除死亡结果未知(cause-specificdeathisnotfirsttumor)的病例；(6)剔除治疗方式未明及远处转移情况未明的病例。前列腺发病率变化趋势前列腺癌病人的发病率变化趋势采用自然样条回归模型(Poisson回归模型),其描述的计算公式lnY|x)=a+s(x,df)YPoissonY|x)，其中Y为发病人数(模型拟合中校准人口数)，卩丫忱表示发病率，X为年份，a为常数项，s(x,df)为一阶样条函数，df为分段数(自由度)，假定分段点为xl,x2,.,xdf。从1973至201

33、2年的前列腺癌发病率的变化幅度采用平均年度变化百分率(annualpercentagechange,APC)来表示，本研究是基于美国国立癌症研究所(NationalCancerInstitute,NCI)发布的自然样条回归模型工具Joinpoint(4.1.1.3版)软件进行计算分析。多因素cox回归对纳入研究的基线变量均进行单因素分析，找到影响Gleason评分为8分前列腺癌生存预后相关的参数，即危险因素。为了避免可能产生的遗漏重要参数，将单因素分析中PV0.05的参数(如年龄，PSA等因素)纳入多因素非条件COX回归模型，分析各因素对Gleason评分的前列腺癌三年和五年预后生存的关系，用

34、风险比检验法筛选出最终的独立预后危险因素。2.7列线图的构建与验证将拟合出的多因素COX回归模型，通过列线图图形化呈现，直观预测前列腺癌3年及5年预后的发生概率。Nomo图的效能评价运用区分度(discrimination)和符合度(calibration)来检校。区分度是指模型正确区分结局事件的能力，由一致性指数(Coherence-index,C-index)量化。C-index值的计算方法类似于AUC受试者抽样验证工作特征曲线下面积。具体做法是，采用自助法(Bootstrap)对建模样本进行等量重复抽样，在36045例Gleason评分为8分前列腺癌样本中随机抽取1例患者，将其放入新样本

35、，再把该例样本放回原样本中；随之在第一次容量里的36045例样本中随机抽取第二例样本患者，将其放入新样本中；重复36045次，同一样本可多次抽中，获得新样本36045例，从而得到36045例新样本对nomo图模型代表准确性的区分度评估值，即C-index值。重复自抽样(Bootstrap)及内部验证5000次，获得模型的最佳一致性指数。相对于交叉验证和样本对分验证，自助法在评估模型预测准确性上更优。符合度反映的是模型预测结果与实际结果的相对距离，通过对比预测概率和实际结果的校正图来评价，即校准图形法。在最后利用R软件生成的nomo表相对应的校准图中，预测点之间的联线与标准的校准曲线越接近斜率为

36、1的直线，说明构建的nomo图模型的符合度越良好。2.8统计学方法不同种族病人，肿瘤和治疗特点分布差异的统计学特征用卡方检验来评估。生存时间被定义为从确定诊断为前列腺癌开始到任意原因引起的死亡为止的时间。单因素分析采用Kaplan-Meier方法来估计不同种族死于前列腺癌的累积发生率，并用Log-rank检验生存曲线之间差异。所有统计分析采用SPSS22.0软件包和R2.12.2软件包进行统计分析。以PV0.05表示差异有统计学意义，必要时以95可信区间表示。结果结果 # 结果前列腺发病率及时间趋势在50岁以下的年龄组里，前列腺癌在37年里其发病率是呈增高的趋势，如表1,图1A所示，利用Joi

37、npoint分析提示，平均年度发病率变化百分比（annualpercentagechange,APC）可以分为四个阶段为19751986,19871997,19982008,20092012，其中19751986年发病率呈现为缓慢逐渐上升的趋势（APC=0.4%,95%CI：0.11.7）,19871997年的发病率呈急剧快速增长的趋势（APC=17.3%,95%CI：16.318.2）,19982008年发病率呈平缓上升趋势（APC=3.8%,95%CI：3.44.1），最后一个阶段20092012年的发病率呈下降的趋势（APC=-7.3%，95%CI：-9.5-5.1）。在50岁以上年龄组

38、里，其前列腺癌发病率也呈增高趋势，如表2，图1B所示，利用Joinpoint分析提示，平均年度发病率变化百分比（annualpercentagechange,APC）可以分为六个阶段，19751987,19881991,19921994,19951999,20002009,20102012，其中19751987年发病率缓慢上升（APC=2.6%,95%CI：2.32.9）,19881991年的发病率出现急剧上升（APC=16.5%,95%CI：14.418.6）,19921994年发病率急剧下降，（APC=11.6%,95%CI：-14.4-8.6）,而19951999,20002009时间段

39、出现小段增长和小段下降，其平均年度发病率变化百分比为APC=2.3%和-1.8%；20102012这三年间随着人们生活水平的提高，老年前列腺癌的发病率也表现为较大幅度的降低（APC=-12.5%,95%CI：-15.3-9.6）。3匚ItiipEru口lal3p口-hUodkd-sYecir2dionosGrIlgyu!M50years)图1.50岁以上的前列腺癌发病率趋势图Tablel.Theresultoftimetrendanalysis(ageW50years)表1,50岁以下前列腺癌的时间趋势结果SegmentLowerEndpointUpperEndpointAPCLowerCIU

40、pperCITestStatistic(t)Prob|t|ll975l9870.4-0.91.70.20.0082l987l99717.3人16.318.213.503l99820083.8人3.44.17.604200920l2-7.3人-9.5-5.1-2.20注：Segment:阶段;TestStatistic(t):卡方检验；CI：可信区间Table2.Theresultoftimetrendanalysis(age50years)表2，50岁以上前列腺癌的时间趋势结果SegmentLowerEndpointUpperEndpointLowerTestStatistic(t)Prob|

41、t|APCCIUpperCI1197519882.6人2.32.96.4021988199116.5人14.418.65.70319921994-11.6人-14.4-8.6-2.604199519992.3人1.23.31.50.002520002009-1.8人-2.1-1.5-4.50620102012-12.5人-15.3-9.6-2.80注：Segment:阶段；TestStatistic(t):卡方检验；CI：可信区间3.2Gleason评分为8分的前列腺癌的基线特征前列腺癌人口社会学比较分析如表3所示，本研究严格按纳入和排除标准共筛选出36045例前列腺癌患者(流程图见图2)，其

42、中位年龄为68岁，四分位区间为62-74岁；而在GS=3+5组有3989例，中位数为66岁，四分位区间为60-72岁；而GS=4+4患者有30811例，中位年龄为68岁，四分位区间为63-74岁；GS=5+3患者有1245例，中位年龄为68岁，四分位区间为63-74岁。Fig2.theflowdiagramofthestudyselectionprocess图2.纳入研究前列腺癌患者筛选流程图种族如表所示，就整体情况而言，白种人群占了最大比例的比重，具有绝对的优势，共纳入27379例病人，占整体病例76%；而黑种人群纳入了5803例前列腺患者，占总病例数的16.1%；黄种人及人种信息不明的病例

43、为2424例和440例，分别占总病例数的6.7%和1.2%。如表3的基线表所示，GS=3+5前列腺患者里白种人依然占总病例数的最大比重75.4%,黑人种次之18.5%；GS=4+4前列腺癌患者也是白种人居多占76%，黑种人为15.8%；而GS=5+3前列腺癌的患者白种人占77%,黑种人占16.2%(PV0.001)。婚姻状态如表3所示，本文发现已婚的前列腺癌患者有22708例，占总病例的63.1%，未婚的患者(包括单身、离婚、丧偶)为13337例，占36.9%；如表3的基线表所示，GS=3+5前列腺患者中已婚为2314例，占57.9%，未婚状态的占42.1%；GS=4+4前列腺患者中已婚占62

44、.5%，未婚的占37.5%；GS=5+3前列腺患者中已婚占72.1%，未婚的占27.9%。结果结果 Table3.Demographicanddiseasecharacteristicsofall36045patients,diagnosedwithadenocarcinomaoftheprostatSEER-database表3从SEER数据库纳入的36045例病例的基本特征Variableoverall（n=36045）Gleasonscore=3+5Gleasonscore=4+4Gleaso（n=3989）（n=30811）（nAgeMedian686668IQR62-74607263

45、74Prostate-specificantigen（ng/ml）Median8.88.58.8IQR5.7185.717.25.718.1Survivaltime（months）Median303630IQR154619541445RaceBlack5803（16.1%）736（18.5%）4865（15.8%）202（White27379（76.0%）3009（75.4%）23410（76.0%）959（Yellow2424（6.7%）205（5.1%）2145（7.0%）74（Unknown440（1.2%）39（1.0%）391（1.3%）10（MarriagestatusMarrie

46、d22708（63.1%）2314（57.9%）19103（62.5%）896Unmarried13337（36.9%）1675（42.1%）11708（37.5%）34ClinicaltumorstageT1a169(0.5%)23(0.6%)141(0.5%)5T1b400(1.1%)55(1.4%)306(1.0%)39T1c13245(36.7%)1056(26.5%)11817(38.4%)372T2a2166(6.0%)176(4.4%)1935(6.3%)55T2b1342(3.7%)125(3.1%)1187(3.9%)30T2c11969(33.2%)1608(40.3%)9

47、915(32.2%)446T3a3533(9.8%)554(13.9%)2826(9.2%)153T3b2702(7.5%)324(8.1%)2260(7.3%)11T4519(1.4%)68(1.7%)424(1.4%)27HistologicalgradeWell293(0.8%)30(0.8%)255(0.8%)8Moderate478(1.3%)67(1.7%)392(1.3%)19Poorly35089(97.3%)3876(97.2%)29997(97.4%)121Undifferentiatd185(0.5%)16(0.4%)167(0.5%)广2TherapyRP10857(3

48、0.1%)1840(46.1%)8585(27.9%)432Radiationtherapy10092(28.0%)770(19.3%)8994(29.2%)328Combinedtherapy4858(13.5%)437(11.0%)4279(13.9%)142Nodefinitivetherapy10238(28.4%)942(23.6%)8953(29.1%)343注：IQR：四分位数，Prostate-specificantigen：前列腺特异性抗原；Survivaltime：生存时间；Race：种族；Marriastage：肿瘤分期；Histologicalgrade：组织分化程度；

49、RP：前列腺癌全切术;NDT：其他治疗措施（包括动态监测和结果结果 3.2.4肿瘤T分期总体情况所示，肿瘤Tla、Tib、Tic期的前列腺癌的患者有169、400、13245例，分别占0.5%、1.1%和36.7%；而在T2中,T2a、T2b、T3c期分别为2166、1342、11969例，分别占6%、3.7%和32.2%；T3期中的T3a和T3b的患者分别为3533和2702例，分别占9.8%和7.5%；而T4期仅纳入519例，占1.4%；不难发现T1c和T2c占的比重最大。前列腺特异性抗原浓度如表3所示,本研究共纳入36045前列腺癌患者的中位PSA浓度为8.8ng/ml(5.718ng/

50、ml)；而在GS=3+5组的PSA浓度中位值为8.5ng/ml(5.717.2ng/ml)；而GS=4+4组的PSA浓度中位值为8.8ng/ml(5.718.1ng/ml)；GS=5+3前列腺癌患者的中位PSA浓度为8.4ng/ml(5.920ng/ml)。不同治疗措施情况本研究纳入了SEER数据库记录的四种前列腺癌治疗措施:根治性前列腺切除术(RadicalProstatectomy,RP)，放疗(Radiation，RA),联合治疗(CombinedTherapy,COT)，其他治疗(NoDefinitiveTherapy,NDT)。其中NDT含括了动态随访观察和雄激素剥夺治疗等。如表所示

51、，总体上采用RP的病人占最大的比重为10857例(30.1%)，采用放疗的次之为10092例(28%)，联合治疗和其他治疗措施分别为4858例(13.5%)和10238例(28.4%)。而在GS为8分的分组中，GS=3+5前列腺患者采用RP的有1840例，是占总病例数的最大比重46.1%，采用其他治疗措施(NDT)的次之，占23.6%；而在GS=4+4中，则采用放疗治疗的患者占最大比重，占29.2%，而接受NDT治疗的患者病例数相似，约占29.1%，采用RP占27.9%；GS=5+3中，采用RP的病人占最大的比重34.7%，放疗治疗和NDT次之，分别占26.3%和27.6%。3.4对基线数据进

52、行单因素和多因素的分析3.4.1单因素分析单因素分析显示，年龄、种族、婚姻状态、PSA浓度、TNM分期中的T分期、肿瘤组织分级、采用不同干预措施等均是影响Gleason评分为8分的前列腺癌患者预后的危险因素(P值均小于0.05)。如表4所示，在不同年龄组间，50岁以下年龄组的患者的平均生存时间(48.555months)要比50岁以上的年龄组的平均生存时间(46.341months)要长;而在不同人种间，黄色种人(44.618months)明显要比黑种人(40.152months)、白种人(40.037months)的平均生存时间要长;而在T分期里，T1分期和T2的病人无明显差异(cT1:42

53、.057months;cT2:40.876months;P=0.199);而在Gleason评分为8分的三个组里，4+4组(41.325months)的平均生存时间要明显的优于5+3组(37.957months)和3+5组(38.62months)；在不同前列腺癌肿瘤组织分级中，出现一个有趣的现象，中分化组的平均生存时间(45.704months)要比高分化组的生存时间(39.413months)要长。而在四种类型的干预措施里，采用其他干预措施进行治疗的患者(NDT:45.348months)的平均生存时间要略优于根治性前列腺切除术(RP:46.904months),放疗(RA：46.906m

54、onths),联合RP和放疗(COT：46.337months)。Table4.Theresultsofunivariatesurvivalanalysis表4.单因素分析结果RiskFactorsMeanofsurvivalmonths95%CIPvalueAge(years)0.00150years46.34146.31446.3680.002Race0.001White40.037(39.46740.607)Ref.Black40.152(39.00441.300)0.793Yellow44.618(42.55546.681)0.001Unknown49.468(43.57455.362

55、)0.004Table4.Theresultsofunivariatesurvivalanalysis续表4.单因素分析结果RiskFactorsMeanofsurvivalmonths95%CIPvalueT-classification0.001cT142.057(41.38942.724)Ref.cT240.876(39.81041.942)0.199cT335.67(34.67936.660)0.001cT431.582(28.79432.339)0.001Differentiatedgrade0.001Well39.413(31.77647.051)Ref.Moderate45.70

56、4(44.06846.341)0.003Poorly44.089(43.45544.723)0.296Undifferentiated36.224(31.38641.062)0.454Unknown33.28(32.50034.061)0.045Gleasonscore0.0013+538.62(36.74240.498)Ref.4+441.325(40.50942.142)0.0035+337.957(37.52638.388)0.592Therapy0.001RP46.904(46.88846.921)Ref.Radiation46.906(46.87646.937)0.223Combin

57、edtherapy46.337(46.28446.389)0.264NDT45.348(45.26845.428)0.004注：Race：种族;Marriagestatus：婚姻状态,T-classification：肿瘤T分期;Differentiatedgrade：组织分化程度；RP：前列腺癌全切术;NDT：其他治疗措施（包括动态监测和化疗等）；CI：可信区间。利用生存分析研究前列腺整体水平和不同亚组预后情况。分别对Gleason评分为8分的三个亚组进行Kaplan-Meier(KM)生存分析并对前列腺癌相关生存(Prostatecancerspecificsurvival,PCSS)进行

58、探讨，结果如图3所示，Gleason=4+4的患者生存预后是最好的，而Gleason=5+3与3+5之间则没有明显差异，并且其预后皆差于Gleason=4+4。Log-Rank(Mantel-Cox)0.001Kgleason_ri斗斗-riasS3+35-州峡+44-册先53-删先累积生存函数Fig3.Kaplan-MeiercurvesandLog-ranktestforGleasonscore；图3.不同Gleason评分的生存分析结果3.4.3多因素cox回归分析采用多因素cox风险比例回归模型分析显示，年龄、种族、婚姻状态、PSA浓度、TNM分期中的T分期、肿瘤组织分级、采用不同干预

59、措施等均是前列腺癌独立危险因素。由表5可知，相比与黑种人，白种人（HR=0.816,95%CI：0.7490.888；pVO.OOl）和黄种人（HR=0.532,95%CI：0.4500.629；pVO.OOl）均表现为有较低的死亡风险；在Gleason评分的各组人群里，相比GS=3+5，GS=4+4组的人群死亡风险有所降低（HR=0.908,95%CI：0.8210.984；pV0.001）,而GS=5+3（HR=1.130,95%CI：0.9561.336；p=0.153）与3+5相比起来并没有统计学意义，表现为其俩组的死亡风险并无差异；在不同前列腺癌肿瘤组织分级（Differentiat

60、edgrade）中，以组织表现为高分化人群为参照，组织为中等分化人群反而有更低的死亡风险（HR=0.793,95%CI：0.5910.993；p=0.047），而组织低分化（HR=1.293,95%CI：1.2641.487；p=0.034）和极低分化组（HR=1.270,95%CI：1.1941.518；p=0.049）则表现为增加了死亡风险；而在T分期中，以T1a期人群为参照，只有T4期的病人增加了死亡风险（HR=1.867,95%CI：1.3382.605；pV0.001）,而其他临床分期统计学上无明显差异；在不同干预措施治疗前列腺癌的患者中，相比采用根治性前列腺切除术（RP）的患者，采