PPI在防治抗血小板药物消化道损害中的地位争论尚未平.课件

1、PPI在防治抗血小板药物消化道损害中的地位：争论尚未平息第1页，共31页。抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识2中华内科杂志 2009年7月第48卷第7期 607610第2页，共31页。3中华内科杂志 2009年7月第48卷第7期 607610第3页，共31页。对既往无溃疡的患者阿司匹林：局部损伤+全身损伤，促进溃疡形成氯吡格雷较少损伤抗血小板治疗与消化道损伤对已存在溃疡的患者肯定延缓愈合直接刺激消化道粘膜破坏胃黏膜的疏水保护屏障抑制环氧酶，减少前列腺素的合成，从而减少胃黏膜血流量，不利于胃黏膜修复阿司匹林抑制血小板聚集，可能抑制内皮生长因子，影响溃疡的愈合可能延缓愈合氯吡格雷第4页

2、，共31页。Ho PM et al. JAMA 2009;301:937-944急性冠脉综合征患者在合并使用波立维和PPI的不良转归风险结论：急性冠脉综合征（ACS）患者在接受氯吡格雷抗血小板的同时，服用PPI会增加因ACS再次入院的危险。5PPI与氯吡格雷联合应用风险：事件初始第5页，共31页。2009年1月28日，加拿大医学会杂志在线发表了一项大型研究显示，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗危险（n=13,636）。 该研究同时发现患者服用omeprazole（奥美拉唑），lansoprazole（兰索拉唑），或rabeprazole（雷贝拉唑）等质子泵抑制剂，会显著增加心脏病的复发率。但没有

3、发现pantoprazole（泮托拉唑）或H2受体拮抗剂等抑酸药有如此副作用。PPI与氯吡格雷联合应用风险：事件初始第6页，共31页。2009年1月FDA早期通报推荐:继续使用波立维,谨慎评估PPI的使用在取得进一步信息之前，FDA推荐如下： 鉴于氯吡格雷预防血栓所致心脏事件或卒中的已证实的获益，卫生保健人员应继续处方氯吡格雷，患者应持续应用氯吡格雷。 对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，医务人员应谨慎评估启用或继续使用PPI（包括OTC奥美拉唑）治疗的必要性。 接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用PPI（包括OTC奥美拉唑），应向其卫生保健人员咨询。波立维第7页，共31页。PPI降低

4、氯吡格雷的益处？2008年10月，美国心脏学会（AHA）、美国心脏病学基金会（ACCF）、美国胃肠病学会（ACG）联合发表共识意见，推荐急性心梗后服用阿司匹林的患者同时服用PPI，实际上其中许多患者也会同时服用氯吡格雷 。根据上述研究结果，FDA在今年1月建议，当患者服用氯吡格雷时，临床医师应重新评价应用PPI的必要性。第8页，共31页。2022/8/4Pariet 9ACCF/ACG/AHA 2008 专家共识Circulation 2008;118;1894-1909抗血小板治疗的适应症评估消化道出血风险溃疡并发症病史溃疡疾病史（非出血性）胃肠道出血双重抗血小板治疗联合抗凝治疗检测Hp,

5、如阳性则给与治疗1项以上的危险因素年龄65岁使用糖皮质激素消化不良或胃食管反流症状推荐急性心梗后进行抗血小板治疗的患者同时服用PPI缓解患者胃灼热等消化道不适，预防抗血小板治疗可能引起的消化道出血风险。第9页，共31页。氯吡格雷的作用机制CMAJ 2006;174:17151722 氯吡格雷通过抑制血小板膜上的ADP（二磷酸腺苷）受体发挥抗血小板作用10第10页，共31页。氯吡格雷的代谢途径NEJM 2009;360:363-75 氯吡格雷是药物前体，只有通过CYP450同功酶CYP2C19等代谢水解成有活性的硫醇衍生物，从而抑制血小板聚集。因此，CYP2C19的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起

6、决定性作用2022/8/411Pariet 第11页，共31页。肝脏主要代谢酶：细胞色素P450 (CYP3A4, CYP2C19)ADP receptor (P2RY12)细胞色素P450 (CYP2C19)：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性降低活性氯吡格雷血药浓度降低血小板聚集抑制率缺血性事件率可能上升CYP2C19:PPI与氯吡格雷共同代谢途径第12页，共31页。Thromb Haemost 2009; 101:714-719 不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响*与对照组相比P0.05n=732n=162n=64n=42第13页，共31页。CYP2

7、C19 PM削弱氯吡格雷的活化 在接受氯吡格雷治疗的人群中，携带功能降低的CYP2C19等位基因者的活性代谢产物水平显著降低，血小板抑制作用显著减小，并且主要不良心血管事件发生率较高。14第14页，共31页。MEDCO研究：PPI对于氯吡格雷的影响具有类效应MACE rates by PPI PPI MACE rate (%) Hazard ratio p 奥美拉唑 25.11.390.0001埃索美拉唑24.91.570.0001泮托拉唑29.21.610.0001兰索拉唑24.31.390.0004Erick J Stanek，(SCAI) 2009 Scientific Sessions

8、.第15页，共31页。奥美拉唑为什么使氯吡格雷减效?16第16页，共31页。为什么雷贝拉唑可与氯吡格雷联用?目前几种PPI中，雷贝拉唑更少通过CYP2C19代谢 第17页，共31页。中国共识意见严格掌握抗血小板治疗适应症识别高危者，“按需”使用PPI 对于与氯吡格雷联用时PPI的选择，理论上雷贝拉唑最佳，但需循证证据证实。对使用抗血小板治疗的患者进行出血检测18第18页，共31页。2009 ESC公布了两大最新研究证据，进一步阐述PPI与氯吡格雷相互作用的证据第19页，共31页。CURRENT OASIS 7: 拟行早期PCI介入治疗ACS患者中氯吡格雷和阿司匹林最佳剂量的2X2析因随机化试验

9、OASIS-7Shamir R. Mehta on behalf of the CURRENT Investigators第20页，共31页。0.501.50总体NSTEMI/UA STEMI男性女性年龄 65 yrs非糖尿病糖尿病史未使用GPIIb/IIIa院内用GPIIb未使用PPI使用PPI非吸烟者现行吸烟者ASA低剂量ASA高剂量1723210886 634613009 422310975 625713400 383112288 4936 7675 555710845 6380 8620 86124.54.25.04.15.83.07.14.25.63.96.03.85.74.93.8

10、4.24.83.93.64.23.64.62.76.03.64.93.54.73.24.24.62.64.33.50.8050.4190.7020.8360.4650.4080.0450.0240.501.503.73.64.03.54.62.95.23.64.13.15.23.14.83.93.43.63.83.03.12.83.03.02.24.42.83.62.54.12.33.33.52.13.22.70.2480.1480.4180.5670.8940.6130.0500.191CV 死亡, MI 或卒中MI 或支架内血栓氯吡格雷：加倍剂量 vs 标准剂量PCI 亚组队列标准剂量 %

11、加倍剂量 %标准剂量 %加倍剂量%交互性P交互性P剂量加倍更好剂量加倍更好标准剂量 更好标准剂量更好2N第21页，共31页。2009 ESC最新公布TRITON-TIMI 38研究PPI事后亚组分析第22页，共31页。TRITON TIMI 38ACS (STEMI or UA/NSTEMI) & Planned PCI普拉格雷（PRASUGREL）(60 mg LD, 10 mg QD)氯吡格雷(300 mg LD, 75 mg QD)主要终点: 心血管死亡, MI, 卒中ASAN=13,608双盲中位治疗时间 14.5 个月ODonoghue ML et al. Lancet Septem

12、ber 1, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7第23页，共31页。随机分组时PPI的使用情况n=4529, 占总受试人群的33%PPI种类治疗个体（率）泮妥拉唑1844 (40%)奥美拉唑1675 (37%)埃索美拉唑613 (14%)兰索拉唑441 (9.7%)雷贝拉唑66 (1.5%)ODonoghue ML et al. Lancet September 1, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7第24页，共31页。TRITON TIMI38结果显示：PPI不影响氯吡格雷治疗或普拉格雷治疗的主要临床结局终

13、点，与MI、支架血栓形成和出血危险降低均无显著相关性氯吡格雷校正HR (95%CI)普拉格雷校正HR (95%CI)CV死亡、MI或卒中0.96 (0.82-1.12)0.99(0.83)CV死亡0.97 (0.82-1.14)1.02 (0.85-1.22)MI1.00(0.84-1.18)0.98 (0.80-1.19)支架血栓形成（ARC确诊或疑诊）1.12 (0.78-1.59)1.01 (0.60-1.71)临床净终点*1.00（0.86-1.15)1.00（0.85-1.16)*死亡、MI、卒中或非CABG相关TIMI大出血ODonoghue ML et al. Lancet Se

14、ptember 1, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7第25页，共31页。TRITON-TIMI 38研究显示：氯吡格雷和普拉格雷治疗患者应用PPI,未增加心血管事件危险校正HR = 0.94，95%CI 0.801.11，P = 0.46校正HR = 1.00，95%CI 0.841.20，P = 0.97第26页，共31页。氯吡格雷或普拉格雷治疗患者，应用PPI与3天和30天时事件危险无相关性TRITON-TIMI 38研究根据PPI应用分层， 4529例患者3天和30天时结局第27页，共31页。血栓事件vs.消化道损伤，如何权衡？“考虑所获得的

15、全部证据，应限制PPI用于有明确适应征的冠脉支架后接受氯吡格雷治疗的患者。”Clopidogrel Medco Outcomes study的研究者Dr Erick J Stanek“医生需要花时间与患者沟通合用PPI的风险，并且无论如何不能停用氯吡格雷。”San Antonio,Texas大学健康科学中心Dr Steven Bailey第28页，共31页。SCAI(美国心血管造影和介入学会）推荐： 如果合适，对有胃肠道症状的支架置入的患者换用其他对于烧心和溃疡有效的药物，包括抗组胺（H2)的药物或其他的抑酸药，如，雷尼替丁, 西米替丁或其他的抑酸药。 如果某些患者由于疾病问题仍然必须服用PPI，则应该在心内科、消化科或全科医生的指导下使用 目前的研究结果之间差异很大，需要做更多的研究证实两者的关系2009年5月7日SCAI声明：对有胃肠道症状的支架置入患者， 将PPI换用其他对于烧心和溃疡有效的药物第29页，