生物制药工艺学第1章 绪论

1、微生物制药工艺学第一章 绪论(xln)共七十九页化学(huxu)药物中草药生物药物人类(rnli)防病、治病的三大药源：共七十九页一、生物药物(yow)的定义(P1)中国药典分化学药品、生化药品、抗生素、放射性药品、生物制品。生物药物：是利用生物体、生物组织或器官等成分(chng fn)，综合运用生物学、生物化学等学科的原理与方法制得的天然生物活性物质以及人工合成或半合成的天然物质类似物。共七十九页生物技术制药：采用现代生物技术人为的创造一些条件，借助某些微生物、植物(zhw)、动物来生产所需的医药用品，叫做生物技术制药。生物(shngw)药物可分成三大类生化药品 生物技术药物（抗生素）生物制

2、品共七十九页 -是根据免疫学原理，用微生物（细菌、病毒、立克次氏体以及微生物的毒素等）、动物(dngw)的血液、组织制成的，用以预防、治疗以及诊断人或动物(dngw)传染病的一类药品。其中包括：供预防传染病发生的菌苗、疫苗、类毒素；供治疗或紧急预防用的抗菌血清、抗病毒血清、抗病毒素、噬菌体、干扰素等；供诊断传染病用的各种抗原抗体诊断液等。 生物制品(shn w zh pn)共七十九页 运用生物化学等研究方法，将生物体中起重要生理生化作用的各种基本物质经过提取、分离、纯化等手段制造出的药物，或者将上述这些已知药物加以结构改造(gizo)或人工合成创造出的自然界没有的新药物，主要有氨基酸、多肽蛋白

3、质、核酸类及其衍生物等、多糖、脂类药物、细胞生长调节因子等生命基本物质。 该类生化药物具有针对性强、毒副作用低、易为人体吸收等特点。尤其对严重危害人类健康和生命的疾病，如心脑血管病、肿瘤、病毒疾患和糖尿病等方面有其独特的治疗效果。因而深受人们(rn men)的关注，并且日益受到各国医药界的重视。生化药物：共七十九页二、生物药物(yow)的分类1、按药物的化学本质和化学特性来分：（1）氨基酸及其衍生物类药物。（2）多肽及蛋白质类药物。（3）酶与辅酶(f mi)类药物。（4）核酸及其降解物和衍生物类药物。（5）糖类药物。（6）脂类药物。（7）细胞生长因子类。（8）生物制品类。共七十九页（1）氨基酸

4、类药物： 目前全世界的年总产量120万吨，每年以5%速度递增，年产值达几十亿美元。应用(yngyng)于医药、食品、饲料工业，还供合成高效无残毒农药和食品添加剂等。复方(ffng)氨基酸制剂个别氨基酸制剂氨基酸类药物水解蛋白注射液复方氨基酸注射液要素膳共七十九页 氨基酸及其衍生物 氨基酸是生命体重要的组成部分-蛋白质的基本组成单位，生命活动表现出各种生理功能，主要取决于蛋白质分子中的氨基酸的排列顺序(shnx)以及形成特定的三维空间结构。蛋白质氨基酸生命体生命体健康疾病解 聚聚 合正 常代 谢紊 乱维持缺失代谢紊乱主要作用原理：根据以上描述，氨基酸类药物是治疗蛋白质代谢紊乱和缺乏所引起的一系列

5、疾病(jbng)的生化药，也是有高等营养价值的蛋白质补充剂，有着广泛的生化作用和临床疗效。共七十九页（2）多肽(du ti)和蛋白质类药物多肽(du ti)类药物激素、调节因子蛋白质类药物激素、调节因子其他生化药物品种（白蛋白、 胶原蛋白等）如：胸腺素有40个肽，目前正在一个个的合成，除原料药胸腺素外，已逐步合成胸腺三、四、五、八、九、二十四肽等。如：FDA已批准30多个重组药物，如insulin、rhGH、rTPA、干扰素-2a、 -2b、a-N3、-1b、r、r-1b；EPO-a、；1L-2、GSF、GM-CSF2005年，全球为600多亿美元，从原占医药的4%迅速提高至11%。共七十九页

6、（3）酶与辅酶类药物 酶制剂也广泛的用于疾病的诊断和治疗。在制药工业，轻工食品(shpn)和农业方面酶制剂的使用种类和数量也相当可观。酶类药物有以下几类：（1）助消化酶类（2）消炎酶类（3）心血管疾病治疗酶类（4）抗肿瘤酶类（5）其他酶类（6）辅酶类药物共七十九页核酸核苷酸磷酸碱基嘌呤嘧啶（4）核酸(h sun)及其降解物和衍生物共七十九页（1）核酸(h sun)类（2）多聚核苷酸，多聚胞苷酸，多聚次黄苷酸，双链聚肌胞（ployI:C）（3）核苷，核苷酸及其衍生物。 主要(zhyo)在干扰抗肿瘤代谢、干扰抗病毒代谢、放射病、血小板减少症、白细胞减少症、急慢性肝炎、心脑血管、肌肉萎缩、代谢障碍等

7、疾病中发挥作用。 除以上以天然的形式存在的外，尚有它们的类似物、衍生物或它们的聚合物亦均属于核苷类药物。共七十九页 多糖类药物来源于植物、动物、微生物、海洋生物，多糖是由单糖缩合而成的链状结构物质。在自然界中存在的多糖起结构作用(zuyng)或作为一种能量的储存形式而起重要作用(zuyng)，所有多糖都可被酸水解而产生单糖或单糖的衍生物。 它们有抗凝血、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老方面既有较强的药理作用。（5）糖类(tn li)药物共七十九页 脂类药物包括许多(xdu)非水溶性的、能溶于有机溶剂的小分子生理活性物质，主要有：（1）磷脂类（2）多价不饱和脂肪酸和前列腺素（3）胆酸

8、类（4）固醇类（5）卟啉类（胆红素等）(6)、脂类药物(yow)： 脂质是脂肪、类脂及其衍生物的总称。广泛存在于动物、植物、微生物等生物体中。 该类药物的种类繁多，结构差异，性能差别很大。一般分：胆酸类、不饱和脂肪酸类、磷脂类、固醇类、色素类。故药理作用和临床应用各不相同。共七十九页（7）细胞生长因子与组织制剂 细胞生长调节因子系在体内和体外对效应细胞的生长、增殖(zngzh)和分化起调节控制作用的一类物质。 它们不是细胞生长的营养成分。 现发现(fxin)的细胞生长因子均为多肽和蛋白质。共七十九页2、按原料(yunlio)来源来分：（1）人体组织来源的生物药物： -如人血液制品类、人胎盘制品

9、类、人尿制品类等。（2）动物(dngw)组织来源的生物药物： -如：动物脏器制药。（3）植物组织来源的生物药物： -如：常山碱、黄连素、白果酸等。（4）微生物来源的生物药物： -如：抗生素、氨基酸、维生素、酶等。（5）海洋生物来源的药物： -如螺旋藻、海藻酸等。共七十九页3、按生理功能和用途(yngt)分：（1）治疗药物： -如各种抗生素、药用酶等。（2）预防药物： -如疫苗、抗菌剂等。（3）诊疗药物： -如单克隆抗体、诊断试剂等。（4）其他(qt)生物医药产品： -如生化制剂、保健品、化妆品、食品、医药材料等。共七十九页何谓(hwi)生物药物？简述生物药物的发展趋势？ 生物药物是综合利用生物

10、学、化学、生物化学(shn w hu xu)、生物技术、药学等学科的原理和方法从生物体、生物组织、细胞、体液等，加工制造出的一类用于预防、治疗和诊断的生物制品。共七十九页生物(shngw)药物的发展趋势（一）资源的综合利用(znghlyng)与扩大开发 脏器、血液、人尿、新资源的综合开发和和利用。（二）利用现代生物技术大力发展生物药物 DNA重组技术、细胞工程、酶工程发展生物药物（三）从天然存在的生理活性物质中寻找 神经肽、心钠素、脑钠素、催产素、加压素等活性物质的发现（四）利用化学合成和蛋白质工程技术创制新的生物药物（五）利用中西医结合技术创制新的生物药物 人工牛黄、天花粉、药用和食用菌共七

11、十九页 -应用普通的或基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和体液等生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。包括： 疫（菌）苗，毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、变态反应(bin ti fn yng)原、细胞因子、激素、酶及辅酶、发酵产品、McAb（单克隆抗体） 、DNA重组产品、体外免疫试剂等。生物制品(shn w zh pn):共七十九页疫苗抗毒素和免疫血清血液制品细胞因子和DNA重组产品诊断制品(zhpn)其他制品按生物制品(shn w zh pn)的组成和性质可分为：共七十九页病毒(bngd)类疫苗 由病毒

12、(bngd)、衣原体、立克次体、或其衍生物制备而成。包括：1、减毒活疫苗：乙型脑炎减毒疫苗、麻疹疫苗等。2、灭活疫苗：乙型脑炎灭活疫苗，出血热疫苗、狂犬疫苗等。3、亚单位疫苗：乙肝疫苗等。4、重组DNA疫苗：重组乙肝疫苗等。共七十九页联合疫苗 有两种或两种以上的疫苗(ymio)抗原原液配制而成，具有多种免疫原性的疫苗(ymio)。例如：吸附百白破联合疫苗；麻风腮三联疫苗共七十九页抗毒素及免疫血清 -由特定抗原免疫(miny)的动物血清制备主要产品：白喉抗毒素 破伤风抗毒素 抗狂犬病血清等共七十九页血液制品 有健康人血浆或特异免疫人血浆分离、提纯、或由重组技术制成的血浆蛋白(dnbi)组分或血细

13、胞组分制品。主要产品：人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子等。共七十九页细胞因子和重组(zhn z)DNA产品 -由健康人血细胞增殖、分离、提纯、或由重组技术支持的多肽类或蛋白质制剂。主要产品：干扰素（IFN）白细胞介素（IL）集落刺激(cj)因子（CSF）人促红细胞生成素（EPO）共七十九页诊断(zhndun)制品 体外诊断制品：有特定抗原、抗体或有关生物物质制成的用于体外诊断疾病的试剂或试剂盒，如伤寒、副伤寒等细菌得诊断菌液，沙门氏菌属诊断血清(xuqng)。 体内诊断制品：由抗原制成的用于体内诊断疾病的试剂，如卡介苗纯蛋白衍生物（BCG-PPD）、标记单克隆抗体等。共七十九页其他(qt)

14、制品 有有关生物材料或特定(tdng)方法制成的，上述5类生物制品以外的生物制品。如：变态反应原、微生态制剂、重组DNA产品、基因治疗产品、单克隆抗体制剂、某些细胞治疗制剂等。共七十九页三、生物药品(yopn)特性：1、药理学特性(txng)共七十九页2、在生产(shngchn)和制备中的特殊性：（1）原料中的有效成分含量低，杂质多且含量高。 提取(tq)、纯化工艺复杂。（2）稳定性差。 生物药物多数是生物活性分子，其化学性质和生物学性状都不稳定，在生产过程中易受微生物污染，从其他生物体制取的生物药物对人体往往是异源物质。如被自身的酶水解等；理化因素破坏等；如温度、压力，pH, 重金属等。（3

15、）易腐败。 因此生产过程中对低温、无菌要求严格。（4）注射用药有特殊要求。 所以对药品制剂的均一性、安全性、稳定性、有效性都有特殊要求。共七十九页值得注意的：生物(shngw)药物质量不易控制GMP质量(zhling)要求产量低易失活易变性易受微生物污染3、检验上的特殊性： 因此生化药物不仅有理化上的检验指标，更有生物活性检验指标。药品生产质量管理规范,（good manufacture practice）共七十九页生化药物: -从动物、植物及微生物等生物体分离纯化制得的生化基本物质，以及用化学合成、微生物合成或现代生物技术制得的生命(shngmng)基本物质及其衍生物、降解物以及大分子的结构

16、修饰物等，如氨基酸、多肤、蛋白质、酶、多糖、脂质、核昔酸类等。生物制品: -应用普通的或基因工程(jyn gngchng)、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和体液等生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。生物技术药物: -利用生物体或其组成部分发展产品的技术体系即现代生物技术研制的药物称之。共七十九页图1. 2005版药典生化药品品种(pnzhng)规格标准比例图共七十九页图2.国家标准中生化药品品种规格(gug)标准比例图共七十九页图3.我国2005版药典(yodin)生化药品品种规格标准比例图共七十九页生化(shn hu)药物的发展

17、趋势和重点发展目标(mbio)十分明确：2020年，我国生物药物占全国总数的1/3，1600亿至2000亿；我国生物药物的资源十分丰富，据国家统计，有药用动植物为12800种（包括海洋药物）；我国人口增多，经济增长迅速，人民收入提高，医药需求增长，市场潜力巨大。共七十九页发展趋势（1）利用蛋白质工程技术开发新产品（2）采用新的高效表达系统，利用动物(dngw)细胞，特别是整体动物(dngw)大量表达基因工程医药产品（3）将基因组研究成果转化为生物技术新药（4）开发新剂型的生物技术药物共七十九页发展(fzhn)重点疫苗诊断试剂：艾滋、病毒性肝炎、癌症等多种危害人类健康的细菌，病毒性的疫苗与诊断试

18、剂。开发20种产品产业化，形成一批10亿/年的大型企业集团；创新药物(yow)的研制与生产：大力发展生物药物(yow)，形成一批基因工程药物(yow)，拥有自主产权的生物创新药物(yow)。重点：心脑血管药、代谢病药、老年病、肿瘤疾患取得进展，推进缓释、控释、靶向、透皮、粘膜等新剂型。开发5种治疗重大疾病新药，培养5个超百亿大企业集团。大力开展生物材料和微生物发酵工程、酶工程；我们的目标是：在2010年药典中，生化药的品种能再增加100个。 国家十一五规划目标明确、措施得力、经效显著，为我国生物医药产业的发展指出了一条光辉灿烂的的道路。共七十九页四、微生物制药微生物药物：由微生物在其生命(sh

19、ngmng)活动过程中产生的具有生理活性的（或称药理活性的）的次级代谢产物及其衍生物，包括：受体拮抗剂抗生素抗氧化剂酶抑制剂免疫(miny)调节剂1.微生物制药的概念共七十九页微生物制药：利用微生物技术，通过高度工程化的新型综合技术，以利用微生物反应过程为基础，依赖于微生物机体在反应器内的生长繁殖及代谢过程来合成一定产物，通过分离纯化(chn hu)进行提取精制，并最终制剂成型来实现药物产品的生产。共七十九页2.微生物制药工业(gngy)历程 Louis Pasteur法国人，开创了药物(yow)微生物技术的新时代 Alexander Fleming苏格兰人，发现青霉素及其治疗传染性疾病的功效

20、，1945年获得诺贝尔生理医学奖 Selman Abraham waksman美国人，对土壤微生物产生抗生素物质进行了系统和开创性工作，发现了抑制肺结核的链霉菌素，1952年获得诺贝尔生理医学奖共七十九页基因工程技术、原生质体融合技术、突变生物(shngw)合成技术、微生物(shngw)转化共七十九页3.发酵(f jio)制药中的微生物常见(chn jin)的制药用微生物细菌放线菌真菌细菌之大肠杆菌属(Escherichia coli)生产天冬氨酸、苏氨酸、缬氨酸等氨基酸类药物基因工程的载体共七十九页细菌(xjn)之短杆菌属(Brevibacterium)维生素B12、氨基酸、核苷酸类药物生产

21、中常用的菌种，也是酶法合成(hchng)生产辅酶A的菌种。共七十九页细菌(xjn)之棒状杆菌属(Corynebacterium)生产氨基酸、核苷酸类药物，用于甾体转化(zhunhu)是谷氨酸和其他氨基酸的高产菌，如北京棒杆菌AS1.299钝齿棒杆菌AS1.542共七十九页细菌(xjn)之芽孢杆菌属(Bacillus)生产(shngchn)氨基酸、核苷酸、抗生素类、维生素B12、用于甾体转化等。共七十九页细菌(xjn)之假单胞菌属 (Pseudomonas)生产维生素B12、氨基酸、核苷酸类；进行(jnxng)类固醇（甾体）转化；有些菌株可利用烃类生产单细胞蛋白。共七十九页细菌(xjn)之乳酸杆

22、菌属 (Lactobacillus)生产(shngchn)抗癌类药物共七十九页放线菌抗生素12000余种，60%左右来自(li z)放线菌，经济价值大。放线菌之链霉菌(mjn)属 ( Streptomyces )灰色链霉菌(Streptomyces griseus) 产链霉素金霉素链霉菌(Streptomyces aureofaciens) 产金霉素红霉素链霉菌(Streptomyces erythreus) 产红霉素龟裂链霉菌 (Streptomyces rimosus) 产土霉素共七十九页放线菌之诺卡氏菌属 (Norcadia)生产(shngchn)利福霉素、蚊霉素等共七十九页放线菌之小单

23、胞菌属 (Micromonospora) 多种可产抗生素，如棘孢小单胞菌(M. echinospora)产庆大霉素。放线菌之游动(yu dn)放线菌属 （Actinoplanes）典型代表：济南游动(yu dn)放线菌 (Actinoplanes tsinanesisn) 产创新霉素(creatmycin；1964)共七十九页真菌(zhnjn)之根霉属(Rhizopus)生产(shngchn)甾体激素、延胡索酸及酶制剂等。共七十九页真菌(zhnjn)之曲霉属(Aspergillus)生产(shngchn)枸橼酸、葡萄糖酸、有机酸类、抗生素，进行甾体转化。共七十九页真菌(zhnjn)之青霉属(P

24、enicillum)产黄青霉(Penicillum chrysogenum) 生产(shngchn)青霉素，也可用来生产(shngchn)葡萄糖氧化酶、葡萄糖酸、柠檬酸和抗坏血酸共七十九页真菌(zhnjn)之头孢霉菌属(Cephalosporium)产黄头孢霉(Cephalosporium chrysogen)、顶孢头孢霉菌(mjn)(Cephalosporium acremonium) 都生产头孢菌素C共七十九页真菌(zhnjn)之酵母菌属(Saccharomyces)啤酒酵母(jiom) (Saccharomyces cerevisiae)：生产啤酒、酒精、药用酵母(jiom)等；核酸、麦

25、角固醇、细胞色素C、凝血质和辅酶A等。红酵母 (Rhodotorula)：-胡萝卜素棉病针孢酵母(Nematspora gossypii)：核黄素共七十九页真菌(zhnjn)之其它牛肝菌属：含有人体必需的8种氨基酸，还含有腺膘呤、胆碱和腐胺等生物碱。灵芝属：灵芝多糖(du tn)、灵芝多肽、三萜类、16种氨基酸(其中含有七种人体必需氨基酸)、蛋白质、甾类、甘露醇、香豆精苷、生物碱、有机酸（主含延胡索酸），以及微量元素Ge、P、Fe、Ca、Mn、Zn等。共七十九页发酵菌种的选育(xun y)要求生产力：能在廉价的培养基上迅速生长，所需的代谢产物的产量(chnling)高，其它类似代谢产物少操作性

26、：培养条件简单，发酵易控制，产品易分离稳定性：抗噬菌体能力强，菌种纯粹，遗传性状稳定、不易变异退化安全性：非病源菌，不产有害生物活性物质或毒素共七十九页发酵(f jio)菌种的选育方法从自然界中获得新菌种：采样预处理富集培养筛选鉴定野生型菌株诱变育种杂交育种：借助有性重组，使不同(b tn)菌株的遗传物质得以交换原生质体融合：借助原生质融合技术实现遗传物质的交换基因工程：DNA体外重组技术定向育种，技术含量高，应用面广物理诱变剂：紫外线、X-射线、-射线等化学诱变剂：氮芥、亚硝酸、5-氟尿嘧啶等共七十九页菌种保藏(bocng)(Culture conservation)目的：保证菌种经过较长时

27、间后仍保持生活能力(nngl)，防止被杂菌污染，形态特征和生理形状尽可能不发生变异。菌种保藏三要素1.典型菌种的优良纯种的休眠体；2.创造有利于种子休眠的环境（低温、干燥、缺氧、避光、缺少营养）；3.尽可能采用多种不同的手段保藏同一菌株。斜面低温保藏法石蜡油封存法砂土管保藏法麸皮保藏法甘油悬液保藏法冷冻真空干燥保藏法液氮超低温保藏法宿主保藏法菌种保藏的常用方法共七十九页方法名称主要特点适用范围保藏期斜面低温保藏法传代培养，4保藏各种微生物的短期保藏。1-6个月石蜡油封存法石蜡油隔绝空气，室温或4保藏各种微生物的中短期保藏，不适用某些能分解烃类的菌种。1-2年砂土管保藏法沙土管作载体，干燥器中抽

28、真空，室温或4保藏产孢子微生物和芽孢细菌的长期保藏，不适用对干燥敏感的微生物1-10年麸皮保藏法麸皮作载体，干燥，4保藏产孢子霉菌和某些放线菌，工厂多采用此法1年甘油悬液保藏法悬浮于10-15%甘油中，需低温冰箱基因工程菌1年/10年冷冻真空干燥保藏法用保护剂制备悬液，快速冻结，减压抽真空，需冻干机各类微生物5-15年液氮超低温保藏法保护剂，超低温（-196），需超低温液氮设备各类微生物15年以上宿主保藏法与培养基混合直接低温保存专性活细胞寄生微生物（如病毒）共七十九页3.微生物制药种类(zhngli) 通过微生物的培养而获得产物的过程。常常用产物说明，冠以某某发酵，如青霉素发酵，维生素发酵等

29、。发酵工程按需氧分为好氧发酵和厌氧发酵。 （1）微生物菌体发酵 微生物菌体发酵是以获得微生物菌体为目的，如：面包的酵母发酵、单细胞蛋白(dnbi)发酵（利用各种碳源）、真菌类（各种蘑菇、冬虫夏草）、生物防治剂（苏云金杆菌，伴孢晶体可以毒杀鳞翅目、双翅目害虫）。共七十九页（2）微生物酶发酵 微生物酶发酵是以获得酶为目的的发酵，如青霉素酰化酶，用于半合成青霉素时，制备中间体6氨基(nj)青霉烷酸。（3）微生物代谢产物发酵 初级代谢产物：氨基酸，核苷酸，维生素，有机酸。 次级代谢产物：最主要的是抗生素。（4）微生物转化发酵 利用微生物的一种或多种酶把一种化合物转变为结构相关的更有价值的产物的生化反应

30、为转化发酵。共七十九页(1)、微生物菌体的发酵(f jio)SCP、药用真菌（冬虫夏草、茯苓(f ln)等）生物防治制剂（如苏云金杆菌）活性乳制剂3.微生物发酵类型2022/7/2965细胞的生长与产物的积累成平行关系，生长速率最大的时期也是产物合成最高阶段共七十九页(2)、微生物酶发酵(f jio)各种酶制剂糖化酶、-淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等天冬酰胺酶： 抗癌纳豆激酶、链激酶： 治疗血栓(xushun)青霉素酰化酶：青霉素生产需要诱导或遭受阻遏、抑制等调控作用，在菌种选育、培养基配制以及发酵条件等方面需注意。共七十九页(3)、微生物代谢(dixi)产物发酵初级代谢产物：与菌体生长相伴随的产物

31、、对菌体生长、分化和繁殖是必须的氨基酸、核苷酸、维生素、糖类等菌体对其合成反馈控制严密(ynm)，一般不过量积累次级代谢产物：与菌体生长不相伴随，以初级代谢的中间产物为原料而合成抗生素、生物碱、毒素、色素、胞外多糖等结构常较复杂对环境条件敏感共七十九页(4)、微生物转化(zhunhu)发酵利用微生物细胞的一种或几种酶，对外源化合物的特定部位进行加工，如加入羟基(qingj)、还原双键、脱氧或切断支链等。反应最显著的特点是特异性强，包括反应特异性、结构位置特异性、立体特异性。如： 甾体转化：环戊烷多氢菲核的化合物可的松（Cortisone）共七十九页(5)药用发酵产品(chnpn)分类生物(sh

32、ngw)来源作用对象作用机制化学结构细菌真菌放线菌抗菌药抗肿瘤药抗病毒药除草剂酶抑制剂免疫调节剂抑制细胞壁合成药影响细胞膜功能药干扰蛋白质合成药抑制核酸合成药抑制生物能量反应药抗生素维生素氨基酸核苷酸甾体激素酶及酶抑制剂共七十九页(6)发酵工程(gngchng)制药的特点微生物菌种选育获得(hud)高产发酵的理论产量存在约10%的变量发酵过程常温常压，操作条件温和纯种培养、无菌条件生产过程是以生物体的自动调节方式进行的分子水平生产，定向发酵、突变、杂交等手段投资少、见效快共七十九页(7)发展趋势利用DNA重组技术和细胞工程技术的发展、新的工程菌和新型(xnxng)微生物的开发新型的生理活性多肽

33、和蛋白质类药物：干扰素、白介素促红细胞生成素等；新型菌体制剂和疫苗。红细胞生成素 ( 治疗贫血) 生长激素(shn chn j s) ( 促进生长) 胰岛素 (治疗糖尿病) 干扰素 (抗病毒、抗肿瘤) 共七十九页5.微生物制药的基本(jbn)过程 微生物制药就是利用制药微生物，通过发酵培养，在一定条件下，生长繁殖，同时在代谢过程中产生药物(yow)，然后，从发酵液中提取分离、纯化精制，获得药品。菌株选育（mutation and selection breeding）、发酵(fermentation)和提炼(isolation and purification)是发酵制药的三个主要工段。 主要

34、工艺过程包括发酵和分离纯化两个阶段。共七十九页6.制药微生物菌种的建立(jinl) 发酵生产药物，需产量高的菌种，自然界中的菌种趋向于快速生长和繁殖，而发酵工业需要(xyo)大量积累产物，因此菌种选育很重要。常规方法是利用天然变异，从中选择优良株系。随后物理因子（紫外线、X射线、中子、激光等）和化学因子（烷化剂、碱基类似物等）和生物因子（噬菌体、抗生素）诱变育种。20世纪80年代，以原生质体融合的杂交育种和基因工程育种，90年代以后，可以用基因组shuffling育种。基因组重组技术共七十九页中国科学院典型培养(piyng)物保藏委员会中国普通微生物菌种保藏管理中心(zhngxn)：China General Microbiological Culture Collection Center (CGMCC) 中国工业微生物菌种保藏管理中心(zhngxn)：China Center of Industr