新药研究趋势与审评动态(一)

1、 浅 析新药研发趋势及药品注册审评最新动向1中国新药研发的趋势药品注册审评工作的新动向2一. 新药研发的趋势3趋势之一全球药物创新投资力度继续保持快速增长全球批准上市新药有所增加中国医药工业发展势头良好4全球医药市场发展态势5 2005年世界新药研发投入总额已达到570亿美元，近期研发投入保持持续增加。全球药物创新投资主要来自欧美等发达国家，一些原创型制药公司新药研发投入甚至超过公司销售额的20。 截至2008年美国制药研发投入已经连续增长了逾 26个年头。 生物药品研究公司在新药和疫苗上的研发投入创造了652亿美元的新纪录，与 2007年相比新增投入20亿美元。6 欧盟大力鼓励本国制药企业投

2、资新药研发 -2002年英国成立制药工业竞争协调委员会吸引新药研发投资; -2004年法国政府采取措施保护制药企业等，出资 20亿欧元(合 31亿美元)促进新药研发; 2009年5月，欧盟宣布了首批l5项致力于克服“药物研发流程中研究瓶颈” 的欧洲创新药物行动。 15个项目研究为期 5年, 获得经费共计 2.46亿欧元，其中欧盟资助经费 1.I亿欧元，欧洲制药工业提供经费 1.36亿欧元。 7表 .20062008年全球批准上市新药种类与数量分布 新药种类 新药数量2006年 2007年 2008年血液及造血系统药物 神经系统药物 抗感染药 消化系统药物 抗癌药 心血管系统药物 遗传病治疗药

3、造影剂 泌尿系统药物 外科用药 眼科用药降血糖药呼吸系统药物 外用植物药合计, 数量(种类) 1 5 3 3 5 4 4 3 2 2 3 7 7 2 1 2 2 2 2 2 2 1 1 1 2 1 2 1 24(10) 23(8) 27(11)820002009年中国医药工业发展情况 10年间,我国七大类医药工业总产值保持快速增长, 从2000年的1834亿元增长到2009年的10048亿元9中国医药工业赢利水平稳步提高10 中国新药研究的发展十一五期间:实施“ 重大新药创制”科技重大专项 30个创新药物、10个大品种改造 以市场需求为导向 自主创新为动力 平台建设为支撑 新药创制为目的 国家

4、和企业均加大了药品研究领域的科技投入11我国医药体系创新将实现三大突破： -自主研制的创新药物走向国际 -部分单元技术平台实现与发达国家互认 -整体布局上基本形成国家药物创新体系12十二五期间:我国创新药物研发的总体目标- 将突出培育战略性新兴产业和自主创新的特点，突出提高国家核心竞争力。 13将在若干关键技术上力争取得突破： -力争在药物缓释和控释技术上取得重大突破，大幅度提高药物的有效性和安全性 -务必把生物技术产品的发展作为重中之重，大分子化合物、蛋白药物、人源化单抗、干细胞技术是国际创新药物领域的重点方向 -力争在新化合物库、中药成分库、种质资源库、数据库的建设，新化合物的合成与改造等

5、方面取得重大突破 -在中药安全性以及复方药物的作用机理方面取得重大突破14趋势之二新药研发竞争激烈，研发投入不断增加极低的临床前成功率（5个/5000-10000个）极低的药品上市率（1个/5000-10000个）从研发到上市约需 8-12年的时间每个药品的平均研发费用约 8亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉每10个上市的药物，只有3个能够赢利大量专利药到期的压力15制约我国医药产业发展的主要问题161718自主创新水平低, 新药结构比重低19趋势之三.SFDA 推出一系列鼓励药品创新的法规与政策20 新修订的药品注册管理法 （局令第28号）21新修订办法的核心核心 鼓励创新、严格审评、规

6、范研发强调-创新性、优越性、一致性强化真实性、准确性、完整性突出公开性、公正性、公平性概括: 创新药新 仿制药同 改剂型优 研究工作实22新修订办法配套文件 中药注册管理补充规定 (22条) 药品注册现场核查管理办法(六章55条) 药品注册特殊审批管理规定(22条) 药品技术转让注册管理规(四章26条)23药品注册特殊审批管理规定24药物制剂研究药效学评价药物代谢评价药物安全评价药物质量研究临床前研究候选化合物III 期临床试验II 期临床试验I 期临床试验IV 期临床试验新 药临床候选新药临床前研究临床研究新药开发研究示意图25创新药注册管理的现状创新药审评及监管能力不强鼓励创新机制尚待完善

7、研发人与注册管理及技术评价部门沟通交流不足和不理想26总体原则和目的 早期介入、优先审评、多渠道沟通交流，动态补充资料 平衡好鼓励创新和风险控制，鼓励和支持新药的发展27采取多项措施充分体现鼓励创新单独通道，优先审评审批 单独立卷 单独编号 优先审评 确保时限28设置便捷、科学、合理的准入机制符合45条一、二项的：申报临床时提出，5个工作日确认符合45条三、四项的：申报生产时提出，20日内组织专家会议审查直通车：申报临床已经纳入特殊审批程序的品种，在申报生产时直接纳入。29建立适时介入、关键阶段沟通交流的机制早期沟通 时机：提前至申请临床试验之前 沟通内容：特殊审批的申请、重要技术问题专题沟通

8、 时机：技术审评、临床试验的过程中 沟通内容：重大安全性问题，临床试验方案，阶段性临床试验结果的总结与评价30设立多种途径进行补充资料召开与申请人和专家的审评会议时直接提交对会议所讨论问题的补充资料在申请人主动提出的沟通交流会后可对会议讨论的问题提交补充资料重大安全性问题及时提交补充资料根据补充资料通知进行补充资料允许服务于临床的变更，以提高注册效率补充资料的时间由普通申请的4个月延长到8个月31加强风险控制以充分体现监管作用申请时需要制定风险控制方案，可有条件上市建立特殊审批新药注册申请的退出机制建立特殊审批新药注册申请数据库，加强公众监督32四个实施细则特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议

9、特殊审批品种沟通交流工作机制实施细则特殊审批品种沟通交流会会议纪要撰写格式特殊审批品种公示信息33实施进展情况到目前为止,已有28个品种进入特殊审评程序管理,其中:化学药品23个,生物制品5个;品种的具体类型情况:27个属于未在国内外获准上市的化学原料及其制剂、生物制品。1个属于具有临床治疗优势或治疗尚无有效治疗手段疾病的新药;此外,有11个按照药品特殊审批程序审评的品种,均为治疗或预防甲流的药物和疫苗。34 药品研究技术指导原则35药品研究技术指导原则 规范药品研发行为，提升研发整体水平 “ICH”、FDA等指导原则的引入 应对药物全球同步开发，推进药品注册国际互认及标准协调工作 结合监管中

10、发现的问题,不断提高对药品安全性的要求36药品研究技术指导原则正式发布：79个化学药品：30个（另5个征求意见）中药：12个（另1个征求意见）生物制品：26个综合学科： 6个一般原则： 5个37 结合监管中发现的问题,为提高对药品安全性的要求, 2008年结合过渡期品种的审评,相继发布的技术要求和指导原则: -化学药品注射剂基本技术要求 -多组分生化药注射剂基本技术要求 -已上市化学药品变更研究的技术指导原则 -已上市中药变更研究的技术指导原则38国外参考指导原则 国家药审中心第一批国外参考指导原则上网公告（2009-09-25） 全部为美国FDA发布的指导原则（含草案）,共计45个， -与创

11、新药研发相关的指导原则28个 -与仿制药研发相关的指导原则15个 -与审评质量管理相关的指导原则2个 39新修订办法的执行情况2007年10月1日-2009年6月底受理注册申请9252件新申请4403件,占47.6%其余为补充申请403217个国内注册申请中 -创新药84件,占2.6% -新药1137件,占35.3% -改剂型314件,占9.8% -仿制药1682件,占52.9%412009年1-9月 共批准: -新药及按新药程序申报的注册申请:1626件(包括:申报临床和申报生产) 其中创新药:43个 -仿制药:1416件 422010年1-6月 -新药、按新药程序申报的注册申请:158件(

12、包括:申报临床和申报生产) -仿制药:197件 批准: -新药、按新药程序:105件(26%) -仿制药:233件(59%) 不批准率: 56.3% 43上述数据显示： -药品注册申报数量明显下降，特别是仿制药申报量大幅下降； - 创新药和新药占批准总数的比例明显提高， - 不批准率明显增高。 结果表明： 药品注册申报更加趋于理性，低水平重复现象明显减少，药品研发秩序逐步恢复正常，新办法实施基本实现预期目标，取得显著成效。44 二. 药品注册审评工作的新动向45注意: 三大动向: 强化药品注册的全过程管理 研究探索适应中国的DMF制度 积极推进药品标准的提高46动向之一: 强化药品注册的全过程

13、管理 47 注册前期 -强化选题、立项的政策引导48实例1: 对1类创新药选题立项的引导- 49创新药研发目的- 解决未满足的临床需求 落脚点 例. CDE“新药申报与审评技术”论文 创新药物研发中的立题问题与临床研究原则50创新药的立题步骤一: 调研-未满足的临床需求 1) 对威胁生命的严重疾病,现有药物尚存在疗效和安全性问题 2) 罕见疾病,尚无治疗药物 3) 一般疾病,尚无治疗有效治疗药物;已有药物的疗效不理想或存在安全性问题;已有药物本身有缺陷,用药依从性差 4) 影响患者预后的其他问题 5) 新发现的疾病 6) 对发病机制的新认识,可能需要治疗学的革命性改变51步骤二: 确立-研发创

14、新药的目标 1)优效: 对于某种疾病已有一种或多种治疗药物有一定疗效,但疗效不强须研发优效新药基于新理论的创新药的研发目标多为优效. 2)非劣效: 创新药的总体疗效优于安慰剂并与已上市的疗效肯定的药物相近(非劣效),也是可以接受的. 3)有效: 对个别罕见病、威胁生命的难治性疾病以及某些新认识的疾病,可能尚无有效的治疗药物上市.此时,药物研发的目标可定为“有效”.这种“有效”是相对于安慰剂而言的.52 4)作用机制互补: 研发与现有药物作用机制互补的新药,在临床上用于联合用药,以增强治疗效果和减少不良反应. 5) 增加临床用药的顺应性(依从性) -药物半衰期短,需每日多次给药 -血药浓度波动大

15、,引起明显的不良反应; -慢性病,需长期给药, 仅有注射剂; -精神或神经疾病患者的认知功能降低-53创新药立题中存在的主要问题误区一：没有以临床需求为导向误区二：没有考虑到临床需求的动态变化误区三：缺乏对目标市场的全面了解54误区一. 没有以临床需求为导向 目前创新药物开发最大的误区： 过多关注化学物质的创新,忽视临床应用价值。即没有针对临床需要解决的某个或某些具体问题进行研发。 注意: 如果一个治疗领域已有疗效突出、安全性好、价廉、易获的多种药物，创新药物应尽量避免选择这个适应症。55误区二.没有考虑到临床需求的动态变化注意：从目前的创新药审评技术要求和监管要求的趋势来看，未来一个创新药物

16、在上市前的总的研发周期平均为1015年；10 15年间疾病谱的变化、临床治疗手段的变化可能很大，需要全面考虑。结论：需要对未来10 15年后的疾病谱的变化趋势、临床用药情况变化趋势做出前瞻性的预测，尽量避免开发未来会迅速萎缩的适应症市场。56误区三：缺乏对目标市场的全面了解简单的追求常见病、大病种忽略了： -常见病、大病种虽然市场规模大，但竞争品种过多，可能已有多个垄断地位的产品。对一新品种来讲，除非在疗效等方面有明显的临床优势，否则有效市场未必大； -某些缝隙市场，属于“小领域、高增长”市场，品种缺乏，反倒市场机会更大。57还要专注:目标适应症就诊率如何？ 产品定位如何？市场如何细分?市场独

17、占性如何?已有治疗手段的疗效与安全性如何？已有治疗手段的治疗费用如何？目标患者对费用的敏感度如何？58实例2: 对仿制药选题立项的引导- 59例. CDE“新药申报与审评技术”论文 仿制“已在国外上市化学药品”过程中的需要特别关注的问题 误导:已在国外上市已在国内上市 -成为产品的立题依据 成了“基本安全、有效”的代名词60专注之一: 已批准该药品上市的国家(地区)以及上市的年代 -由于药品研发水平,审评标准的不均衡性,不同国家批准药品上市的条件有可能存在很大的差异; -早年研发的药品,其获准生产上市的支持性数据可能不足 , 特别是在未实施GLP 、 GCP前,研究数据的科学性、规范性、可靠性

18、较差;61例1.富马酸XXXX注射液 咪唑类缺血性脑血管疾病改善药，可改善脑功能，抑制脑梗死形成；改善脑缺血后的脑电波及恢复锥体束功能 1991年在韩国上市 仅有1篇文献报道62例2. 注射用头孢XX 一代头孢, 对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有良好的疗效,用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗。 德国默克公司于1979年研发成功 后八十年代末仅在韩国及东南亚等国上市 63专注之二: 支持国外上市药品的临床研究数据 需要进行全面的资料查询: -原创公司 -药理毒理研究资料 -药理作用机制研究资料 -该药品上市前、后的临床研究资料,包括药代动力学、药效

19、学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据,特别是符合GCP要求的随机、对照临床试验资料,包括安慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果,统计分析问题,安全、有效性的结论64注意: -个案报道 - 小样本量的临床观察 - 专家报告 不能作为药品是否安全、有效的支持资料65专注之三: 适应症问题 - 全面了解适应症 应获得国外上市药品的说明书; - 明确临床治疗地位 需通过多种途径方式,全面了解有关适应症的现有治疗药物临床研究的发展趋势或方向,目前临床认可及优先推荐的药物; - 进行优势比较 应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较,了解仿制药品有何优势和特点,是否能满足临床的某中需求,明确研发的价值

20、;66例. CDE电子刊物 含氟氯西林等抗生素复方制剂技术评价的相关考虑 氟氯西林钠阿莫西林 (1:1)胶囊 原研: 意大利ESSETI公司 进口注册证号为X930045 有粉针剂（0.5g和1.0g）和胶囊（250mg和500mg）二种剂型 收载于英国药典 67氟氯西林钠/阿莫西林复方制剂在开发初期的立题依据： 氟氯西林钠-耐酸耐酶，可杀灭产-内酰胺酶金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌； 阿莫西林-广谱青霉素，对多数革兰阳性菌及某些革兰阴性菌有抗菌作用。 二者组成复方为利用氟氯西林杀灭产-内酰胺酶细菌的作用以及阿莫西林较为广泛的抗菌谱，旨在氟氯西林抑制-内酰胺酶的基础上充分发挥阿莫西林的抗菌活性。6

21、8 因国内外抗生素多年临床使用和其他原因的变迁- 革兰阳性球菌中已出现氟氯西林钠的耐药菌株，故该品抑酶活性远不如现有常用的-内酰胺酶抑制剂高。 自从国际上开发出-内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸、舒巴坦、 他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素类抗生素组成的复方更已成为临床非主流处方。69结论: 1、对于仿制国内外已上市品种的注册申请- 药学方面 应参考国内外新版药典中收载的质量标准，对申报药品及其使用的原料药进行全面详细的质量研究；尽可能与原研品种进行杂质和制剂学特性的对比研究。 临床方面 应充分调研该品种的上市背景和目前的临床使用情况，以作为研发依据。临床试验不宜简单套用注册分类3或注册分类6的要求，而

22、应针对组方立题和品种特点设计合理的临床试验方案，如： （1）入选标准应有明确规定，如病种的选择，应根据组方特点决定是否为产-内酰胺酶细菌引起感染的病例。 （2）对照药：建议选择目前临床广泛应用、公认有效的抗菌特点类似药物作为对照药。 （3）疗效分析：因抗菌药物主要反映致病菌导致感染的疗效情况，故建议在ITT和PP分析基础上，需进一步分析有细菌学证据人群的疗效。为该组方的临床实际适用范围和治疗价值的评价提供数据支持。70 2. 对于已完成临床试验或已上市的品种，将根据其前期研究情况，以适宜的方式告知申请人继续开展相关临床研究，为后续评价提供信息。 3. 在该类复方制剂的临床适用范围、治疗价值和组

23、方合理性的评价数据尚不十分充分的情况下，根据药品注册管理办法和相关审评原则，不支持目前继续开发该类复方的新剂型和新规格。71专注之四: 被仿产品的研发动态 随着临床用药时间的延长; 暴露人群的增加; 后续临床试验的进一步发展; 重点观察: -无明显疗效 -较大的毒性 -撤市72例. CDE电子刊物 羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题（一）-立题方面的问题 羟乙基淀粉是目前临床应用广泛的血容量扩容剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等治疗。 羟乙基淀粉制剂至今已经历了三代产品： 第一代-羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20 第二代-羟乙基淀粉200/0.5 第三代-羟乙基淀粉130/

24、0.473表. 三代产品主要参数 74羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20 存在的问题: 1.半衰期很长。烧伤等患者在应用后，药物在组织间隙存留时间长，组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿长时间存在，导致一系列问题如感染、局部微循环障碍等； 2.大量使用易造成肾功能损害； 3.变态反应发生率较高； 4.抑制凝血功能等。 结论: 在当前已有更为安全有效的产品的情况下，羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20制剂已经不适宜继续在临床使用。 请研究单位在进行相关产品研究开发时慎重考虑。 75注册中期 -注重风险-效益评估 76药品的生命周期管理77药品生命周期的风险管理风险管理应用于药品生命周期的各阶段用最小的管

25、理成本获取最大的监管效果风险评估风险控制风险交流（药品注册）（药品生产）（药品使用）78重点关注: 强化“过程控制”与“质量源于设计”理念的引入 药品质量控制模式的变迁： 终点控制过程控制质量源于设计79FDA在非专利药的政策法规与技术要求中关于“质量源于设计”的倡议QbD模式： 在最初确定研发目标时就强化全盘设计的理念，通过系统的设计，预估出生产产品的质量，并严格生产过程以达到预期的药品质量。80QbD包括了以下步骤- 制定目标产品的质量概况设计和开发产品及生产工艺确认关键的质量特性、工艺参数和变化因素的来源有效控制工艺流程以持续生产高质量的产品81对新药研发与申报的影响存在的主要问题: 1

26、) 在研发过程中不够重视物料性质和工艺研究（特别是中试规模） 2) 申报资料中工艺研究的资料非常简单，无严格的控制参数，参数为点非范围，缺乏耐受性和粗放度 3) 放大生产时未对工艺进行一系列的优化 4) 难以保证大生产的药品质量与研发初期一致 5) 导致分析方法与质量标准可能不再适用于实际生产的产品 申报资料与实际处方工艺不一致82举措一:在申报资料格式要求中突出过程控制 CDE推出- CTD格式申报资料提交要求（征求意见稿）（药学部分：原料药） 专注重点: 3.2.S.2 生产信息833.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如

27、为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。（4）说明大生产的拟定批量范围。843.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，示例如下。 物料控制信息提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法

28、和限度），并提供必要的方法学验证资料。对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。853.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。3.2.S.2.5 工艺验证和评价 对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质

29、量及生产负责人等）签署。863.2.S.2.6 生产工艺的开发 提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。提供工艺研究数据汇总表，示例如下： 工艺研究数据汇总表87CTD格式申报资料提交要求（征求意见稿）（药学部分：制剂） 关注重点:3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤

30、，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。88（2）工艺描述：以注册批为代表, 按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。 如:大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等； 原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的pH值范围； 活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间； 初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速； 中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间； 灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌

31、温度、灭菌时间和目标F0值。 生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。89（3）主要的生产设备：如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数；轧盖机类型、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。（4）拟定的大生产规模：例如对于口服制剂而言，大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍。3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。 列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证

32、资料。903.2.P.3.5 工艺验证和评价 对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。 工艺验证内容包括： 批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。 其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。 验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。91举措二:出台国外相关指导原则 CDE第一批国外参考指导原则上网公告（2009-09-25） 全部为美国FDA发布的指导原则（含草案）,共计45个， -与创新药研发相关的指导原则28个 -与仿制药研发相关的指导原则15个 -与审评质量管理相关的指导原则2个 922009年6月CDE组织翻译-与原料及其制备工艺相关的指导原则 -制剂注册申请对原料药生产工艺资料的要求-原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF） -工艺验证的一般原则和方法-无菌工艺验证资料的申报要求 93例.