肝功能衰竭及监护修改后

1、肝功能衰竭及监护修改后* Topics * Introduction Hepatic Encephalopathy (HE) Concept，Clinical features and classification Pathogenesis Precipitating factors of HE Principles of treatment for HEHepatorenal Syndrome (HRS) Concept & PathogenesisIntroduction The functions of liver Etiology of liver diseases & hepatic

2、 failure Development & classification 肝脏的生理功能 肝功能不全的主要表现一物质代谢功能 1糖代谢 2蛋白质代谢 3脂肪代谢4. 水、电解质代谢 5激素代谢二凝血功能三生物转化(解毒)功能 四免疫功能 五分泌和排泄功能 一物质代谢障碍1低血糖症 2低白蛋白血症、血氨升高、血转 氨酶升高 3脂肪肝、血浆胆固醇酯减少 4水、电解质代谢紊乱 5. 例如雌激素增多，可引起蜘蛛痣、 肝掌及男性乳房发育二出血倾向 三中毒严重时出现肝性脑病四感染五黄疸 * Introduction *环境因素肝损伤肝脏病变遗传因素肝炎病毒酒精化学物质好转、痊愈重型迁延、进展广泛肝细胞坏

3、死肝硬变* Introduction *肝脏病变重型迁延进展广泛肝细 胞坏死肝硬变肝功能衰竭肝功能不全肝功能衰竭肝性器质性肾衰竭肝昏迷肝性功能性肾衰竭肝性脑病肝肾综合征Hepatic Encephalopathy肝 性 脑 病 肝性脑病是继发于严重肝脏疾病的、以代谢紊乱为根底的中枢神经系统功能失调综合症，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。 肝性脑病是各种严重肝病的并发症，而患者陷入严重昏迷状态常常是疾病的终末表现。 ConceptClinical manifestation明显异常极慢波 深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。神志完全丧失，

4、不能唤醒 四期昏迷期有异常波形,对称性慢波 各种神经体征持续或加重以昏睡和精神错乱为主 三期昏睡期 特征性异常对称性慢波 有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝痉挛及Babinski征阳性等。扑翼样震颤存在。可出现不随意运动及运动失调。以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主 二期昏迷前期多数正常可有扑翼(击)样震颤轻度性格改变和行为失常 一期前驱期脑电图 神经体征 精神状态 分期Classification内源性肝性脑病 常由急性重型肝炎所引起，肝细胞发生广泛的变性、坏死或严重的脂肪变性，患者经短期兴奋、躁动等谵妄状态后很快进入深昏迷，常在数日内死亡。血氨水平大多正常(59molL)。故也称

5、为急性爆发性肝性脑病。外源性肝性脑病 常见于肝硬化患者或门体性脑病者门-腔静脉间有手术分流或自然形成的侧支循环，使门静脉血中的有毒物质绕过肝脏，进人体循环，结果导致中枢经系统的机能障碍，它常因口服镇静剂或利尿剂、胃肠道出血、摄入蛋白质过多、抽取腹水、外科手术及并发感染等诱发。去除这些诱因脑病常能改善，故也称慢性复发性肝性脑病。图： 门静脉与腔静脉之间的交通支胃底、食管下段交通支直肠下段、肛管交通支前腹壁交通支腹膜后交通支脐旁V胃冠状V胃短V肠系膜下VPathogenesis 肝性脑病是在严重肝脏病变的根底上，由多种毒素引起的对中枢神经系统的综合性中毒作用，以及因机体内环境严重紊乱而导致的中枢神

6、经功能紊乱的综合征。Ammonia intoxicationFalse neurotransmissonAmino acid imbalance GABA & HE Integrative mechanism严重肝脏疾病时，血氨升高的原因和机制 1氨去除缺乏 2产氨增加 氨对中枢神经系统的毒性作用 1氨干扰脑细胞的能量代谢 2影响脑内正常神经递质的生成和平衡 3对神经元细胞膜的直接抑制作用 氨中毒学说Ammonia intoxication尿素AANH3NH3NH3鸟AA瓜AA精AA尿素NH3 干扰能量代谢改变神经递质抑制神经细胞膜肾脑体循环肝肠侧支循环其它组织产NH3谷氨酸谷氨酰胺酮戊二酸氨

7、基丁酸柠檬酸草酰乙酸琥珀酸NH3ATPADPNADNADHNH3丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱胆碱NADHNAD氨对脑组织的毒性作用NH3当肝功能障碍和门静脉血绕肝脏分流时，肠道内产生的某些胺类未经肝脏解毒，便由血液进入中枢及外周神经系统的肾上腺素能神经元内，形成假性神经递质false neurotransmitter，即羟苯乙醇胺和苯乙醇胺，取代了正常的神经递质，使神经突触部位冲动传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍并导致肝性脑病。 假性神经递质学说False neurotransmisson苯丙AA酪AA苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺MAO苯乙胺酪胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺酪胺苯乙胺CH2CHCOOHNH2

8、CH2CHCOOHNH2HOCH2CHCOOHNH2HOHOCH2CH2NH2HOHOOHCH2CHCOOHNH2HOCH2CH2NH2HOHOCH2CH2NH2HOCH2CH2NH2HOOHCH2CH2NH2CH2CH2NH2OH假性神经递质正常神经递质羟化酶羟化酶羟化酶羟化酶脱羧酶脱羧酶脱羧酶羟苯乙醇胺苯乙醇胺多巴胺去甲肾酪氨酸多巴酪氨酸酪胺苯丙氨酸苯乙胺肝性脑病患者血浆氨基酸失衡的原因和机制 血浆氨基酸失衡与肝性脑病发病的关系 血浆氨基酸失衡学说Amino acid imbalance芳香族AA芳香族AA芳香族AA代谢胰岛素胰高血糖素支链AA胰岛素胰高血糖素芳香族AA苯丙AA酪AA色AA

9、苯乙醇胺羟苯乙醇胺5羟色胺支链AA其它来源芳香族AA BCAAAAA 肝功能衰竭时，肝脏对来自肠道细菌产生的GABA摄取和灭活降低，使血液中 GABA浓度升高；而且肝功能衰竭时，血脑屏障对 GABA的通透性增加，因此血液中 GABA可以进入脑内，与突触后膜上的GABA受体结合，从而引起细胞外Cl 内流，使神经元呈超极化阻滞状态，最终造成中枢神经系统功能抑制而引发肝性脑病。 GABA学说Gamma-amino butyric acid and encephalopathy谷AA氨基丁酸代谢氨基丁酸氨基丁酸氨基丁酸抑制脑功能神经毒物协同学说 Integrative mechanism综合学说是对氨

10、中毒学说的补充和开展，这一学说说明了氨对脑组织氨基酸代谢的影响，也把氨中毒学说与氨基酸失衡、GABA学说及假性神经递质学说联系了起来。决定和影响肝性脑病发生开展的因素 肝性脑病发生的决定性因素 神经毒质氨苯乙醇胺、羟苯乙醇胺5-羟色胺 硫醇抑制神经细胞膜 Na+- k+ - ATP酶，干扰线粒 体的电子传递以及抑制脑内氨的解毒短链脂肪酸干扰神经后电位，即影响神经兴奋 后的恢复过程酚类抑制多种酶的活性其它常见的诱发因素precipitating factors上消化道出血和不适当的蛋白饮食利尿剂 止痛、镇静、麻醉药的使用不当 肾功能衰竭 感染 便秘其它* 思 考 题 *1肝性脑病的根本概念？2肝

11、性脑病的主要发病机制？3假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的联系和区别？4肝性脑病的病因与诱因的区别？5根据氨中毒学说，可采用哪些方法治疗肝性脑病？6使用左旋多巴治疗肝性脑病的机制？7治疗肝性脑病时应输注何种氨基酸液？肝肾综合征Hepatorenal syndrome 肝肾综合征是指肝病患者在失代偿期所发生的功能性肾功能衰竭又称肝性功能性肾衰竭。肝肾综合征的主要表现为：失代偿期肝病患者，有黄疸、腹水.脾肿大、低白蛋白血症.少尿或无尿,氮质血症逐渐发生或突然发生。 Pathogenesis of HRS 肝硬化失代偿肝功能障碍门脉高压 腹水胃肠道出血血液淤积在腹腔脏器有效循环血量交感肾上腺髓质

12、系统肾素一血管紧张素系统内毒素血症激肽释放酶激肽 PGE2 TXA2 LTs肾血管收缩GFR肝肾综合征 各种致肝损伤因素使肝细胞包括肝实质细胞和枯否细胞发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体往往出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病等一系列临床综合症。肝功能不全hepatic insufficiency肝功能衰竭hepatic failure 一般是指肝功能不全的晚期阶段。肝功能衰竭的临床主要表现为肝昏迷与肾功能衰竭。Only available therapy so far:Liver transplantation供体短缺等待时间高额费用并发症免疫抑

13、制治疗移植的必要性?但是肝脏移植为目前唯一的最终解决方案肝移植人工肝支持系统人工肝的概念人工肝的用途人工肝的分型人工肝治疗的相关问题人工肝的用途通过人工肝支持，为重型肝炎或肝衰竭时的肝细胞再生创造时间，使可逆性肝损伤患者肝功能得到恢复，从而防止肝移植；为肝移植创造条件，是重型肝炎肝移植的桥梁;另:协助治疗肝移植后的最初无功能状态；协助判断疾病的预后。 目的和要求辅助脏器/生命支持直到度过危险期，获得细胞功能再生恢复或是过渡到肝移植平安，良好的耐受性高效，选择性操作简便良好的疗效-价格比体外脏器支持治疗人工肝的分型非生物型人工肝 血液透析、血液浆灌流、血液滤过、 MARS 中间型人工肝 血浆置换

14、生物型人工肝混合型人工肝二、人工肝支持系统治疗的相对禁忌证 1.疾病晚期，出现难以逆转的呼吸衰竭、重度脑水肿伴有脑疝等濒危病症者禁用。 2.有严重全身循环功能衰竭者禁用。 3.伴有弥散性血管内凝血状态者禁用。 4.有较重的活动性出血者应慎用。 5.对治疗过程中所用药品如血浆、肝素、鱼精蛋白等高过敏者，应慎用。 6.临床医师认为不能耐受治疗的其他情况患者。各种病因引起的高胆红素血症(肝内胆汁淤积、术后高胆红素血症等)，内科治疗无效者。临床医师认为适合人工肝支持系统治疗的其他疾病晚期肝病肝移植围手术期治疗。人工肝治疗的适应证关于HE的发病机制目前有多种假说。但是不管那一种都和肝衰竭时导致的某种水溶

15、性或蛋白结合毒素有关。MARS可以有效去除前述有关HE的毒素。MARS 治疗对肝性脑病的作用HE发病机制的假说黄疸肝性脑病颅内高压血液动力学紊乱肾衰出凝血功能障碍肺部并发症代谢紊乱感染急性肝衰竭 临床病症:黄疸肝性脑病消化道出血和门脉高压腹水以及自发性细菌性腹膜炎肝肾综合征等出凝血功能障碍肺部并发症代谢紊乱感染(慢性) 肝病失代偿的临床表现:重点是稳定改善病情，使病人度过危险期使肝脏细胞功能有时机再生恢复或是过渡到肝移植。人工肝脏支持治疗的目的Williams R, Wendon J, Kings College LondonHepatology 1994, 20: S5-S10MARS是一个

16、针对治疗肝功能衰竭的人工肝系统该支持系统的缩略名称 Molecular Adsorbent Recirculating System一种全新的治疗手段危重病人的一线生机德国TERAKLIN公司的革命性产品支持的目标 “只有既去除了水溶性氨、乳酸盐、肌酐和尿素等.又去除了脂溶性胆酸、芳香氨基酸、胆红素、短及中链脂肪酸等毒性物质才能得到合理有效的临床治疗(1) R.Williams, Blood Purification2002;20(2) Vicent Arroyo, Liver TransplantationVol 6, No 3 (May), 2000(3) Mitzner SR, J Am

17、 Soc Nephrol 2001;12水溶性毒素非水溶性毒素(游离) (蛋白结合)人体组织弥散毒素去除滤过(非选择性)血浆置换(非选择性) 透析 白蛋白透析管理水溶性物质管理蛋白结合类物质MARS 治疗 配体结合位点依赖分布肝细胞对蛋白结合代谢产物的生物转化血浆白蛋白细胞内转运蛋白生物转化毒素胆酸等 MARS 透析膜MARS-Flux中空纤维状截面 “正是由于这种新型膜和连续在线仿生解毒程序，使得去除比方胆红素、胆酸以及其它各种分布容积大的蛋白结合毒素变得高效合理Journal of Hepatology 31, 1999 Transplantation Proceedings 31, 19

18、99 Artificial Organs, Vol 23, No 4, 1999 ASAIO J. 1999 Jan-Feb;45(1) ASAIO J. 1997 Sept.-Oct. 43MARS 治疗流程图MARS可以有效去除的代谢物质胆红素胆酸中短链脂肪酸/毒性脂肪酸芳香族氨基酸（提升Fischer指数） NO/硫醇及苯乙醇胺等假性神经递质 血氨色氨酸以及吲哚/酚类代谢产物肌酐尿素氮白介素-6TNF-苯二氮卓类铜及其它MARS(1) Sorkine. Crit Care Med 2001;29(2) Awad. Surgery 2001;130 (3) Novelli. Transpl

19、 Proc 2001;33(4) Mitzner. J Am Soc Nephr 2001;12(5) Stange. Liver Transpl 2000;6(6) Sorkine. Transpl Proc 2001;33(7) Schmidt. Liver transpl 2001;7MARS 主要适应证?肝功能障碍肝细胞功能衰竭慢性肝病代偿急性肝衰竭慢性肝病急性失代偿慢性胆汁淤积综合征肝移植后肝衰竭肝胆手术后肝衰竭MARS 治疗 适应证MARS 治疗临床作用MARS是否对以下各项有作用:生存率?血流动力学 ?肾功能 ?黄疸 / 胆汁淤积 ?肝性脑病 ?颅内压 ?肝功能 ?MARS 治疗

20、的优势模拟肝细胞的生物解毒过程，符合生理有效去除蛋白结合毒素和水溶性毒素，调节水、电解质、酸碱平衡高度生物相容性、高选择性，有效防止病人血液有形成份和蛋白质以及有益物质的丧失，可以防止继发性并发症激活补体、吸附生长因子或凝血因子等保护病人的平安膜屏障，和无医源性感染风险白蛋白透析液在一个闭合循环回路中，通过联合再生系统在线再生，循环使用，治疗经济设备与常规透析设备整适宜配，使用的灵活性增加，节约人工无细胞操作(生物反响器制备、冻存、复苏检测等)，生物平安性好，维护保障简易53%42%5%死亡成功过渡到肝移植 存活国际 MARS 治疗登记AoCLF病例(n=95)的预后40%30%17%9%4%

21、MELD 20 - 29MELD 10 - 19MELD 40MELD 30 - 39MELD 9经治AoCLF病例的病情分类国际 MARS 治疗登记(终末期肝病模型(Model for end-stage liver disease，MELD) 生存率 !血流动力学 ?肾功能 ?黄疸 / 胆汁淤积 ?肝性脑病 ?颅内压 ?肝功能 ?MARS 治疗临床作用MARS是否对以下各项有作用:MAP (mmHg)治疗前 治疗中治疗后5060708090100110MARS 治疗对血流动力学的影响Sorkine et al.Crit Care Med 2001单次MARS治疗中MAP 的变化500SVR

22、I (dyn. s/cm5/m2)治疗前治疗后600700800900100011001200使SVRI从757 (580-948)上升为884 (595-1086) dyn s/cm3/m2;p0,05Schmidt et al.Liver Transpl 2001MARS 治疗对血流动力学的影响MARS 治疗后MARS 治疗前HDF 治疗前HDF 治疗后020406080100120MAPMAP (mm Hg)p 0,05Mitzner et al. Liver Transpl 2000 6(3); 277-86MARS 治疗对血液动力学的影响MARS 治疗对血流动力学的影响MAP 变化

23、(mmHg)-40-30-20-10010203014(根底值)17142128观察天数11MARS治疗中MAP的变化Stange et al.J Hepatology 2001; 34 S1: 45 A1289MARS 治疗对血流动力学的影响Pre12 hr24 hrMAP (mmHg) 71 79 84(55-78) (67-84) (69-91)Cardiac Output(L/min) (7.2-11.4) (6.1-9.4) (6.0-8.9)SVR914 117810985 (774-918) (1010-1211) (989-1189)Liver Blood Flow354 45

24、6443(ml/min) (213-567)(319-672) 289 (256-611)Renal Blood Flow102179202(ml/min)(78-178)(145-321)(156-388)Jalan et al.Pilot trial on decompensated ALD-patientsMARS治疗以及12hr 后血液动力学的变化MARS 治疗对血流动力学的影响对NO的直接作用(Nitrosothiol)通过影响炎性细胞因子从而减少NO的产生 ?MARS 治疗对血流动力学的影响生存率 !血流动力学 !肾功能 ?黄疸 / 胆汁淤积 ?肝性脑病 ?颅内压 ?肝功能 ?MA

25、RS 治疗临床作用MARS是否对以下各项有作用:151015202530354005001000150020002500E.K.,36yofml天数 每天血透 尿量6x MARSMARS治疗HRS增加尿量MARS治疗对肾功能的影响020040060080010001200 尿量 (ml/day)MARS 治疗前MARS 治疗后HDF 治疗前HDF 治疗后Mitzner et al. Liver Transpl 2000 6(3); 277-86MARS治疗对肾功能的影响012345678910 肌酐 (mg/dl)p 0,01 p 0,05MARS 治疗前MARS 治疗后HDF 治疗前HDF

26、治疗后Mitzner et al. Liver Transpl 2000 6(3); 277-86MARS治疗对肾功能的影响SMT MARS+SMT(根底值) 住院天数 肌酐变化/ mg/dl-2-1012341,961,31,430,8p0,05*p=0,055p0,05*17142128n.s.BaselineMARS治疗Stange et al.J Hepatology 2001; 34 S1: 45 A1289MARS治疗对肾功能的影响去除了水溶性肾毒物质去除了蛋白结合肾毒物质改善了肾血灌注(通过改善血流动力学?)MARS治疗对肾功能的影响生存率 !血流动力学 !肾功能 !黄疸 / 胆

27、汁淤积 ?肝性脑病 ?颅内压 ?肝功能 ?MARS 治疗临床作用MARS是否对以下各项有作用:BeforeAfter100200300400500600700800900胆红素水平从537 (324-877) 下降为 351 (228-512) umol/l; p0,05胆红素 (mol/l)去除蛋白结合毒素Schmidt et al.Liver Transpl 2001: 7(8): 709-12常规内科治疗 MARS+常规内科治疗胆红素/ mg/dl010203040506017142128(根底值) 住院天数MARStherapyp0,05*p0,05* p0,05*n.s.MARS治疗

28、对黄疸 / 胆汁淤滞的作用MARS治疗时血清胆红素的变化Stange et al.J Hepatology 2001; 34 S1: 45 A1289去除累计在体内的毒素由于减少肝细胞毒性毒素水平改善肝细胞功能MARS治疗对黄疸 / 胆汁淤滞的作用生存率 !血流动力学 !肾功能 !黄疸 / 胆汁淤滞 !肝性脑病 ?颅内压 ?肝功能 ?MARS 治疗临床作用MARS是否对以下各项有作用:SMT MARS +SMT(根底值) 住院天数 肝性脑病/期0123417142128MARS治疗n.s.p0,05*p0,05* p0,05*p0,05*MARS 治疗对肝性脑病的作用MARS治疗时HE的变化Stange et al.J Hepatology 2001; 34 S1: 45 A1289 HE-期01234MARS-治疗后出院时 住院时MARS-开始时Stange et al.Artif organs 1999HEMARS 治疗对肝性脑病的作用MARS治疗时HE的变化氨中毒假说 +多种神经毒素协同假说假性神经递质 / 氨基酸不平衡假说