泰克吉宁注射液静脉给药人体耐受性研究

1、泰克吉宁注射液静脉给药人体耐受性研究侯鑫，徐楠，刘春涛，郑莉，王颖(四川大学华西医院药物临床研究机构,成都 610041)摘要: 目的 评价健康志愿者对泰克吉宁静脉注射液的耐受性，确定单次和连续给药的剂量，为制定期临床给药方案提供依据。方法 38名健康受试者参加了单次给药耐受试验，剂量组分别为50、100、200、350、500、650和750mg。6名健康受试者参加了为期5天400mg bid的连续给药耐受试验。观察受试者体征、临床症状和实验室检查。结果 试验中未发生严重不良事件，单次给药未出现不良事件，多次给药中1名受试者用药后第5天出现头晕等症状，试验结束经处理后症状消失，可能与药物无关

2、。结论 单次静脉滴注泰克吉宁注射液在750mg以内及连续5d滴注400mg bid安全、耐受，建议期临床试验给药方案为400mg bid。 关键词: 泰克吉宁注射液; 耐受性试验Clinical Tolerance Trial on Taikejining in healthy volunteers after intravenous infusion administrationHOU Xin,XUNan,LIU Chun-tao, WANG Yin (Institution of Drug Clinical Study of West China Hospital, Sichuan Uni

3、versity, Chengdu 610041, China) Abstract: Objective To evaluate the tolerance of Taikejining in healthy volunteers after intravenous infusion administration, to determine the dose of single and continuous use and to provide the evidence of phase clinical trial. Methods Thirty-eight healthy subjects

4、joined in single administrating trial, receiving Taikejining at 50, 100, 200, 350, 500, 650 and 750 mg. Six healthy subjects in continuous administrating study, were given 400 mg bid for five days. We observed subjectssigns, clinical syndromes and laboratory test results. Results No severe adverse e

5、vents happened in the trial. One subject who was dizzy on the fifth day in the continuous administrating trial, recovered after taking the oral pills when the test was over, indicating that the dizziness may be not related to the drug. Conclusion It is safe and tolerated to take Taikejining under 75

6、0 mg in single intravenous infusion administration and 400 mg bid administrating in continuous infusion for five days. Therefore, 400 mg bid is suggested to be the administrating protocol in phase clinical test.Key words: Taikejining; Clinical Tolerance Trial 泰克吉宁注射液为中药射干提取物鸠尾苷元磺酸钠的灭菌水溶液，具有抗病毒、抗炎、解热

7、、镇痛的作用，是我国具有知识产权的创新药物，临床拟用于治疗急性呼吸道感染及病毒性肺炎。该药在国内外均未上市，属注册分类化药第1.1类，根据国家食品药品监督管理局药物临床研究批件（批件号2006L00092），经四川大学华西医院伦理委员会批准，在四川大学华西医院临床药理 = 1 * ROMAN I期病房进行了泰克吉宁注射液 = 1 * ROMAN I期临床耐受性试验，以考察健康人体对该药的耐受性。 1 材料与方法1.1 药品 泰克吉宁注射液，规格50mg/2ml，批号060901，由四川迪康科技药业股份有限公司提供。1.2给药方法250ml生理盐水稀释后经静脉输液泵匀速滴入，60min滴完。1.

8、3 受试者选择 入选标准：年龄18-40岁,体重指数在19-24以内的健康体检合格。试验前,受试者充分了解试验相关信息,并自愿签署知情同意书。排除标准：患有心脑血管、肺、肝、肾、造血系统疾病及精神病患者；有药物、食物等过敏或过敏体质者；妊娠期、哺乳期、月经期妇女；4个月内参加过临床试验者；2周内使用过其它药物。1.4 试验方法单次给药耐受试验，每位受试者只接受一个相应的剂量，从小剂量开始，以剂量递增的方法逐组进行，每个剂量组结束后观察至少3天，对该组剂量进行安全性评价，未达到中止试验标准，则继续进行下一个剂量组试验。如出现较重不良反应或如半数受试者出现轻度不良反应，即使未达到最大剂量，均应停止

9、试验。连续给药的剂量根据单次耐受性试验的结果，并结合临床实际应用情况来确定。1.4.1 给药剂量的确定采用改良Blach well 法，根据两种动物急性毒性实验LD50的1/600及动物长期毒性实验中出现毒性剂量的1/60，选择以上剂量的最小值作为最小初始剂量；用动物在长期毒性实验中引起功能或脏器可逆性损害剂量的1/10，或动物长期毒性实验中最大耐受量的1/51/2的作为估计的最大耐受量。泰克吉宁注射液小鼠和大鼠的急性毒性实验LD50均为700mg kg-1， d-1；长期毒性试验结果表明，大鼠腹腔注射1月125mg kg-1 d-1出现脏器系数增加，Beagle犬连续静脉注射28天600mg

10、 kg-1 d-1剂量组起可出现呕吐和流涎症状。结合临床可操作性（泰克吉宁注射液规格为50mg/安瓿），按体重60kg/人，确定泰克吉宁注射液单次给药成人初始剂量为50mg/d（相当于1安瓿），最大耐受量为750mg/d。参照费氏递增法（改良Fibonacci法）递增，设100mg、200 mg 、350 mg 、500 mg 及650mg 5个中间剂量组，剂量递增比例、剂量及受试人数的分布详见表1。表1 泰克吉宁注射液静脉注射单次给药耐受性试验剂量递增方案项 目 分组1234567合计递增比例初始量100.0%100.0%75.0%42.86%30.0%15.38% 剂量（mg）501002

11、00350500650750受试人数4466666381.4.2 观察指标观察的指标主要有生命体征、实验室检查和临床症状。受试者于用药前、单次给药后24 h及连续给药停药72h后进行实验室检查，实验室检查包括血尿常规、肝肾功能和十二导联心电图检查；在给药过程中安置心电监护，密切受试者的呼吸、血压、心率、体温及临床症状；详细记录发生的不良事件,包括不良事件出现时间、表现、程度、持续时间、处理、转归等。1.5 统计学处理建立数据库，应用SPSS软件对其进行分析。由于受试人数较少,个例的结果应结合专业分析。统计受试者入选数量,脱落和剔除病例情况,人口统计学和其它基线特征及安全性分析。采用描述性统计分

12、析, 定量指标以均数、标准差、最大值、最小值或中位数描述；定性指标以频数表,百分率或构成比描述。 2 结果2.1 受试者一般情况单次给药入选受试者38名，男女各半，年龄23.381.62岁，体重58.259.72kg，体重指数19.2-24.0。 连续给药6名受试者年龄23.51.38岁，体重57.58.34 kg，体重指数19.6-22.5。2.2 给药前后生命体征比较 单次及多次给药前后生命体征均在正常范围，各组给药后各时间点体温、呼吸频率、血压和脉搏变化差异无统计学意义。2.3 给药前后实验室及心电图检查单次给药200mg组中有1名女受试者用药后复查血尿酸增高（420.9mol/L）,未

13、经处理，5天后复查血尿素值恢复正常（330.4mol/L），可能与药物无关。其余参加单次及多次给药的受试者用药后复查血常规、肝肾功、心电图、大小便常规主要指标均在正常范围内，未见有临床意义的异常变化。2.4 不良反应 单次给药各组受试者未出现不良事件。多次给药组有1名女受试者于给药后第5天出现轻度头晕、鼻塞、流涕症状，试验给药结束后，服用“白加黑”1片bid两天后症状消失，可能与药物无关。 3 讨论 射干是鸢尾科植物射干Belamcanda chinensis(L.) DC的干燥根茎,用药历史悠久, 始载于神农本草经,其性寒,味苦,具有清热解毒、利咽消痰、散淤消肿的功效5，本草纲目称其为“治疗

14、喉痹咽痛之要药”，中华人民共和国药典2005年版将其收录。李英娜等人6，7 对射干的化学成分进行了研究，分离出多种成分，异黄酮类和黄酮类是该植物中重要的化学成分。泰克吉宁注射液是鸠尾苷元磺酸钠的灭菌水溶液。 临床前研究表明泰克吉宁注射液具有抗病毒、抗炎、解热、镇痛的作用。能显著抑制SARS病毒；对感染柯萨奇病毒、流感病毒小鼠的死亡保护率、生存天数和生命延长率都有增加，与病毒唑比较差异无统计学意义。对透明质酸致小鼠脚肿胀有明显抑制作用。对干酵母及百、白、破三联疫苗所致的发热有明显的解热作用，且优于穿琥宁注射液。能提高小鼠疼痛阈值，对醋酸所致的疼痛有明显的镇痛作用，且镇痛作用强于穿琥宁注射液。目前，泰克吉宁注射液的药理作用机制尚不清楚，有待进一步的研究，以利更好地增强其生物活性、减轻不良反应。本次试验旨在评价健康志愿者对泰克吉宁注射液静脉单次和连续给药的耐受性，为期临床的给药方案提供依据。研究结果显示: 单次静脉滴注泰克吉宁注射液剂量在750mg以内是安全、耐受的，连续5d滴注400mg bid耐受性亦较好，建议期临床试验给药方案为400mg bid。通讯作者：徐楠（1958-），男，教授，研究方向：新药临床研究。电话：（028）85423837。参考文献王智民,周蓓蕾. 开郁宁片人体耐受性试验. 临床药理学，2007，12(8):943-948.段伟奇,姬胜利