主要组织相容性复合物课件

1、Major histocompatibility complex, MHC主要组织相容性复合物Immune System 病毒肿瘤污染物其他病源毒素真菌细菌寄生虫Immune System 第一道防线： 物理屏障粘膜(400 m2)、皮肤(2 m2)第二道防线：先天免疫系统 (Innate immunity)第三道防线：获得性免疫系统 (Adaptive immunity)机体防御病原体的三道防线 扁桃体淋巴结淋巴管胸腺脾脏派尔结骨髓阑尾Innate and adaptive immunity 司职先天免疫的细胞： 巨噬细胞 (Macrophage)、自然杀伤细胞(NK cell)、树突状细胞

2、(DC cell)、补体系统、肥大细胞(Mast cell)等等司职获得性免疫的细胞：T细胞、B细胞等 脊椎动物为什么需要获得性免疫？ 执行获得性免疫应答的细胞及其功能。B细胞与抗体抗原递呈T细胞Adaptive Immune System 脊椎动物为什么需要获得性免疫先天系统能用来抵抗胞外病毒的一些武器。例如，补体蛋白能调理病毒，有利于巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬作用；通过在病毒表面构建膜攻击复合物，补体蛋白能在包膜病毒（如HIV-1）上打孔。 但是，一旦病毒进入细胞，先天免疫系统的防御作用相当有限了。NK细胞和激活的巨噬细胞分泌IFN-, IFN-和TNF等细胞因子，在某些情况下，这些细胞因

3、子能减少感染细胞产生的病毒量，特定病毒感染细胞也能直接被NK细胞或激活的巨噬细胞杀死。但是病毒一旦进入细胞，它们就能很好地保护自己，这是一个重要的问题，因为，每个病毒感染的细胞都能产生上千个新病毒。几乎99的动物都只需要自然屏障和先天免疫系统就足以保其安全，但对于脊椎动物（例如人类），还将有第三道防卫体系获得性免疫系统。这个实际上能够使我们获得保护的防卫系统几乎能抵御所有的入侵病原体尤其是先天免疫系统无法有效防御的病毒感染。 组织相容性抗原/移植抗原代表个体特异性的同种抗原。主要组织相容性抗原引起快而强排斥反应的组织相容性抗原。主要组织相容性复合体脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控

4、制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁基因群。 * 人类MHC HLA复合体 编码HLA抗原 * 小鼠MHC H-2复合体 编码H-2抗原Major histocompatibility complexMHC: Why we need it?MHC分子像”公示牌”或”二维码”一样，用于昭示细胞个体的身份和处境。Human MHC (HLA) gene 人的MHC称为人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)HLA基因位于6p21.31，长3600kb, 共224个基因位，其中128个功能基因，96个假基因。 Human MHC (HLA) geneHLA-

5、I类基因HLA-II类基因HLA-III类基因HLA-I类分子MHC类分子：由HLA-A、B、C基因编码的链与2微球蛋白非共价键结合的糖蛋白。类抗原分子顶部1和2区组成的抗原肽结合区呈沟槽状结构，1和2区各含4股片层和1个螺旋，呈对称排列而连接成一个沟槽，片层组成槽底，其两侧由螺旋组成。3为T细胞CD8分子的识别部位MHC类分子：递呈内源性蛋白质HLA-II类分子MHC类分子：由基因编码，类基因编码的链和链非共价键连接的糖蛋白链和链在合成后，与链结合成复合体，当复合体到达内体溶酶体，链解离降解。链的存在使、链不能与其他蛋白结合，协助复合体转运到内体/溶酶体结构。1和1区各自盘绕成一个螺旋和片层

6、构成沟槽的一个侧壁和半个底面。2为T细胞CD4分子的识别部位。MHC类分子：递呈外源性蛋白质UNIVERSITAS AMOIENSISGAO FENGGUANGUNIVERSITAS AMOIENSISGAO FENGGUANGAntigen presenting-associated genes蛋白酶体亚单位 proteasome subunit beta type, PSMB，低分子量多肽基因LMP：low molecular mass polypeptide or large multifunctional protease，包括LMP2、LMP7座位，编码胞质溶胶中蛋白酶体亚单位，参与

7、内源性抗原的酶解。抗原加工相关转运物基因TAP transporter associated with antigen processing:包括TAP1、TAP2座位，编码产物TAP（transporter of antigenic peptides）位于内质网膜上，参与对内源性抗原的转运，使其由胞质溶胶进入内质网腔，并与MHC I类分子结合。HLA-DM基因：包括DMA、DMB座位，产物参与APC对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中的抗原片段进入MHC II类分子的抗原结合槽。HLA-DO基因：包括DOA、DOB座位，编码的DO分子是DM功能的负向调节蛋白。TAP相关蛋白基因：产物为tap

8、asin, 即TAP相关蛋白，对I类分子在内质网中的装配起关键作用，参与内源性抗原的加工和提呈。抗原递呈相关基因炎症相关基因补体成分：C2、C4、Bf等TNF 基因家族：TNF、LTA、LTB转录调节基因或类转录因子基因家族：包括类I-B基因，参与调节DNA结合蛋白NF-B的活性MHC I类相关基因（MIC）家族：MIC是NK细胞激活性受体NKG2D的配体热休克蛋白基因家族：HSP70血清补体及炎症相关基因(HLA-III)非经典I类基因HLA I bHLA-E由链与2微球蛋白组成，表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达；其抗原结合槽可结合HLA-Ia和HLA-G分子；产物向NK和部

9、分CTL的C型凝集素型抑制性CD94/NKG2A受体提呈自身抗原肽，抑制NK细胞活性。HLA-G 由链与2微球蛋白组成，分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，与NK细胞等杀伤细胞抑制性受体KIR或白细胞免疫球蛋白样受体LIR结合，发挥抑制活性。非经典I类基因HLA-IbMHC的遗传学特征高度多态性连锁不平衡单体型遗传MHC的多态性MHC多态性指的是一个群体概念，即随机婚配群体中不同个体在HLA等位基因拥有状态上存在的多样化差别。意义：（1）利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存; （2）实现对机体免疫应答的遗传控制; （3）可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。例

10、: HLA-A蛋白的编码基因有超过2000个变体, 由这些基因编码的蛋白具有相同的基本机构, 但存在1个或数个氨基酸的微小差异, 这是”多态性”. 与此不同的是，我们所有人都有相同的2微球蛋白，这是“单态性”。多态性: 群体中单个基因座位存在两个以上不同等位基因的现象等位基因是指在一对同源染色体上，占有相同座位的一对基因，它控制一对相对性状。例如，人类R/H血型基因的座位是在1号染色体短臂的3区5带，位于两条1号染色体相同座位的R/H就是一对等位基因。复等位基因是指在同源染色体上，占有相同座位的等位基因数超过2个，在此种情况下任何一个杂合的二倍体个体只存在复等位基中的二个不同的等位基因。例如，

11、人类 ABO 血型基因座位是在9号染色体长臂的末端，在此座位上的等位基因， 就人类来说，有A、B、O三个基因，因此ABO血型是由3个复等位基因决定的。但就一个具体人类来说,决定 ABO 血型的是一对等位基因， 即AA、BB、OO、AO、BO、AB。等位基因和复等位基因MHC/HLA复等位基因HLA多态性原因1MHC class IMajor antigensHLA-A2132HLA-B2798HLA-C1672Minor antigensHLA-E11HLA-F22HLA-G50MHC class II-1-1-3-5Major antigensHLA-DP36158HLA-DQ49179HL

12、A-DR7119698Minor antigensHLA-DM713HLA-DO1213共显性遗传：位于两条染色体上的HLA等位基因均为显性基因II类基因DRB1座位HLA-DRB1*1102主型序号(11型02号等位基因)HLA的命名Expression of MHC alleles is co-dominant多态性原因2：共显性遗传多态性原因3：多基因性Example: If MHC X was the only type of MHC moleculePopulation threatened with extinctionSurvival of individual threaten

13、edPathogen that evades MHC XMHCXXExample: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and YImpact on the individual depends upon genotypePathogen that evadesMHC XMHCXXMHCXYPopulation survivesMHCYYbut has sequences that bind to MHC YYRYRXYXXXXRXYRYXRYYRYYXRXRXRYRFrom 2 MHC types and 2 vari

14、ants.10 different genotypesVariants of each type of MHC molecule increase the resistance of the population from rapidly mutating or newly encountered pathogens without increasing the number of types of MHC moleculeVariant MHC molecules protect the populationPathogen that evades MHC X and YMHCXYMHCXX

15、MHCYYMHCXXRMHCYYRbut binds to the variant MHC XR and MHC YRMHC多态性的产生机制（自然选择理论）基因突变、基因重组、基因转换 MHC基因结构变异 产生新的等位基因 可增强机体对环境产生有利应答的基因被保留 该基因有较多机会遗传给后代 在长期进化中逐渐积累 在群体中形成众多MHC等位基因AIDS、SARS、禽流感、A型流感侵袭种群 筛选出新的、具有抗病能力的MHC/HLA等位基因 该等位基因在种群中的频率上升MHC产生新的抗病等位基因 扩大疾病抵抗者在群体中的比例 上调种群抗感染能力 疫病流行时种群不致 “全军覆没” 免遭自然选择的淘汰

16、HLA多态性的意义等位基因非随机性、连锁不平衡及单体型等位基因非随机性:群体中各等位基因出现的频率并不是随机而相同的。Linkage disequilibrium连锁不平衡:分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于或低于随机出现的频率。单体型haplotype:单条染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。HLA单体型遗传:以单体型为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代Inheritance of MHC haplotypes BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-

17、7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildrenDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10每个个体可表达12种HLA-I和II类分子MHC-和类分子

18、特征比较特征HLA I 类分子HLA II 类分子组成多肽链链、2m、b链多态性位点1、2 结构域1、1结构域与CD8、CD4结合位点3 为CD8结合位点2 为CD4结合位点结合的抗原肽811个氨基酸残基1030个氨基酸残基表达所有有核细胞DC, M, B细胞等APC类别HLA-A、HLA-B、HLA-CHLA-DP、HLA-DR、HLA-DQ功能提呈内源性抗原，激发CD8+T细胞应答提呈外源性抗原，激发CD4+T细胞应答MHC-和类分子功能:(1)抗原递呈MHC类MHC类分子所有细胞表面均表达MHC类分子，所有细胞内源产生蛋白样本均由可MHC类分子所展示。因此MHC类分子像公告牌一样公示了细

19、胞内正在合成的所有蛋白质的“抽样结果”。MHC类分子只表达在免疫细胞上(主要是APC)，它只识别并展示来源于细胞外部蛋白的肽段，而不会与细胞内源性蛋白肽段相结合。MHC类分子同样也可以作为“公告牌”，其公示的是细胞外正在发生的事件，他们的作用是对辅助T细胞发出警报抗原肽和MHC分子作用的分子基础MHC结合抗原肽的选择性基础：MHC不同座位或同一座位的不同等位基因结构上的差异，导致MHC抗原结合槽的结构改变。锚定位 anchor sites：MHC抗原结合槽中结合的抗原肽，带有两个或两个以上的和MHC分子凹槽相结合的特定部位。锚定残基 anchor residues：锚定位的氨基酸残基共同基序c

20、onsensus motifs：能与同一型别MHC分子结合的不同抗原肽具有的相同或相似的锚定残基。HLA-I/肽段复合物HLA-II/肽段复合物两端封闭，通常为9aa两端溢出，通常为15aa1）专一性：特定的MHC分子凭借所需要的锚着残基选择性结合抗原肽，使二者的结合具有一定程度的专一性。2）包容性：一类MHC分子可识别并结合含有共同基序的一群抗原肽。3）决定个体对抗原应答强度的差异性：不同MHC提呈同一抗原分子的不同表位；同一MHC与不同抗原肽结合亲合力不同；抗原肽和MHC分子作用的特点* CD4+T细胞的TCR识别抗原肽受MHC II类分子限制* CD8+T细胞的TCR识别抗原肽受MHC I类分子限制。MHC分子功能:(2)参与T细胞限制性识别MHC分子功能:(3)参与T细胞在胸腺中的发育和选择MHC分子功能:(4)调节NK细胞功能Self MHC +self peptideSelf MHC +foreign peptideforeign MHC +foreign peptideNo MHCpeptideMHCcell(missing self)NK“不杀伤”信号：表达MHC类分子的细