《细胞生物》课件细胞外基质

1、第十一章 细胞外基质及其与细胞的相互作用Extracellular Matrix and Matrix-Cell Interaction第一节 细胞外基质的主要组成成分 一、糖胺聚糖与蛋白聚糖二、胶原和弹性蛋白纤连蛋白层粘连蛋白三、非胶原糖蛋白来源：是由细胞分泌到细胞外空间的细胞分泌蛋白和多糖构成，是精密有序的网络结构。功能：使细胞与细胞、细胞与基底膜(basement membrane)之间紧密联系，构成了各种组织与器官，使之成为一个完整有机整体。细胞外基质（extracellular matrix, ECM）细胞外基质凝胶样基质纤维网架糖胺聚糖和蛋白聚糖胶原和弹性蛋白：结构作用纤连蛋白和层

2、粘连蛋白：黏着作用结构形式：上皮组织中细胞外基质含量较少结缔组织中细胞外基质含量最大 含量：(一)糖胺聚糖（glycosaminoglycan, GAG）糖胺聚糖是由重复的二糖单位构成的直链多糖。二糖单位：氨基己糖(N-乙酰氨基葡萄糖或N-乙酰氨基半乳糖)糖醛酸(葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸)因糖残基上带有羧基，故糖胺聚糖呈强负电性。 硫酸皮肤素GAG链的二糖重复序列一、糖胺聚糖与蛋白聚糖其根据糖残基的性质、连接方式、硫酸化数量和存在的部位，糖胺聚糖可分为六种：硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）肝素（heparin）硫酸角质素（keratan sulfate，KS）透明质酸（hya

3、luronic acid，HA)硫酸软骨素（chondroitin sulfate，CS）硫酸皮肤素（dermatan sulfate，DS）透明质酸糖胺聚糖中结构最简单的一种。二糖单位为N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸。糖链由500025，000个二糖重复单位重复排列构成，不发生硫酸化。结构特点功能结构决定功能分子表面糖醛酸的羧基，带有大量的负电荷，其相斥作用使整个分子伸展膨胀占据很大的空间，赋予组织具有良好的弹性和抗压性。表面的大量亲水基团，可结合大量水分子，使基质等渗性水肿，能形成粘稠的胶体。在胚胎发育早期和组织创伤修复时，细胞大量分泌透明质酸，促进细胞迁移和增殖。 透明质酸(二)蛋白聚糖

4、（proteoglycan，PG）1.蛋白聚糖的分子结构 蛋白聚糖是由糖胺聚糖(除透明质酸外)与核心蛋白(core- protein)共价结合形成的高分子量复合物。核心蛋白（单链多肽）糖胺聚糖蛋白聚糖单体透明质酸连接蛋白蛋白聚糖多聚体 A.细胞外基质中蛋白聚糖多聚体 B.软骨中的蛋白聚糖电镜照片 2.蛋白聚糖是在内质网中合成并装配的 核心蛋白肽链在粗面内质网核糖体上合成进入高尔基复合体装配上直链多糖。 连接四糖（Xyl-Gal-Gal-GlcUA）结合到核心蛋白的丝氨酸残基，在糖基转移酶（glycosyltransferases）的作用下，糖基依次加接上去，形成氨基聚糖糖链。 蛋白聚糖除了高分

5、子量和高含糖量的特点，另一个显著特点是其多态性，可以含有不同氨基酸序列的核心蛋白，以及长度和成分不同的多糖链。蛋白聚糖也是质膜的整合成分，如成纤维细胞和上皮细胞质膜中称为黏结蛋白聚糖-4（syndecan）的蛋白聚糖。黏结蛋白聚糖-4的结构示意图(三)糖胺聚糖与蛋白聚糖的功能使组织具有弹性和抗压性，维持组织的形态，防止机械损伤。对物质转运有选择渗透性，糖基的高度亲水性和负电性，构成高度水化孔胶样物，具有分子筛作用，各种成分可选择性渗透。 角膜中蛋白聚糖具有透光性。糖胺聚糖有抗凝血作用。细胞表面的蛋白聚糖有传递信息作用，黏结蛋白聚糖的胞外区与信号分子结合，胞内区与膜下肌动蛋白丝相互作用，将细胞外

6、信号传递到细胞内，引起细胞内生物学效应。 氨糖胺聚糖和蛋白聚糖与组织老化有关，氨基聚糖和蛋白聚糖的种类和数量随年龄而变动，与发育过程中组织功能相适应。 透明质酸和硫酸软骨素含量高，含有大量的III型胶原。弹性蛋白含量多透明质酸和硫酸软骨素含量减少，逐渐被硫酸角质素取代，蛋白聚糖中糖链比中减少，I型胶原取代III型胶原。(四)氨基聚糖和蛋白聚糖与疾病氨基聚糖或蛋白聚糖及其降解中间产物在体内一定部位堆积，造成粘多糖累积病（Hunter综合症）。氨基聚糖的变化和蛋白聚糖分子的异常表达对肿瘤的发生、发展及转移有着重要意义。 粘多糖累积病(一)胶原（collagen）含量：人体内含量最丰富的蛋白质，约占

7、人体蛋白质总量的25%30。分布：存在于体内各种器官和组织，尤其在结缔组织中特别丰富，是细胞外基质的框架结构。来源：由成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞以及某些上皮细胞合成并分泌到细胞外。 二、胶原与弹性蛋白1. 胶原的分子结构特有特征三股螺旋（triple helix）结构，由3条多肽链盘绕而成。 肽链中的氨基酸组成是规律的三肽重复顺序（Gly-X-Y），其中Gly为甘氨酸，选择性糖基化X为脯氨酸Pro，Y常为羟脯氨酸化Hypro或羟赖氨酸化Hylys。链是胶原的基本亚单位，不同类型的胶原由3条相同或不同的链构成。2.胶原的类型内质网膜合成前体链内质网腔切去信号肽，两端添加前肽序列，形成前链，前

8、链羟化、糖基化。三条前链形成三股螺旋结构前胶原分子转运至高尔基体高尔基体加工修饰包进分泌小泡，分泌到细胞外切去N端和C端前肽序列，形成原胶原分子进一步装配成胶原原纤维原纤维聚集呈束，形成胶原纤维 胶原的合成与装配3.胶原的合成装配与降解 胶原分子可被胶原酶（collagenase）降解，胶原酶的活化与抑制对于调节胶原的转换率具有重要作用。创伤组织、癌变组织中胶原酶活性显著增高。 胶原的降解4. 胶原的功能 胶原在不同组织中行使不同的功能哺乳动物皮肤中的胶原编织成网，具有抗衡来自不同方向的拉力的作用。肌腱中的胶原纤维沿着肌腱的长轴平行排列，使肌腱具有很强的韧性，能够承受巨大的拉力。在骨、角膜和横

9、膈肌腱中，胶原纤维形成胶合板样多片层结构，使角膜既透明又具有一定强度。IV型胶原以三维网络形式构成各种上皮细胞基底膜的网架结构。 A. 胶原装成基膜的网架（引自Alberts） B.电镜照片AB 胶原与细胞的增殖和分化有关胶原有刺激上皮细胞增殖的作用，是细胞贴附的重要基质成分。胶原还起着诱导细胞分化的作用。 哺乳动物在发育的不同阶段表达不同类型的胶原在胎儿皮肤中含有大量的型胶原，随着发育的进程，型胶原逐渐被型胶原取代。5. 胶原与疾病胶原与多种疾病或病理过程有关。组织中胶原的含量、结构、类型或代谢异常而导致的疾病称为胶原病(collagen disease)。维生素C缺乏导致坏血病：维生素C缺

10、乏可导致胶原的羟化反应不能充分进行，不能形成正常的胶原原纤维，导致血管、肌腱、皮肤变脆，易出血，称为坏血病。 坏血病在历史上曾是严重威胁人类健康的一种疾病。过去几百年间曾在海员、探险家及军队中广为流行，特别是在远航海员中尤为严重，故有“水手的恐惧”和“海上凶神”之称。 遗传性胶原病：基因突变引起胶原分子的表达或胶原装配异常，如成骨发育不全综合征。免疫性胶原病：机体丧失对自身胶原结构的免疫耐受，即可产生自身免疫性胶原组织损伤，如类风湿性关节炎。(二)弹性蛋白弹性蛋白（elastin）是构成细胞外基质中弹性纤维网络的主要成分。 1.弹性蛋白结构特点：高度疏水的非糖基化纤维蛋白，富含甘氨酸和脯氨酸，

11、很少羟化，不含羟赖氨酸，无糖基化修饰。不含胶原特有的三肽（Gly-X-Y）重复序列，呈无规则卷曲肽链由两种类型短肽交替排列构成，各由一个外显子编码弹性蛋白网络的伸展和回缩 疏水性短肽，赋予 分子以弹性。富含丙氨酸和赖氨酸残基的-螺旋短肽，负责在相邻分子间形成交联。2.弹性蛋白的合成、装配与降解 弹性蛋白的合成、装配弹性蛋白在内质网合成后，以可溶性弹性蛋白原（tropoelastin）的形式分泌到细胞外，通过赖氨酸残基之间相互交联装配成弹性纤维网。弹性纤维网既可伸长又可回缩 ，共存于组织细胞外基质中的弹性蛋白与弹性纤维相互交织，在赋予组织一定弹性的同时，又具有高度的韧性，可以限制其伸展程度，防止

12、组织撕裂。 弹性蛋白的降解：由弹性蛋白酶（elastase）催化。三、细胞外基质中的非胶原糖蛋白细胞外基质非胶原糖蛋白共同特点：既可与细胞结合，又可与细胞外基质中其他大分子结合，从而使细胞与细胞外基质相互黏着。(一)纤连蛋白（fibronectin, FN）分布：广泛存在于人和动物组织中，属于高分子量糖蛋白存在形式：可溶性的纤连蛋白：主要存在于血浆及各种体液中，由肝实质细胞分泌产生，称为血浆纤连蛋白。不溶性的纤连蛋白：主要存在于细胞外基质及细胞表面，主要由间质细胞分泌产生，称为细胞纤连蛋白。 1.纤连蛋白的分子结构纤连蛋白由两个或两个以上的亚单位通过肽链C端形成的二硫键交联结合而成。构成纤连蛋

13、白分子的不同肽链结构亚单位具有极为相似的氨基酸序列，每一肽链亚单位可构成多个具有特定功能的球形结构域。不同的球形结构域可分别与不同的生物大分子或细胞表面受体结合，是一种多功能分子。纤连蛋白二聚体的分子结构 电镜照片纤连蛋白肽链中的Arg-Gly-Asp（RGD）三肽是细胞表面各种纤连蛋白受体识别并结合的最小结构单位。 RGD序列：是指纤连蛋白和其他某些细胞外基质中所含有的可被细胞表面某些整联蛋白所识别的Arg（精氨酸）-Gly（甘氨酸）-Asp（天冬氨酸）三肽序列。纤连蛋白膜受体：是膜整联蛋白家族成员之一，是一种高分子量的跨膜糖蛋白，由、两条多肽链通过非共价键结合而成，在其细胞外功能区有与RG

14、D序列高亲和性结合部位 。 介导细胞与细胞外基质间的黏着：通过粘着斑的作用，调节细胞的形状和细胞骨架的装配，促进细胞的铺展，加速细胞的增殖与分化。2. 纤连蛋白的功能纤连蛋白与细胞的迁移：细胞通过粘着斑的形成与解离，影响细胞骨架的组装与去组装，促进细胞的迁移运动。纤连蛋白在组织创伤修复中的作用：血浆中的纤连蛋白能促进血液凝固和创伤面的修复。The role of fibronectin in the formation of the embryonic salivary gland.The migration of neural crest cellsa young chick embryot

15、hat has been treated with fluorescent antibodies against fibronectin当肝脏发生病变时，如肝硬化，肝坏死，重症肝炎，弥漫性肝癌时，血浆纤连蛋白减少。纤连蛋白与肾小球肾炎发生有关。在创伤愈合过程中，组织局部的纤连蛋白过度表达，可导致瘢痕过度形成。在恶性肿瘤中，细胞表面的纤连蛋白受体异常，细胞黏着能力下降，使细胞容易分散和转移。 3.纤连蛋白与疾病层粘连蛋白（laminin，LN）：胚胎发育过程中出现最早的细胞外基质成分，同时也是基底膜的主要结构组分之一。存在部位：上皮下和内皮下紧靠细胞基底部，还存在于肌细胞和脂肪细胞周围。来源：由

16、附着在基底膜上的上皮细胞和内皮细胞以及被基底膜包绕的肌细胞等分泌产生。(二)层粘连蛋白1.层粘连蛋白的分子结构 层粘连蛋白是一种高分子量糖蛋白层粘连蛋白是由、三条不同的多肽链组成的异三聚体。三聚体分子由一条重链（链）和二条轻链（、链）借二硫键交联而成，外形呈不对称十字形结构。层粘连蛋白分子中存在的多个结构域，具有和多种物质结合的位点。 层粘连蛋白的分子结构A. 层粘连蛋白的分子结构模式图 B. 电镜照片2.层粘连蛋白的功能层粘连蛋白是基底膜的主要组分，在基底膜的基本框架的构建和组装中起了关键作用。层粘连蛋白借助RGD三肽序列，使细胞黏附固定在基底膜上，促进细胞的生长并使细胞铺展而保持一定的形态

17、。层粘连蛋白通过与细胞间的相互作用，可直接或间接控制细胞的活动。层粘连蛋白在早期胚胎中对于保持细胞间的粘附、细胞的极性及细胞的分化具有重要意义。 3.层粘连蛋白与疾病层粘连蛋白在体内的合成与降解异常与许多疾病有关，糖尿病性肾病的肾小球基底膜中层粘连蛋白的含量明显降低。一些疾病与层粘连蛋白的自身免疫反应有关，如由链球菌感染所致的肾小球肾炎患者血中出现抗层粘连蛋白的抗体，从而引起自身免疫反应，使肾小球基底膜受损。层粘连蛋白具有促进肿瘤细胞生长和转移的作用。 一、基底膜的分布二、基底膜的组成成分三、基底膜的生物学功能第二节细胞外基质的特化结构基底膜基膜（basal lamina或basement m

18、embrane）：是细胞外基质的特化结构形式，存在于多种组织之中。 一、基膜的分布 基膜位于上皮细胞和内皮细胞的基底部，或包绕在肌细胞、脂肪细胞、雪旺氏细胞周围，将细胞与结缔组织隔离。 基膜的分子结构模型二、基底膜的组成成分1.型胶原 型胶原是构成基底膜的主要结构成分之一。各IV型胶原分子通过C端球状头部之间的非共价键相互作用，以及N端非球状尾部之间的共价交联，形成了构成基底膜基本框架的二维网络结构。2.层粘连蛋白 非对称型十字结构，通过长、短臂的臂端相连，装配成二维纤维网络结构，进而通过内联蛋白与IV型胶原二维网络相连。 3.巢蛋白（哑铃蛋白） 作为连接IV型胶原纤维网络与层粘连蛋白纤维网络

19、之间的桥梁。协助细胞外基质中其他成分的结合，在基底膜的组装中起着重要的作用。4.渗滤素 （perlecan）渗滤素是基底膜中最丰富的蛋白聚糖之一。分子中的硫酸乙酰肝素糖链，连接于核心蛋白质的N端，可与胶原、层粘连蛋白结合，共同构成网络结构。三、基底膜的生物学功能 基底膜不仅是一层结构膜，而且具有多方面的功能。 基底膜是上皮细胞的支撑垫，在上皮组织与结缔组织之间起结构连接作用；基底膜可作为细胞的选择性通过屏障；基底膜对分子的通透具有高度选择性，如肾小球基底膜在原尿生成中的作用。一、细胞外基质对细胞生物学行为的影响二、细胞对细胞外基质的影响第三节 细胞外基质与细胞间的相互作用 机体的组织是由细胞与细胞外基质共同构成的，两者之间有着十分密切的关系。细胞通过控制基质成分的合成和降解决定细胞外基质的组成。细胞外基质对细胞的各种生命活动有着重要的影响。两者相互依存，相互影响，共同决定着组织的结构与功能。一、细胞外基质对细胞生物学行为的影响 一种细胞在不同的细胞外基质上黏附和铺展时，可呈现不同的形状。 只有在细胞外基质存在的条件下，细胞才能维持正常形态和行使各种生物学功能。 (一)细胞外基质影响细胞的形态结构 (二)细胞外基质影响细胞的生存与