儿童肿瘤没有标题

1、儿童肿瘤孙 晓 非中山医科大学肿瘤防治中心内科儿童肿瘤一、概述1、 儿童恶性肿瘤 - 年龄范围14岁， 青少年恶性肿瘤 - 年龄范围15岁-19岁2、发病率 香港：15岁以下恶性肿瘤发病率为万 美国：儿童恶性肿瘤：14/10万 青少年恶性肿瘤：20/10万 1991年全美国有 11000例 20岁以下的儿童青少年诊断为癌症。儿童肿瘤的发生率持续上升。 儿童肿瘤3、儿童肿瘤是15岁以下儿童的主要死因 之一。仅次于意外事故,排列第二。 4、治愈率 兴旺国家 - 60-70%治愈率。 我国 - 大城市和大医院按标准正规治 疗，某些肿瘤治愈率接近国外 兴旺国家，落后地区仍处于低 水平。儿童肿瘤二、儿童

2、肿瘤特点1、年龄发生率： 5岁以前，主要是白血病、神经母、肾母、视网膜母细胞瘤、肝母细胞瘤、横纹肌肉瘤胚胎型、畸胎瘤、某些脑瘤。 这一年龄段的肿瘤起源于妊娠或胚胎期，即：肿瘤的发生与胚胎发育有关。 5岁以后，肿瘤的发生与成人相似，与多因素相关。 儿童肿瘤 某些儿童肿瘤的发生出现两个顶峰，第一个是生命的早期，即 5岁前，第二个顶峰是15岁后，如肝肿瘤：5岁前是肝母细胞瘤与11号染色体短臂异常明显相关；15岁以后是肝癌，与乙肝病毒感染明显相关。 儿童肿瘤的形成是多因素的结果，包括遗传性因素、获得性因素。儿童肿瘤2、遗传易感性 肿瘤是一种遗传性疾病，愈来愈多证据说明肿瘤有特定的遗传缺陷。 分子遗传学

3、的改变在儿童肿瘤中占优势。 表1 与儿童肿瘤相关的遗传综合症遗传综合症 易患的儿童肿瘤遗传性视网膜母细胞瘤 视网膜母细胞瘤，骨肉瘤家族性肾母细胞瘤 肾母细胞瘤Wilms tumor)贝-维综合征 肾母细胞瘤, 肝母细胞瘤，(脐疝-巨舌-巨体综合征) 横纹肌肉瘤，肾上腺皮质癌 Li-Fraumeni syndrome 肉瘤，脑瘤，白血病， 肾上腺皮质癌，脉络丛癌共济失调毛细血管扩张 淋巴瘤，脑瘤，白血病1型神经纤维瘤病 肉瘤，神经胶质瘤2型神经纤维瘤病 脑脊膜瘤，听神经瘤1型和2型多发性内分泌肿瘤 内分泌器官腺瘤/癌家族性息肉病 肠息肉，结肠癌，肝母细胞瘤Gorlin 综合征 髓母细胞瘤，基内幕

4、胞痔布卢姆综合征 白血病表2 儿童实体瘤常见的细胞遗传学异常实体瘤 细胞遗传学异常Ewing sarcoma t(11;22)(q24;q12),+8Neuroblastoma del lp32-36; double-minute chromosomes homogeneous staining regions,+17q21-qterRetinoblastoma del l3q14Wilms tumor del 11p13, t(3;17)Synovial sarcoma t (X;11)(p11;q11)Osteogenic sarcoma del 13q14Rhabdomyocarcoma

5、 t(2;13)(q35;14),t(1;13), (q36;q14), 11p-Peripheral neuroepithelioma t(11;12)(q24;q12), +8Astrocytoma i(17q)Meningioma delq22, - 22Atypical teratoid/rhabdoid tumor delq22. 11Germ cell tumor i(12p)儿童肿瘤3、 肿瘤类型儿童肿瘤 - 集中在造血系统、中枢和交感 神经系统、间叶组织；多源于 胚胎残留组织和中胚层，从未 成熟的细胞发生。少见上皮来 源的肿瘤。成人肿瘤 - 多来源于已成熟细胞转变，上 皮来源的

6、肿瘤多见儿童肿瘤常见儿童肿瘤 白血病、脑瘤、淋巴瘤、神经母细胞瘤、 肾母细胞瘤、软组织肉瘤、骨肿瘤、 尤文氏肉瘤、视网膜母细胞瘤、恶性畸胎 瘤等。常见成人肿瘤 肺癌、肝癌、大肠癌、乳腺癌、胃癌、 头颈癌、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、 骨肉瘤、白血病、淋巴瘤、脑瘤等儿童肿瘤4、 早期普查和临床表现 儿童实体肿瘤多为深部固定的肿瘤，不是上皮来源的肿瘤，与管腔不相通，无腔内出血，肿瘤细胞脱落。 肿瘤早期普查的方法内窥镜检查、大便潜血检查、脱落细胞学等检查在儿童肿瘤中意义不大。 儿童肿瘤往往是偶然发现，诊断时往往已是局部扩散或转移，但是对治疗反响比成人高。治愈率可以期待，而不是例外。 儿童肿瘤5、建立

7、儿童肿瘤诊断，分期、治疗方案 所需技术： Oncology ，Hematology， Laboratory medicine Tumor imaging， Surgical specialties， Tumor pathology，Radiotherapy， Biochemistry，Immunology， Cytogenetics，Microbiology Other biology儿童肿瘤6、 儿童肿瘤治疗所需的技术Surgery：General，Oncologic，GYN，GU，Thoracic， Pediatric，Brain，Bone，Oral，ENTTumor imaging： X

8、-ray, CT, MRI， Radionuclides，SonographyOncology/Hematology： Chemotherapy，Biologic therapy Immunotherapy，Marrow transplantationRadiation oncology： External beam，Interstitial， Radionuclides儿童肿瘤7、儿童肿瘤支持治疗所需的技术 Physician counseling，Oncology nursing Clinical pharmacy， Nutritional support School teacher，

9、Psychosocial support Child life therapist， Infection control， Respiratory therapy， Physical therapy Occupational therapy，Enterostomal therapy儿童肿瘤8、儿童肿瘤的疗效急淋白血病70-80%， 霍奇金病80-90%， 非霍奇金淋巴瘤70%， 肾母细胞瘤85%， 骨肉瘤60%， 尤文氏肉瘤60%， 横纹肌肉瘤70%， 神经母细胞瘤55%早期80-90%，晚期20%。神经母细胞瘤55%早期80-90%，晚期20%。 Improvement in Surviva

10、l Rate of Pediatric Patients with Solid Tumors 5-year survival rate (%) Tumor 1965 1995CNS tumors 35 55Ewings/Osteosarcoma 25 55Hodgkins disease 50 90Neuroblastoma 25 55Non-Hodgkins lymphoma 25 70Rhabdomyosarcoma 35 70Wilms tumor 30 85Cancer Medicine儿童肿瘤9、治疗目标：、从肿瘤中恢复完全缓解。、到达肿瘤最低危复发时间。、健康恢复，包括身体、发育、

11、功能、 心理、性能力、生育能力。、获得教育、谋取职位和融入社会。 第和第点是我们根治肿瘤的第一步，随着肿瘤的根治，我们将更注意第和第点的改善，使存活的孩子成为正常人。儿童肿瘤二、儿童肿瘤外科治疗特点 上世纪30年代，治疗儿童实体肿瘤的唯一方法是外科完全切除，但尽管成功地完整切除腹腔内的肿瘤，病人最终还是复发死亡。 随后逐渐认识术前和术后化疗的重要性。 目前，最复杂的肝脏手术也作为综合治疗的一局部而进行，并获得很好的结果。 儿童实体肿瘤1965年-1995年外科手术方法变化趋势 肿瘤 传统手术 改进手术选择病人神经母 早期切除肿瘤 延迟肿瘤切除肾母细胞瘤 根治性肾切除 保肾切除术横纹肌肉瘤 头颈

12、部 活检,如可能根治性切除 局部切除,颅面神经重建 四肢 截肢 保肢手术 盆腔 广泛切除 保生殖泌尿道的肿瘤切除霍奇金病 剖腹分期 临床分期, 腹腔镜检查NHL 腔内切除 胸/腹腔镜评估骨肉瘤 根治性截肢 保肢手术肝母细胞瘤 早期肝叶切除 延迟广泛切除,移植中枢神经系统肿瘤活检 影像学引导下激光切除儿童肿瘤 近20年的儿童肿瘤综合治疗的进步：1、根治性外科手术减少2、认真方案选择手术时机3、手术方法和技术上的改进，外科 医生可以更完整、更平安的切除 儿童肿瘤，改善儿童肿瘤的治愈率。 儿童肿瘤三、儿童肿瘤放疗的特点1、放疗的作用 主要是局部/区域肿瘤的控制，随着强烈的全身化疗应用，儿童肿瘤放疗的

13、适应症、放疗的剂量和范围也随着逐渐减少。儿童肿瘤2、放疗中儿童固定问题 成功的放疗必须对肿瘤最大的杀伤，对周围组织最少伤害，特别是生长组织，如骨骺板。因此对小儿放疗固定是非常重要。 口服水合氯醛，或冬眠宁、非那根、安定、氯胺酮等静脉应用。儿童肿瘤3、超分割放疗 放疗剂量每天分2-3次应用，能用较少的剂量到达相同的疗效、或用较大剂量，到达相同的疗效和较少的后期组织反响。儿童肿瘤4、影响治疗的决定因素 必须衡量放疗的风险和益处。放疗获益不仅随肿瘤的位置、侵犯的范围不同而异，而且随年龄、性别不同而异。 儿童肿瘤如：35GY放疗适宜于后颅窝脑瘤完全切除的12岁患儿，但对于3岁的同样患儿，放疗后可导致严

14、重的神经心理后遗症，但降低剂量，复发率升高。 2岁以下的小儿，应化疗取代放疗。 靠近骨骺尤文氏肉瘤， 15岁病人适宜于原发部位放疗，5岁的病人那么行保肢手术或截肢手术更适宜。儿童肿瘤3、放疗联合化疗 儿童肿瘤与成人肿瘤相反，放疗极少作为单一的治疗方法。1局部控制： 与化疗相结合应用，减少放疗的剂量可到达相同的疗效，但较低的组织反响。例如HD和肾母细胞瘤均是减低放疗剂量联合化疗，获得相似的局部控制率和较低的组织损伤。但尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤减少放疗剂量那么导致肿瘤复发。 儿童肿瘤 应根据个体肿瘤对化疗的反响决定放疗剂量。 化疗不能获得缓解的病人放疗应采用较大剂量。儿童肿瘤2急性反响 皮肤反响：

15、放疗随后应用更生霉素或阿霉素， 容易出现回忆性的皮肤反响。 严重骨髓抑制： 放疗与化疗同时应用； 放疗照射野覆盖大面积骨髓。 儿童肿瘤3后期反响 主要取决与放射的器官和特殊的化疗药物。正常可接受的平安、可耐受的放疗剂量，与化疗联合应用，可导致不可接受的毒性和器官功能损伤。骨和软组织：阿霉素可增加放疗的损伤，类固醇与放疗同时应用，可能导致大腿或肱骨头无血管性坏死。性腺功能障碍：放疗和烷化剂的应用加重性腺功能损伤。儿童肿瘤中枢神经系统影响： 20GY头颅放疗或脑脊髓放疗联合鞘内MTX，注射可引起脑退行性病变、或脊髓病、脊髓炎。神经心理影响： 5岁以下儿童，24GY头颅放疗联合鞘内MTX，可引起IQ

16、下降。年龄越小，越明显。 如18GY头颅放疗联合鞘内MTX，IQ下降发生率比24GY明显减少。儿童肿瘤肺： BLM与放疗同时应用或用后再放疗，能增加放疗对肺脏的损伤。放疗后再用BLM那么平安。心脏： 放疗与阿霉素在心肌功能损伤上有协同作用。放疗提高蒽环类对心肌的毒性。如纵隔放疗，阿霉素总量应减量为300mg/m2 。儿童肿瘤4、放疗对器官发育和功能的独特影响 迅速增殖期的组织对放疗的敏感性明显增加。骨和骨骼畸形 剂量40Gy以上可致局部骨和软组织发育缓慢、畸形、无力。内分泌 脑垂体放疗可损伤生长激素分泌，导致生长缓慢。 儿童肿瘤牙齿： 头面部放疗，可导致牙齿、上颌骨发育不良，口干。5、第二肿瘤

17、 所有儿童肿瘤的存活者都处于发生第二肿瘤的危险。需密切观察。 放疗、化疗或联合治疗增加第二肿瘤危险。 儿童肿瘤四、儿童肿瘤化疗的特点 40年前，即应用化疗前，儿童肿瘤几乎是不可治愈。 1973-1991年诊断的所有儿童肿瘤，5年生存率已达68%。 进步的直接的原因是化疗药物参加治疗方案中，与手术或放疗相结合。儿童肿瘤 1、儿童肿瘤和成人肿瘤最重要的差异 之一是化疗的敏感性高。2、按体外表积计算化疗药物，儿童比 成人的剂量更大。3、儿童比成人对化疗的耐受好、较少 的毒副作用。4、儿童肿瘤化疗方案强度比成人的大。 比成人更少因骨髓抑制、感染而降 低剂量强度。儿童肿瘤儿童肿瘤辅助化疗 Tumor A

18、djuvant therapyWilms tumor VCR, ACT-D ，ADREwings sarcoma VCR, ADR, CTX, IFO,VP16 RhabdomyosarcomaVCR, ACT-D ，CTXOsteosarcoma ADR, DDP ，MTXAstrocytoma VCR, CCNU, PRELymphoma CHOP, COMP, LSA2-L2儿童肿瘤剂量强度 非常重要。美国儿童肿瘤研究组回忆性分析两组骨肉瘤的病人，1组化疗药物剂量是推荐剂量的75%以下，另一组那么是推荐剂量的75%以上。结果剂量在75%以下的复发率是75%以上的两倍。儿童肿瘤后期影响 抗

19、肿瘤药物的急性毒性儿童与成人相似，但长期毒性随着儿童肿瘤的生存时间延长，逐渐明显。 烷化剂损伤儿童青少年的性腺功能，男性比女性更明显。MOPP方案导致不育。 IFO损伤肾脏近曲小管，产生类似范可尼综合症：糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿。幼儿可引起佝偻病。 儿童肿瘤 不可逆的听力下降与DDP相关，累积剂量越大，发生率越高，特别是累积剂量超过400mg/m2，更易发生。 烷化剂和表鬼臼毒素可继发第二肿瘤，AML、淋巴瘤、骨肉瘤。 蒽环类的心脏毒性常与累计剂量相关。ADR450mg/m2，柔红霉素700mg/m2，充血性心力衰竭发生率开始增加。特别是以前纵隔放疗、或放化同时的病人；既往心脏病变；年龄小于5

20、岁的病人更易发生。 儿童肿瘤 目前减低ADR心脏毒性的方法包括： 使用心脏毒性较少的蒽环类药物，如 伊达比星、米托蒽醌。 防止单次大剂量用药，如每周用药。 持续静脉滴注，可降低心脏毒性，不 影响疗效。 心脏保护剂，地拉佐生Zinecard)可 明显降低心脏毒性，而不影响肿瘤疗 效。儿童肿瘤五、常见儿童实体瘤 淋巴瘤 脑瘤 骨肉瘤 神经母细胞瘤 尤文氏肉瘤 肾母细胞瘤 生殖细胞肿瘤 横纹肌肉瘤 视网膜母细胞瘤 肝母细胞瘤 儿童肿瘤1、神经母细胞瘤Neuroblastoma，NB 神经母细胞瘤是儿童常见的恶性肿瘤之一，5岁以内多见。 起源于交感神经系统。常侵犯肾上腺、腹部、颈部、纵隔、后腹膜、椎旁

21、交感神经节、骨和骨髓等部位。 儿童肿瘤低危神经母细胞瘤： 无N-myc基因扩增的/期、IV-S期，适当治疗可获得90%-100%治愈率。期 - 肿瘤局限于原发器官，手术 完全切除，同侧区域淋巴结 阴性。 治疗：单纯手术切除，不需化疗和放疗。儿童肿瘤期-单侧肿瘤无超越中线，能完全切 除，同侧区域淋巴结阳性； 单侧肿瘤不能完全切除，同侧区 域淋巴结阳性或阴性。 治疗：手术+化疗 CAVCTX、VCR、ADR与 VP16+DDP或VM26+CBP交替应用， 共5-6个疗程。儿童肿瘤IV-S期 年龄1岁，肿瘤转移至 皮肤、肝脏、骨髓，但无 骨转移。治疗：观察，可自然消退，或小剂量 化疗CTX、VCR。

22、儿童肿瘤中危神经母细胞瘤： 1、无N-myc基因扩增的III期； 2、年龄1岁期。 积极综合治疗，可获得50%左右治愈率。 III期 - 肿瘤不能切除，扩展超越中线， 同侧区域淋巴结阳性。 年龄1岁期： 年龄小于1岁，肿瘤已远处转移至淋巴结、骨、肝脏、皮肤和骨髓和其它器官。 儿童肿瘤治疗：综合治疗， 化疗：CAVCTX、VCR、ADR与 VM26+DDP/VP16+CBP 交替应用， 有效率达90%以上，肿瘤缩小后， 可再次手术尽可能切除肿瘤。残 留病灶可考虑放疗。儿童肿瘤高危神经母细胞瘤：1、所有N-myc基因扩增的各期病人。2、1岁期。治疗：尽管积极治疗，目前治愈率仍低， 5年生存率20%

23、。1岁期： 年龄超过1岁，肿瘤已远处转移至淋巴结、骨、肝脏、皮肤和骨髓和其它器官。儿童肿瘤治疗：1、化疗：CAVCTX、VCR、ADR与 VP16 +DDP/ VM26 + CBP 交替应用，有 效率达90%以上，但大局部晚期病人最终 进展，5年总生存率20%。2、造血干细胞移植支持下的超大剂量化 疗,可使治愈率获得改善，大约30%左右。3、131-I-MIBG4、单克隆抗体3F8- 抗神经节苷脂GD2 anti-GD2 monoclonal antibody 3F8 儿童肿瘤香港：主要是4期神经母病人 强烈化疗+手术+局部放疗+APBSCT+抗-GD2结果：加用抗-GD2的病人： 2年总生存

24、率82% 无用抗-GD2的病人： 2年总生存率56%美国MSKCC ：加用抗-GD2的病人：5年生存率50%无用抗-GD2的病人：5年生存率22%儿童肿瘤小 结1、无N-myc基因扩增的早期神经母细 胞瘤，综合治疗可获得80%以上治 愈率。2、晚期神经母细胞瘤治愈率低，大剂 量化疗+造血干细胞移植、单克隆抗 体是选择的方法之一；需探讨新的 治疗方法。儿童肿瘤2、肾母细胞瘤Wilms Tumor 婴幼儿最常见的肾脏恶性肿瘤之一，平均发病年龄为岁。 综合治疗获得80%-90%以上治愈率。儿童肿瘤预后好的组织类型：上皮型、间叶型、胚芽型和混合型。预后差的组织类型：间变型、透明细胞肉瘤型、横纹肌样肉瘤

25、型占10%，但构成死亡病例的60%。儿童肿瘤临床表现：腹块、腹疼、腹胀等。治疗：根据不同的组织类型和临床分期， 采用综合治疗方法。预后好的组织类型：期：VCR + Act-D 化疗6个月， 不用放疗， 4年无复发生存89.5%, 总生存率95.6%。儿童肿瘤期：VCR + Act-D 化疗15个月， 不用放疗， 4年无复发生存87.4%, 总生存率91.1%。期：VCR + Act-D + ADR化疗15个月， 腹部瘤床放疗10Gy， 4年无复发生存82%, 总生存率90.9%。儿童肿瘤期：手术切除和腹部放疗， 全肺放疗12 Gy ， VCR + Act-D + ADR/CTX， 4年无复发生

26、存79%, 总生存率80.9%。儿童肿瘤预后差的组织类型(各期): VCR + Act-D + ADR/CTX, VP16 + DDP 腹部放疗(20 Gy).儿童肿瘤复发或转移或难治 VCR+Act-D+ADR+CTX, VP16+CBP, IFO+DDP 尽可能缩小肿瘤后,再次手术。 造血干细胞移植支持下超大剂量化 疗也是选择手段。儿童肿瘤3、肝母细胞瘤Hepatoblastoma 肝母细胞瘤占儿童肝脏恶性肿瘤1/2以上，肝细胞癌占1/3。 肝母细胞瘤发生在年龄较小儿童，平均1岁；肝细胞癌发生在年龄较大的儿童，平均年龄12岁。 AFP明显升高儿童肿瘤 肝母细胞瘤手术能完全切除有好的治愈率，但60-70%的病人诊断时由于肝脏病变广泛或肺转移不能手术。 70年代，治愈率仅20%。 80年代，DDP和ADR化疗药物应用，使手术切除率增高，治愈率达70%。儿童肿瘤治疗： DDP+ADR4个疗程AFP降至正常