近10年合成抗菌素的发展

1、药物化学课程论文近10年合成抗菌素的发展摘要：抗菌素对人类的健康做出了很大的贡献，如果没有抗菌素，遇到某些疾病时，人类 就只有坐以待毙。抗菌素在临床医学上是不可或缺的，它拯救了千千万万人的生命。近10 年，每一年都会有新型抗菌素被研制出了或者是耐药性更强的抗菌素的研究不断的被报道。 近10年合成抗菌素的发展给人类的健康，给人类带来自信，疾病并没有那么可怕，抗菌素 的发展有着很广阔的前景。关键词：抗菌素抗菌药物 耐药性 合成发展喹诺酮0内酰胺一、抗菌素的介绍抗菌素是一种具有杀灭或抑制细菌生长的药物。天然抗菌素是微生物的代谢产物，其 中有一些是肽。抗菌素是细菌、真菌等微生物在生长过程中为了生存竞争

2、需要而产生的化 学物质，这种物质可保证其自身生存，同时还可杀灭或抑制其它细菌。抗菌素广泛应用于 兽医临床，在控制与治疗畜禽感染细菌性传染病上起到了卓有成效的作用。天然抗菌素是微生物的代谢产物，其中有一些是肽。但这些肽的结构常与前述活性多 肽的结构有一些区别。如短杆菌肽，它的氨端与羧端已缩合成肽键，因此肽分子是环状结 构的，称环肽。有一些多肽抗菌素含有D型的氨基酸或一些其他结构的部分，如短杆菌素 (tyrocidineA)，含有二分子D-苯丙氨酸，整个10肽头尾相接形成一个环。抗菌素是一种 具有杀灭或抑制细菌生长的药物。抗生素曾名“抗菌素”。抗生素和抗菌素是在不同时期对同一类药物的不同称呼，而

3、抗生素在预防、治疗畜禽等动物疾病的范围上要大于抗菌素1。从最早发现用青霉素治疗 细菌性疾病开始，就把这类由某些生物产生的代谢产物和后来发现可用人工合成或半合成 方法制得的物质称为抗菌素。随着几十年的不断研究和发展，又发现了这类药物有许多新 的用途，不但可以预防和治疗由细菌引起的疾病，还可以预防和治疗由支原体、立克次氏 体、原虫、真菌、霉菌等许多微生物引起的各种疾病，所以从20世纪80年代初期把抗菌 素称为抗生素。抗菌素的功能:抗菌素是细菌、真菌等微生物在生长过程中为了生存竞争需 要而产生的化学物质，这种物质可保证其自身生存，同时还可杀灭或抑制其它细菌。人 类充分利用了后一点，将抗生素广泛应用于

4、临床，到二十世纪末感染性疾病病死率降至4/10 万，人类平均寿命延长15年以上。应该讲抗菌素的发现和使用是二十世纪医学史上一件大 事。1981年我国第四次全国抗生素学术会议指出，近些年来在抗生素的作用对象方面，除 了抗菌以外，在抗肿瘤，抗病毒，抗原虫、寄生虫和昆虫等领域也有较快发展。有些抗生 素具有抑制某些特异酶的功能，另外一些抗生素则具有其他的生物活性或生理活性的作用。抗菌素的合理应用:抗菌素广泛应用于兽医临床，在控制与治疗畜禽感染细菌性传染病 起到了卓有成效的作用。极大地保障了养殖业的健康发展。但是随着抗菌素的不规范应用， 如：抗菌素的滥用（不论什么病一切抗菌素上）剂量的不断增加、配伍不当

5、、错误的给药 途径如：（青霉素G饮水治疗感染等）给畜禽带来不良反应，有的危及人体健康安全。如： 抗菌素的毒性反应，二重感染，耐药性的产生及动物体内的药物残留，同时造成治疗的失 败。因此我们必须合理应用抗菌素，且注意以下条件:抗菌素适应症、了解抗菌素特性、避 免产生耐药性、防止不良反应等。抗菌素的组成结构:抗菌药物（Antimicrobial agents）一般是指具有杀菌或抑菌活性 的药物，包括各种抗生素、磺胺类、咪唑类、硝基咪唑类、喹诺酮类等化学合成药物。由 细菌、放线菌、真菌等微生物经培养而得到的某些产物，或用化学半合成法制造的相同或 类似的物质，也可化学全合成。抗菌药物在一定浓度下对病原

6、体有抑制和杀灭作用。抗菌药主要分为八大类，其中B 内酰胺类包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、 含酶抑制剂的B 内酰胺类及单环酰胺类等；氨基糖苷类；四环素类；氟喹诺酮类；叶酸 途径抑制剂类；氯霉素；糖肽类包括万古霉素和替考拉宁；大环内酯类。抗菌药物的应用 需根据不同的感染性疾病进行合理选择。二、近10年合成抗菌素的发展细菌对抗菌药物的耐药性机制是生物医药研究的重要领域。2006年抗菌药物耐药机制 研究在多方面有重要的发现，如对细菌药物主动外排泵的药物转运结构机制的深入了解及 发现新的药物泵或新的泵调控表达机制，发现了喹诺酮类药物修饰酶、质粒介导的喹诺酮 耐药性在世界范围内的出现，对金葡菌耐药

7、机制的进一步认识与发现新型抗多重耐药革兰 阳性球菌的platensimycin，鲍曼不动杆菌基因多重耐药岛的发现，新型P内酰胺酶的继 续出现以及超广谱P内酰胺酶开始从食用动物或宠物分离的细菌中证实。这些研究成果继 续提示细菌对不同抗菌药物的多种耐药保护机制及细菌本身基因结构的多样性与可移动性 使其能进化产生新的耐药机制以适应抗菌药物的作用。严谨合理地应用抗菌药物以最大限 度地减少细菌耐药性发生及传播和延长抗菌药物的疗效周期是人类所面临的长期挑战。图2-1喹诺酮类基本结构2007年针对抗菌药物的耐药性问题日益严重。耐甲氧西林的金葡球菌(MRSA)引起的 感染用传统的药物如青霉素治疗已相当困难，从

8、而导致了临床并发症和死亡的急剧增加。 研发具有新作用机制或新作用靶点的新结构化合物是解决耐药性问题的热点和重点领域， 近年来发展迅速。现综述近年作用于细菌的蛋白质、DNA、RNA、细胞壁和脂肪酸等新型合 成抗菌化合物的研究进展。PDF是原核细胞蛋白合成的关键酶,PDF催化脱去新合成的多肽N端甲酰基是细菌蛋白 质合成的必须步骤。其显著特点在于：PDF广泛存在于病原体中，以PDF为靶点的药物可 以抑制各种病原微生物的生长和繁殖,PDF抑制剂有一定的广谱抗菌活性。PDF存在于病原 微生物细胞而不存在于人类细胞中，因此PDF抑制剂具有高度的选择性。目前用于临床的抗 生素对PDF均无抑制作用，因此PDF

9、抑制剂与其他抗菌药物可能不产生交叉耐药。PDF这些 特点对设计抗菌药物非常有吸引力,被认为是非常有前途的抗菌药物新靶点之一。目前研究 最多的PDF抑制剂是含有异羟肟酸结构的化合物,此类结构是对PDF有高度亲和力的必需基 团。迄今文献报道的工作主要是保留异羟肟酸结构,改变连接异羟肟酸的取代基部分。作用于其他靶点的新型合成抗菌化合物，如作用于谷氨酸消旋酶、二氢叶酸还原酶、锌 脱酰胺酶等。这些新作用靶点为寻找新型抗菌药物，解决耐药性问题提供了新的 希望。总 之,解决抗菌药的耐药性问题,提高抗菌活性,是极富有挑战性的工作。随着对抗菌药物构效 关系、作用机制、耐药机制等研究日益深入，抗菌药的基础与临床研

10、究的继续扩展，新结构 化合物作为抗菌药物研究的发展，必将开发出新型的高效抗菌药物，从而有效地解决目前临 床上棘手的细菌多药耐药问题。例：肽脱甲酰基酶(PDF)抑制剂2008年加强了对恶唑烷酮类和喹诺酮类抗菌药物的研究发展3恶唑烷酮类抗菌药物 是一种主要对G +菌显示良好活性的新型化学合成抗菌药物，其作用机制为抑制细菌蛋白 质的合成。喹诺酮类抗菌药物是一类全合成的抗菌药物，具有抗菌谱广、作用机制独特、 高效、低毒等特点。其主要作用机理是在细菌体内选择性的抑制DNA合成中起作用的两种 酶。目前合成的嗯唑烷酮类和喹诺酮类抗菌药物对医疗界已产生良好而积极地促进作用， 但新兴耐药菌的产生不断给人们前进的

11、道路制造障碍。细菌的耐药与抗菌药物之间的战斗 将永无休止，新兴感染与再新感染已经成为威胁人类健康的最严重疾病，人类将面临这一 严峻的挑战不断研发新型的抗菌药物。图2-3恶唑烷酮的结构2009年由于环肽缺少游离的N端和C端，能形成限制性构象，与相应线性肽相比在 生物体内具有更好的抗酶解和抗化学解的能力，同时刚性增加的优点使得其对大分子受体 的向心配体更准确，且具有更好的生物特性如膜渗透性，分子内的氢键使其更容易穿透油 脂膜，在形成荷尔蒙、抗生素、离子载体系统、抗真菌素、癌抑制剂以及毒素等方面都具 有良好的生物活性。环肽抗菌素由于其高效、广谱、安全无毒、体内代谢稳定、不易产生 耐药性、可以被生物降

12、解、不会导致残留或者环境污染而备受青睐。但是环肽抗菌素的合 成比较困难，特别是首尾相连的环肽的合成难度更大。相信随着环肽合成研究的不断发展， 在不久的将来会出现成熟高效的环肽合成方法。例：环肽抗菌素的化学合成图2-4环肽抗菌素的化学合成2010年喹诺酮类抗生素是一类重要的全合成抗菌药物，由于其优秀的药效动力学性质、 广谱的抗菌活性和较少的副作用，已经成为一大类广泛应用于临床治疗社区感染和医院内 感染药物。但随着抗生素类药物的长期应用，喹诺酮类耐药性迅速增加，其中革兰氏阳性 耐药菌株在全世界范围内的蔓延趋势尤为严重。研究者根据喹诺酮类药物已有的构效关系 并结合喹诺酮的最新研究成果，设计合成一系列

13、新的喹诺酮化合物，并进行其体外抗菌活 性评价，为得到新型并对耐药菌株有效的喹诺酮抗生素候选药物打下基础：1.C-7位为吡咯衍生物的喹诺酮合成及其抗菌活性研究；2c7位为4取代的4-（1氏1,2,3-三氮唑）哌啶喹诺酮的合成及其抗菌活性研究；3.微基酯与亚胺的曼尼希加成反应研究。2011年一些医院发现细菌耐药现象已经成为严重危害人类健康的重大医学难题之一。 新型抗菌药物的研发正在受到广泛关注。综述抗菌药物合成研究的进展，包括头孢菌素类、 吡喹酮类和大环内酯类等抗菌药物。2012年中国药科大学医药化工研究所综述了喹诺酮类抗菌药物的合成研究进展。喹诺 酮类抗菌药物是一类全合成的活性化合物，具有抗菌谱

14、广、作用机制独特、高效低毒等特 点，其发展已历经4代。综述喹诺酮类化合物的骨架合成方法及结构修饰研究的最新进展， 简要介绍其中代表性化合物的抗菌活性及构效关系。喹诺酮骨架的合成方法有多种，可按闭环方式（AE）的不同分为5类。图2-5喹诺酮骨架的合成路径2013年武汉工业学院生物与制药工程学院对新型抗茵药利奈唑胺合成的研究，随着抗 生素的广泛使用甚至滥用，细菌的耐药性日益严重目前，对耐药性细菌引起的感染性疾病， 传统的抗生素药物均无明显的疗效。据世界卫生组织统计，每天约有5万人死于感染性疾 病。因此，开发新型抗菌药物成为当务之急。利奈唑胺Linezolid（化合物加I ,结构式见 图2-6）,商

15、品名2丫丫成（斯沃），美国辉瑞公司研发，是继磺胺类和喹诺酮类后又一种全新 类别。悲唑烷酮类合成抗生素，可用于治疗由需氧的革兰氏阳性菌引起的感染5该类药 物结构新颖，作用机制独特，药物作用于细菌蛋白质合成过程中mRNA与50S核糖体亚甲基 的起始转译阶段，通过与靠近30S界面的50S亚甲基结合，阻止70S起始复合物的生成。作者以3, 4 一二氟硝基苯和（S）一环氧氯丙烷为起始原料，根据文献嘲，改进了利奈 唑胺的合成工艺。合成路线如下：图2-6利奈唑胺的结构式2014年山东大学的博士张剑发表了新型抗生素UDP-3-O-（R-羟基十四酰）-N-乙酰氨 基葡糖脱乙酰酶（LpxC）抑制剂的设计、合成及活

16、性研究。研究背景：革兰氏阴性菌耐药及耐药菌感染问题已成为公众健康的最大威胁之一，是 21世纪抗感染领域面临的巨大挑战。因此，寻找具有全新抗菌机制和抗菌靶点的新型抗菌 药物已迫在眉睫。在革兰氏阴性菌中,UDP-3-O-（R-羟基十四酰）-N-乙酰氨基葡萄糖脱乙酰 化酶（LpxC）,是一种锌离子依赖性蛋白水解酶，它催化脂质A生物合成中最关键一步，为革 兰阴性菌生存和毒力所必需。三、展望未来随着新兴的多种疾病的新药物和各种抗生素,抗感染的药物市场将发生巨大的变化， 新的抗感染的药物的临床使用，将成为市场上的新焦点，因此研究新性抗感染药物,具有广 阔的市场前景。开发新抗生素必须采用基因工程和细胞工程。

17、最出名的是获得了 “杂合”抗生素的概 念。已证明原则上可以制备基因主程的杂合抗生素。但是，现在尚未开发出确切杂合结构的抗生素。这种方法可以用于抗生素生物合成的非表达静默基因的活化。证明天蓝色链 霉菌的多效调节基因在不产生抗生素的变铅青链霉菌中克隆后，后者就合成两种抗生素， 并进行被克隆前非表达基因的渺定。我们研究所在不同的氨基糖昔类抗生素产生菌原生质 体融合的情况下，府细胞工程技术翻成两种非氨基糖昔类抗生素，目前正处在研究阶段。 为此可以有各种途径，其中包括定向生物合成、突变生物合成（采用特异营养需求株，即 具有抗生素阻断生物合成的突变体）、生物转化、已知抗生素产生菌的诱变以及采用细胞 工程和

18、基因工程。对已知抗生素的化学转化对开发新的更有效和更安全的抗生素具有非常 重要的意义。天然抗生素类似物的化学全合成是治疗传染病和抗肿瘤新药开发的十分重要的方向 之一。用于临床的化学合成新抗生素丝裂酮和比生群，其作用如同蕙环类抗生素阿霉素， 且在葱环类抗生素抗肿瘤活性上，作用机制和官能团的作用上都有新的发展。广谱作用 和对其他抗菌药物耐药的细菌高度敏感的新咬诺酮类（含氟哇诺酮）在医疗实践上具有重 要意义。国外一些专家对此发表的意见是：取代0 -内酸胺而进入咬诺酮的时代。这些药 物常常称为抗菌剂。类似抗菌剂蔡吮酸（起初是由地衣类分离得到）的这些合成药的代表 是氟嗓酸、环丙氟呢酸、甲氟呱酸。从总体上概述了新抗生素研究的开发与发展前景，没 有针对所有各个方面做更具体地阐述。我们要善于在实际工作中要灵活运用各个研究单位 的实际成就并把他们有机地结合起来用于指导研究工作，灵活运用先进的生物学和化学领 域的研究成果，并把行动和想法结合起来，去开辟通往下一时代的道路。四