《药物遗传学》ppt课件-PPT精品

1、2022/7/191/70第十一章 药物遗传学pharmacogenetics第一节 药物反应的遗传基础第二节 药物代谢异常的遗传变异第三节 生态遗传学第四节 药物基因组学第五节 药物表观遗传学杨利丽2022/7/192/70掌握琥珀酰胆碱敏感性、异烟肼慢灭活、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、异喹胍-金雀花碱多态性熟悉药物基因组学，1抗胰蛋白酶缺乏、酒精中毒的遗传变异以及药物代谢异常特点，CYP2D6遗传多态性及与药物代谢的关系了解乳糖不耐受，恶性高热。教学大纲2022/7/193/70Differential drug efficacySame symptoms,Same findings,S

2、ame disease?Same drugSame doseDifferent EffectsDifferent patientsAt a recommended prescribed dosagea drug is efficacious in most.not efficacious in others. harmful in a few.Lack of efficacy Unexpected side-effects2022/7/194/70 Hanzlik临床观察(1913年)： 300例男性对解热镇痛药(水杨酸钠)不良反应的摄入药量不同: 65130g：2/3 3.25g：少数 13

3、0g：少数同疾病的不同患者对同药物同剂量反应不同的现象。药物特应性研究遗传因素对药物代谢和反应的影响及异常药物反应的分子机制。药物遗传学几个概念高敏？耐受？有效？有毒？遗传控制如何？目的: 掌握临床用药的个体化原则.药理遗传个体性受遗传因素控制2022/7/195/70遗传因素对药物药动学的影响遗传因素对药物药效学的影响第一节 药物反应的遗传基础2022/7/196/70药物在体内的生物转化过程吸收分布生物转化排出体外受体载体酶载体药效学药动学2022/7/197/70药动学主要研究药物代谢转化过程。酶一、遗传因素对药物药动学的影响2022/7/198/70相反应 通过氧化、还原和水解反应,

4、在底物加上(脱去)化学基团转化药物成灭活产物。 如P450氧化酶系催化的加氧反应。相反应 相产物与内源性结合剂结合药物活性 极性、水溶性，易于排出。 如乙酰化酶催化的乙酰基结合反应。AB药物代谢方式12022/7/199/70酶：基因产物遗传因素对药物代谢的影响2药物浓度或残留浓度疗效低或毒副作用大突变2022/7/1910/70遗传因素对药效学的影响主要研究药物对靶器官产生效应。 受体二 、遗传因素对药物药效学的影响2022/7/1911/70遗传因素对药物效应的影响88882022/7/1912/70琥珀酰胆碱敏感性异烟肼慢灭活第二节 药物代谢异常的遗传变异葡萄糖-6-磷酸脱氧酶缺乏症异喹

5、呱-金雀花碱多态性恶性高热2022/7/1913/70一、 琥珀酰胆碱敏感性 结构与功能结构: 琥珀酸+2胆碱功能: 去极化型肌松药,阻断神-肌接头神经冲动传递骨骼肌松弛(麻醉辅助)。2022/7/1914/70琥珀酰胆碱敏感(AR)琥珀酰胆碱(有活性)骨骼肌松弛呼吸暂停(2-3min)伪胆碱酯酶琥珀酰单胆碱(无活性)基因突变呼吸停止1小时，需人工呼吸或输血急救肌注5075mg琥珀酰胆碱敏感琥珀酸2022/7/1915/70琥珀酰胆碱敏感的分子机制琥珀酰胆碱(有活性)琥珀酰单胆碱(无活性)伪胆碱酯酶同源四聚体受影响的药物：可卡因, 普鲁卡因, 阿司匹林，海洛因等.基因定位于3q26.1-26.

6、2，若干变异型均使酶活性降低。Pseudocholinesterase,or Butyrylcholinesterase2022/7/1916/70伪胆碱酯酶基因(BChE)的变异型名称(缩写)突变酶活性(表型)基因名称正常(Eu, usual)无正常BChE非典型(Ea,Atypical)70GATGGT (Asp70Gly) 35, (地布卡因抗性)BChE*70G沉默型(Es,Silent)117GGGGGAG (Gly117frameshift)0BChE*FS117K变异型(K)539CCAACA (Ala539Thr) 66BChE*539T氟化物型(Ef, fluoride) (

7、Thr243Met Or：Gly390Val) 55, (氟化物抗性)BChE*243M(Eu、Ea、Es、Ef)异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A2022/7/19 14:2717/70二、异烟肼慢失活异烟肼的作用：抗结核药物。代谢：相异烟肼乙酰化。异烟肼乙酰基转移酶失活,排出2022/7/1918/70遗传特性乙酰基转移酶NAT2基因, 8p22显性纯合子杂合子快失活者隐性纯合子慢失活者肝细胞表达不同药物反应N-acetyl transferase 2 2022/7/1919/70临床表现（副作用）慢失活者快失活者半衰期 4580min;引发异烟肼性肝炎;原因：乙酰化异烟肼水解为异烟酸

8、和乙酰肼肝毒性。半衰期 24.5h;引发多发性神经炎,原因：VitB6(吡哆醇)与异烟肼作用失活引起神经损害。预防：补充VitB6。2022/7/1920/70三、葡萄糖-6-磷酸脱氧酶缺乏症Glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD患者因某些诱因导致过敏性状 溶血性贫血。药物食物感染蚕豆蚕豆病2022/7/1921/70分布：广泛分布生物的细胞质中(管家酶)。作用：通过控制磷酸戊糖代谢,影响还原型辅酶(NADPH)的产生。1. G6PD的特性影响红细胞稳定性2022/7/1922/70在红细胞磷酸戊糖代谢中, NADPH使氧化型谷胱甘肽(GSSG)转变为还原

9、型(GSH) 。2. G6PD缺乏症的病理将H2O2还原为H2O还原型辅酶2022/7/1923/70谷胱甘肽还原酶NADPHNADP H2OH2O2氧化Hb的巯基使Hb不稳定变性。还原型谷胱甘肽氧化型谷胱甘肽G6PD基因突变2022/7/1924/70变性血红蛋白形成不溶性珠蛋白小体(包涵体, Heinz body)，沉淀于红细胞膜。RBC膜脆性增大, 不易通过微循环,阻塞于脾窦中被巨噬细胞破坏溶血性贫血。bite cells2022/7/1925/70贫血，面色苍白心跳加快，气短，极易疲劳新生儿黄疸脾脏肿大尿液深棕色或黑色3. G6PD缺乏症的症状2022/7/1926/70G6PD缺乏症

10、的诱导因素抗疟药伯氨喹啉解热镇痛药乙酰水扬酸呋喃类药物呋喃丹啶其他蚕豆素砜类药物氨苯砜磺胺类药物氨苯磺胺1234562022/7/1927/704. G6PD缺乏症的遗传特性G-6-PD基因位于Xq28；XRG6PD基因突变类型140种；基因型与表型XGY：正常XgY：患者女性男性XGXG：正常XgXg：患者XGXg： 两种表型 正常 显示杂合子2022/7/1928/70由于X染色体随机失活的原因，显示XR性状表型的杂合子女性。显示杂合子系谱病情严重程度取决于G6PD缺乏程度显示杂合子2022/7/1929/70女性杂合子具不同的临床表现度： 酶活性2080%X染色体随机失活 正常G6PD缺

11、乏或X染色体随机失活女性杂合子酶活性约75%女性杂合子酶活性约25%2022/7/1930/705. G6PD缺乏症的类型酶活性10%, 无诱因的、反复发作的非代偿性慢性溶血。酶活性1060, 诱因存在时溶血。重度中度轻度根据酶活性及表型分三类酶活性60，无症状。2022/7/1931/70 异喹胍降压药 金雀花碱催产药，抗心律失常药四、异喹胍-金雀花碱多态性受控于同一种酶细胞色素氧化酶（P4502D6）基因突变酶活性代谢速率2022/7/1932/70CYP2D(22q13.1)CYP2D7P：假基因CYP2D8P：假基因CYP2D6：功能基因3个基因遗传多态8个等位基因基因突变导致CYP2

12、D6活性降低或缺失CYP2D6基因12022/7/1933/70晚服药8h后测尿中4-羟基异喹呱含量, 计算代谢率(MR)。界值：MR=12.6PM：MR12.6EM：MR12.6CYP2D6缺陷的遗传效应2两种表型：Extensive metablizer, EM：强代谢者Poor metablizer, PM：弱代谢者检测方法2022/7/1934/70金雀花碱抗心律失常：因代谢过快，有效药物浓度低，疗效不理想。异喹胍降压：发生严重体位性低血压；金雀花碱催产：严重产科并发症(子宫强直，胎盘早剥，过急分娩等)PMEMCYP2D6缺陷的临床意义32022/7/1935/70 Malignant

13、 Hyperthermia Syndrome：是全身麻醉时发生的一种罕见并发症。 临床症状：应用全身性麻醉剂或肌肉松弛剂时，表现肌强直, 心动过速、出汗、发绀、呼吸困难、电解质紊乱，体温升高42，溶血性凝血，神经系统障碍，甚至心脏停博致死。五、恶性高热2022/7/1936/70 遗传基础：不完全显性遗传，有遗传异质性。基因之一为Ryanodine受体基因(RYRI), 50%.基因定位于19q13.1。正常基因产物为肌质网Ca2+释放通道。基因突变，肌质网与Ca2+结合能力 Ca2+大量释放入肌质内肌强直与代谢亢进体温. 2022/7/1937/70第三节生态遗传学乳糖不耐受性酒精中毒1抗胰

14、蛋白酶缺乏症吸烟与肺癌2022/7/1938/70生态遗传学Ecogenetics：遗传学分支学科，研究群体中不同基因型对环境因子的反应。食物：蚕豆，牛奶药物：异烟肼，异喹胍生活嗜好：吸烟、喝酒2022/7/1939/70一、乳糖不耐受性婴幼儿高活性断奶后活性下降(10%)进食牛奶后不适：腹胀、腹泻。基因：LAC+P/ LAC+R持续/限制酶活性2022/7/1940/70二、酒精中毒1.酒精中毒(醉酒)：指一次饮用大量酒精(乙醇)类饮料后，中枢神经系统产生先兴奋后抑制症状，表现为面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快；甚至呼吸、心跳抑制致死。2.中毒因素：乙醇代谢产物乙醛。产生或降解速度2022

15、/7/1941/70第一步：乙醇脱氢酶将乙醇氧化形成乙醛第二步：乙醛脱氢酶将乙醛氧化形成乙酸乙醇代谢过程酒精敏感性取决于酶多态性2022/7/1942/70(1) 乙醇脱氢酶(ADH)结构：由、和3种亚单位两两组成二聚体，形成三种同工酶。基因：ADH基因簇(4q22), 不同基因在不同组织和不同发育时期差异表达。 ADH1, ADH2, ADH3 。 胎儿早期肝胎儿和新生儿肠和肾胎儿及成人肺和肝3.乙醇代谢酶多态性及其表型效应胎儿及成人肺和肝2022/7/1943/70 ADH2多态性及其表型效应：类型:酶活性： 1 ： 100组成:人群分布11222:47胱氨酸1:47组氨酸90%黄种人大多

16、白种人易酒精中毒2022/7/1944/70 (2) 乙醛脱氢酶(ALDH)：类型:酶活性多态：人群分布：50%黄种人白种人易酒精中毒ALDH1(胞质型)ALDH2(线粒体型)ALDH1 ALDH22022/7/1945/70三、1抗胰蛋白酶缺乏症 1-抗胰蛋白酶的功能： 由肝细胞分泌,能抑制中性粒细胞产生的胰蛋白酶对细胞的降解。 通过血液循环进入肺，对肺泡起保护作用。2022/7/1946/70 基因突变致1-抗胰蛋白酶分泌异常,沉积于肝, 肝损伤。 肺泡缺乏保护层，胰蛋白酶破坏细胞结构致肺泡扩张,支气管阻塞。1抗胰蛋白酶缺乏症病理2022/7/1947/70Pi基因突变的等位基因: 三种：

17、Mm，Ss， Zz。 AR遗传。使细胞产生正常水平的酶。M产生的ATA1酶少于M基因S产生极少的ATA1酶Z1抗胰蛋白酶缺乏症遗传特征2022/7/1948/70 肝：儿童期肝病,表现为胆汁淤积、肝炎肝硬化、肝癌。2512岁前死亡，25于20岁前死亡。其余症状较轻或无肝病症状。 11-抗胰蛋白酶缺乏症临床症状2022/7/1949/70 肺：成人症状，2050岁发病。初期气短，哮喘，反复肺炎，心跳加快，乏力。后期表现为慢性阻塞性肺气肿：呼吸困难，干咳，桶状胸。吸烟可加速并加重病情。22022/7/1950/702022/7/1951/70遗传多态性与药物代谢(P450)什么是药物基因组学第四节

18、 药物基因组学药物基因组学的研究前景2022/7/1952/70一、 什么是药物基因组学pharmacogenomics：以功能基因组学和分子药理学为基础，从基因组整体水平研究药物反应的个体差异，达到安全用药的目标。 与药物遗传学的差异以遗传多态为基础2022/7/1953/70吸收分布生物转化排出体外受体载体酶载体药物代谢（解毒）过程CYP2022/7/1954/70CYP多态2022/7/1955/70什么是细胞色素氧化酶(P450)？1二、遗传多态性与药物代谢(P450)细胞色素氧化酶基因超家族2 P450基因突变与用药32022/7/1956/70Cytochrome P450(CYP

19、)：一组酶蛋白，包含多种氧化酶，由一基因超家族编码，存在于大多数组织细胞内质网膜、线粒体内膜上。共同特点结构特点光谱特点什么是细胞色素氧化酶？12022/7/1957/70操作不佳有的酶被降解时可见2个峰光谱特点：还原状态下(色素辅基的铁用CO饱合), 酶的光吸收峰值在450nm。结构特点：活性部位都含有血红素辅基。CYP共同特点2022/7/1958/7018个家族43亚家族 57个功能基因 59个假基因 若干基因 例:CYP2D6 描述方法：例：CYP2D6 基因（斜体） CYP2D6 蛋白（正体）细胞色素氧化酶基因超家族22022/7/1959/70例：CYP 2 D 6家族亚家族1.

20、CYP基因超家族的命名超家族基因2022/7/1960/70依据氨基酸组成或 DNA序列差异：CYP的遗传命名原则家族等位基因亚家族基因突变点同40%同55%异3%q1%G2代基因超家族2022/7/1961/70poor metabolizers (PM)：510 基因突变或缺失, 无酶活性Intermediate metabolizers (IM)：1015 基因突变, 酶活性降低extensive metabolizers (EM)：7580 正常纯合子或杂合子，酶活性正常Ultra-extensive metabolizers (UM): 25倍 基因扩增，酶活性增强CYP的突变表型细胞色素氧化酶基因突变与用药312022/7/1962/70CYP2D6突变型与用药例可待因经CYP2D6去甲基修饰后10成吗啡起镇痛作用。PM：无镇痛效果UM：80成吗啡引起恶心呕吐。指导用药例去甲替林经CYP2D6代谢解毒EM: 75-150mg/dPM: 10-20mg/dUM: 300-500mg/d灭活作用激活作用22022/7/1963/70三、药物基因组学的研究前景 个性化用药时代寻找药物相关基因2022/7/1964/70受体转运酶吸收、转运药理作用代谢、排泄吸收、靶向药理作用转运靶向