医学精品课件念珠菌病的诊疗

1、念珠菌病的临床诊疗普外ICU 王鹏飞12021/7/15 星期四目录CONTENTS常见致病真菌分类2抗真菌药物分类及特性3念珠菌病的诊疗策略4念珠菌病的特点122021/7/15 星期四（1）单细胞真菌，细胞呈圆形或椭圆形，不产菌丝，包括酵母菌和类酵母样菌。 a、酵母菌是由母细胞以芽生方式繁殖，如新型隐球菌。 b、类酵母样菌以芽生方式繁殖，其不脱离母细胞的延长芽体称为假菌丝，亦称假丝酵母菌即为各种念珠菌。 （2） 多细胞真菌，呈丝状，由菌丝和孢子组成，主要是霉菌如曲霉、毛霉菌（3）双相型真菌，即同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝状，此两种形态可随条件改变而互变，如组织胞浆菌、皮炎芽

2、生菌、球孢子菌、副球孢子菌、马尔尼菲青霉菌等。（4）细菌样真菌，如放线菌、诺卡菌属（5）大型子实体真菌，如蘑菇或蕈菌真菌分类32021/7/15 星期四42021/7/15 星期四重要医学酵母菌分类条件致病酵母菌念珠菌属非念珠菌属白念珠菌非白念珠菌隐球菌属毛孢子菌属克柔念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌酵母属红酵母属酵母属红酵母属52021/7/15 星期四60%重要医学霉菌分类62021/7/15 星期四真菌引起脓毒血症的病例持续增加Martin GS, Mannino DM, et al. N Engl J Med.2003 Apr 17;348(16

3、):1546-54.脓毒症病例1979-2000年美国连续监测脓毒血症的病例数197919811983198519871989199119931995199719992001225,000150,00075,00025,00015,00010,0005,0000Gram-negative bacteriaGram-positive bacteriaFungi根据致病生物体,脓毒症在美国的病例数, 1979-2000仅供医药学专业人士参考真菌性sepsis病例增加了207%72021/7/15 星期四念珠菌其他曲霉菌重症患者侵袭性真菌病诊断和治疗指南在过去的几十年中ICU患者IFD的发病率不断增

4、加，约占医院获得性感染的815%。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFD最常见的病原菌，分别占91.4%和5.9%。ICU患者IFD以念珠菌为主82021/7/15 星期四China-SCAN研究表明：侵袭性念珠菌病引起的严重脓毒症高达55%非严重脓毒症45%严重脓毒症55%注：严重脓毒症是指脓毒血症伴有器官功能障碍Guo F,Yang Y, et al. J Antimicrob Chemother.2013 Jul;68(7):1660-8.仅供医药学专业人士参考92021/7/15 星期四目录CONTENTS常见致病真菌分类2抗真菌药物分类及特性3念珠菌病的诊疗策略4念珠

5、菌病的特点1102021/7/15 星期四侵袭性真菌病的特点 更多的发生于之前无免疫抑制基础疾病的重症患者基础疾病多样性：糖尿病，慢性阻塞性肺病（COPD），外科术后，外伤，烧伤，癌症患者，实体器官移植患者，新生儿 与疾病本身或治疗导致的免疫麻痹或免疫功能紊乱有关ICU患者最突出的特点是解剖生理屏障完整性的破坏骆雪萍，等。重症监护病房侵袭性真菌病特点及诊断。重庆医学2010年9月第39卷第17期：2389-91.112021/7/15 星期四ICU患者IFD感染的高危因素侵入性监测与治疗手段的广泛应用 应用广谱抗菌药物 常合并糖尿病，COPD，肿瘤等基础疾病 糖皮质激素与免疫抑制剂广泛应用 器

6、官移植 肿瘤放化疗、艾滋病毒（HIV）感染 重症患者生存时间与住ICU时间延长骆雪萍，等。重症监护病房侵袭性真菌病特点及诊断。重庆医学2010年9月第39卷第17期：2389-91.许友松，等。ICU患者侵袭性真菌病风险评分系统的建立和评价。安徽医学2002年11月第33卷第11期：1426-29.入住ICU的患者通常具有多个真菌感染的危险因素122021/7/15 星期四念珠菌具有“亲上皮细胞”特性 通过内吞和渗透进入上皮细胞 念珠菌侵入上皮细胞粗箭头，内吞作用细箭头，渗透作用Sheppard DC et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014 Nov

7、 3;5(1).132021/7/15 星期四酵母菌丝相和white-opaque形态转换142021/7/15 星期四屏障破坏让定植念珠菌发生入侵，转化为感染白念珠菌感染首先形成芽管，并借助于胞壁最外层的粘附素等结构粘附于宿主细胞表面，之后芽管逐渐向芽生菌丝或菌丝相转变，并穿入细胞内生长。Gow NA et al. Nat Rev Microbiol.2011 Dec 12;10(2):112-22.皮肤屏障直接破坏，让菌丝相向细胞内“穿入”生长更容易，导致真菌感染。152021/7/15 星期四世界临床药物, 2011年 , 第07期中国真菌学杂志，2006年，第1卷，第五期Valls J

8、, et al. Infect Dis Clin North Am, 2009, 23 : 557-569据美国疾病预防控制中心( CDC) 统计, ICU内医院获得性感染中约20% 为血流感染( BSI) ，其中近87% 与中心静脉导管( CVC) 有关血管内导管分离出的病原体中白色念珠菌占第二位生物膜是一种附着于活组织或无活力组织的表面、由其自身产生的细胞外多聚基质(ECM)包裹的有结构的菌细胞群体真菌生物膜的存在对耐药性产生影响：生物膜形成可使真菌耐药性增加1000倍导管相关感染162021/7/15 星期四Five stages of biofilm development: (1)

9、Initial attachment, (2) Irreversible attachment, (3) Maturation I, (4) Maturation II, and (5) Dispersion. 可逆性黏附 不可逆性黏附 微菌落形成 成熟生物膜 生物膜扩散生物被膜的形成真菌生物被膜是指真菌附着于宿主腔道或生物材料表面，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等，将自身包绕其中而形成的膜样多细胞复合体。172021/7/15 星期四Biofilm forming (BF) or non-biofilm-forming (NBF) Highly active anti-biofilm (HA

10、AB) or non-HAAB antifungal therapyTumbarello M et al. PLoS ONE 2012; 7(3): e33705. doi:10.1371生物被膜对念珠菌血症预后的影响 念珠菌生成的生物被膜对临床预后产生不良影响。 对产生生物被膜的患者采用HAAB药物治疗能获得更好的预后。182021/7/15 星期四192021/7/15 星期四L-AMBL-AMBXTT Activity不同浓度的FLC, AMB, Casp, and ABLC对 C. albicans (strain M61) 生物被膜的抑菌活性(用 XTT 标记) 。卡泊芬净对真菌生物

11、被膜的活性强氟康唑两性霉素B两性霉素B脂质体卡泊芬净202021/7/15 星期四目录CONTENTS常见致病真菌分类2抗真菌药物分类及特性3念珠菌病的诊疗策略4念珠菌病的特点1212021/7/15 星期四伊曲康唑脂质体两性霉素B伏立康唑卡泊芬净米卡芬净多烯类唑类棘白菌素两性霉素B氟康唑 泊沙康唑系统性抗真菌药222021/7/15 星期四抗真菌药的不同作用机制-23-真菌细胞膜磷脂双分子层麦角甾醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶GS棘白菌素 : 卡泊芬净抑制葡聚糖合成酶， 破坏细胞壁氮唑类：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑抑制负责麦角固醇合成的CYP-

12、450酶，破坏细胞膜Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy. 真菌细胞壁氟胞嘧啶阻断真菌核酸合成232021/7/15 星期四两性霉素B 在大部分的侵袭性念珠菌病，脱氧胆酸两性霉素B的剂量为0.5-0.7mg/kg/天，针对较不敏感的光滑念珠菌、克柔念珠菌，剂量需要达1mg/kg。肾毒性是脱氧胆酸两性霉素B的最常见的、严重的并发症，50%的患者出现急性肾损伤及肾小管

13、酸中毒。 脂质体两性霉素B治疗侵袭性真菌病时的常规剂量为3-5mg/kg。脂质体两性霉素B较脱氧胆酸两性霉素B肾毒性低。 脂质剂型两性霉素B经尿排泄少，所以不适用于尿路感染。 动物模型研究提示脂质剂型两性霉素B在CNS药代动力学及疗效方面均有优势。 242021/7/15 星期四唑类 氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑及新的广谱三唑类药 物艾莎康唑，对于大多数的念珠菌属具有相似的抗菌活性。 唑类药物对于光滑、克柔的敏感性较其他念珠菌抗菌活性弱。 所有的唑类抗真菌药物对于细胞色素P450酶都有一定程度的抑制作用。 252021/7/15 星期四氟康唑 在大规模的临床实验中，氟康唑的对于念珠菌血

14、症的疗效与脱氧胆酸两性霉素B相当。 作为口腔念珠菌病、食道念珠菌病、尿道念珠菌病和阴道念珠菌 病的标准治疗方案。 氟康唑很容易吸收，口服的生物利用度达静脉注射后的90%。氟 康唑的吸收非常稳定，不受食物、胃肠pH值或疾病状态影响。 在三唑类药物中，氟康唑的脑脊液渗透性及玻璃体的渗透性最强，血清浓度70%。因此，常被用于治疗CNS及眼内念珠菌感染。 氟康唑在尿液中的浓度达血浆浓度的10-20倍，他是有症状的膀胱炎的优选策略。 262021/7/15 星期四伏立康唑 伏立康唑对于粘膜性及侵袭性念珠菌病有效，治疗由克柔念珠菌及对氟康唑耐药的念珠菌引起的感染。CSF及玻璃体的浓度达血清浓度的50%，对

15、于这些部位的念珠菌感染的有效。尿中的浓度低，所以不能用于念珠菌的泌尿系统感染。 口服伏立康唑的生物利用度很高，不受胃肠pH值的影响，但当 与食物同服时，会降低其浓度。 由于潜在的的环糊精累积及肾功能不全的患者有肾毒性风险，伏立康唑不推荐在肌酐清除率50 mL/min以下的患者中使用。口服伏立康唑在肾功能不全时不需调整剂量。伏立康唑毒副作用，包括有肝损，视觉障碍，幻觉，骨膜炎和中枢神经系统障碍等。272021/7/15 星期四棘白菌素类 棘白菌素类对于念珠菌各个菌种的最低抑菌浓度较低，包括光滑、念珠及克柔念珠菌，但对光滑念珠菌病的治疗有临床失败的可能。 棘白菌素对近平滑假丝酵母菌的最低抑菌浓度较

16、其他念珠菌高。 棘白菌素类可应用于食道念珠菌病及侵袭性念珠菌病。棘白菌素的副反应很小，在成人中的药代动力学特性非常相似，除了眼部、CNS、尿液，棘白菌素在各个部位的浓度相似。 棘白菌素不经酶代谢，在肾功能不全或透析时不需要调整剂量。 卡泊芬净是唯一一个在轻中度肝功能受损时需要减少剂量的棘白菌素。 282021/7/15 星期四氟胞嘧啶 氟胞嘧啶是对于大部分的念珠菌菌种（除克柔念珠菌外）均有活性的广谱抗真菌药，只有口服剂型。该药物的半衰期较短（2.44.8h），用法为25 mg/kg/4次/天。氟胞嘧啶的口服吸收率达80-90%，大部分以原型经尿液排出，对于肾功能减退的患者，需要调整剂量。该药物

17、在CNS及眼部的浓度较高，其药物浓度相关的毒性反应为骨髓抑制及肝炎。由于单药使用时耐药的发生率高，所以氟胞嘧啶常用于联合其他药物治疗。单用效果不如两性霉素B，可与两性霉素B合用以增强疗效（协同作用）。氟胞嘧啶最常联合AmB治疗难治性的念珠菌和隐球菌感染，如念珠菌性心内膜炎，脑膜炎，或眼内炎。也用于对氟康唑耐药的光滑念珠菌引起的有症状泌尿系统念珠菌病。292021/7/15 星期四抗真菌药物TDM的应用 伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑和氟胞嘧啶在治疗侵袭性真菌感染（包括粘膜及侵袭性真菌病感染） 的过程中， TDM在优化疗效及减少毒性方面，起着非常重要的作用。302021/7/15 星期四常见念珠菌

18、属对抗真菌药的折点白念珠菌氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑阿尼芬净卡泊芬净米卡芬净S20.120.120.250.250.25SDD40.25-0.5I0.25-0.50.50.50.5R811111光滑氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑阿尼芬净卡泊芬净米卡芬净S0.120.120.06SDD32I0.250.250.12R640.50.50.25S:敏感 SDD:剂量依赖敏感 R:耐药312021/7/15 星期四常见念珠菌属对抗真菌药的折点近平滑氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑阿尼芬净卡泊芬净米卡芬净S20.12222SDD4I0.25-0.5444R81888热带氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑阿

19、尼芬净卡泊芬净米卡芬净S20.120.250.250.25SDD4I0.25-0.50.50.50.5R81111S:敏感 SDD:剂量依赖敏感 R:耐药322021/7/15 星期四常见念珠菌属对抗真菌药的折点克柔氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑阿尼芬净卡泊芬净米卡芬净S0.50.250.250.25SDDI10.50.50.5R2111S:敏感 SDD:剂量依赖敏感 R:耐药目前已经建立了最常见的5种念珠菌的大部分药物的折点。 临床的折点已经较前的折点有所下降。例如，先前氟康唑的念珠菌的临床药敏折点为8 mg/L，新的数据显示，其对于白色念珠菌的药敏折点已经下降到2 mg/L。 耐药的白色念

20、珠菌少见， 光滑念珠菌对三唑类的耐药上升的趋势，缺乏药敏检测数据的光滑念珠菌引起的感染不能使用唑类药物。 332021/7/15 星期四目录CONTENTS常见致病真菌分类2抗真菌药物分类及特性3念珠菌病的诊疗策略4念珠菌病的特点1342021/7/15 星期四念珠菌病的诊断 352021/7/15 星期四362021/7/15 星期四372021/7/15 星期四2016 IDSA侵袭性念珠菌病诊治指南382021/7/15 星期四非中性粒细胞减少患者念珠菌血症治疗 在2009年IDSA念珠菌临床实践指南和2011版我国念珠菌病诊断与治疗的专家共识对于初始治疗的推荐是氟康唑或棘白菌素类，但在

21、2016年的指南中仅对棘白菌素类药物做了推荐。 2016年的指南中推荐对非危重症和考虑不可能为氟康唑耐药的念珠菌感染的患者维持治疗，可选用静脉或口服氟康唑（这与2009年IDSA念珠菌病实践指南相同）。 有研究显示伏立康唑应避免用于氟康唑高度耐药（MIC64mg/L）的光滑念珠菌感染的患者。 在2016年指南中指出只有分离出对氟康唑或伏立康唑敏感的光滑念珠菌菌株，才可应用高剂量的氟康唑800mg(12mg/kg)或伏立康唑200-300mg(3-4mg/kg)，每日两次。 对已行初始治疗的患者均应进行唑类药物及棘白菌素类药敏检测。且应对已确诊为念珠菌血症患者进行每天或隔日血培养以确认菌血症治疗

22、终止的时间点。392021/7/15 星期四非中性粒细胞减少患者念珠菌血症治疗 对于光滑念珠菌血症已选用氟康唑或伏立康唑治疗且临床症状改善，血培养转阴者也可继续使用唑类药物完成治疗。对于临床症状稳定，分离出对氟康唑敏感的念珠菌（如白色念珠菌）感染，初始治疗后重复血培养结果阴性的患者，推荐将棘白菌素类或其他抗真菌药物（AmB)更换为氟康唑（通常为5-7天内）。两性霉素B为广谱抗真菌药物，两性霉素B的肾毒性多与大剂量应用有关（总剂量4g)，停药后数日至数月后逐渐恢复。目前指南中仅对不能耐受、无法获得其他抗真菌药物或可疑唑类和棘白菌素类药物耐受的念珠菌感染的患者作出推荐。非中性粒细胞减少人群，关于中

23、心静脉导管感染所致的念珠菌血症， 应拔除所有的中心静脉导管。念珠菌血症无明显播散性并发症者治疗时间为念珠菌血培养阴性及症状缓解后2周。 402021/7/15 星期四非中性粒细胞减少患者念珠菌血症治疗 眼念珠菌病可能为播散性念珠菌病的唯一表现，眼部任何结构均受累，以内眼炎呈爆发性表现为最常见，以单发或多发性绒毛白色棉球状脉络膜、视网膜病变为主。 所有非粒缺的念珠菌血症患者在诊断的1周内要进行眼科专科检查。对于粒缺念珠菌血症患者，一旦粒细胞数量恢复就应该进行眼科检查。 治疗上须采用全身给药。可选两性霉素B单用/联合氟胞嘧啶；敏感菌或对两性霉素B+氟胞嘧啶或氟康唑治疗无效或不耐受者可选用氟康唑/伏

24、立康唑。全身给药疗程至少4-6周。 对眼内炎或玻璃体炎重症患者需玻璃体内注射及采用手术治疗。 412021/7/15 星期四中性粒细胞减少患者念珠菌血症治疗 当粒细胞0.5*109/L，称为粒细胞缺乏症。 2016版相较2009年IDSA念珠菌临床实践指南及国内多个指南或专家共识，给出更为安全的推荐，如初始治疗的药物为棘白菌素类，而唑类药物的地位下降。除非需要覆盖曲霉的情形。 氟康唑在2016年指南的推荐1）病情稳定、敏感菌株感染且血流的病原菌已被清除的患者中作为降阶梯治疗方案。2） 非唑类的起始治疗的重症患者的替代方案。 无明显的转移性并发症的念珠菌血症治疗疗程为念珠菌血培养阴性及症状缓解后

25、2周 422021/7/15 星期四经验性治疗在ICU非中性粒细胞缺乏患者发生可疑侵袭性念珠菌病的地位 无明显原因引起的发热的高危重症患者应考虑使用经验性抗真菌治疗，高危因素须建立在临床评估的基础上，并且须结合侵袭性真菌标志物，或者是无菌部位培养证据（强力推荐，中质量）。当患者有高危因素并且有感染性休克临床迹象时，需立即进行经验性抗真菌治疗。 指南中推荐的初始用药原则与非中性粒细胞减少性念珠菌血症的一致， 首选棘白菌素，而氟康唑可作为替换治疗方案。 对于经验性治疗4-5天无临床改善，无持续侵袭性真菌感染的证据或者是非培养辅助检查的高阴性预测结果的患者，应停用抗真菌治疗。 对于疑似侵袭性念珠菌病

26、经抗真菌治疗病情好转者，推荐疗程为2周。 432021/7/15 星期四ICU 是否需要预防侵袭性念珠菌病？ 预防性抗真菌应仅限于那些被证明获益的病人胃肠吻合口瘘胰腺移植或小肠移植肝移植患者（具有念珠菌病高危因素）新生儿念珠菌高发地区的极低体重新生儿 指南推荐氟康唑作为预防性抗真菌药物，也可替换选择棘白菌素类药物，但只有低级别的证据。 可用洗必泰擦浴，其能够降低包括念珠菌血症在内的血流感染的发生率。 442021/7/15 星期四怎样治疗腹腔念珠菌感染 ？ 近期腹腔手术、重复胃肠道手术、吻合口漏、消化道穿孔 24h、反复穿孔、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术、坏死性胰腺炎等患者均为高危患者。 对于临床上有腹腔内念珠菌感染证据和有真菌感染高危因素的患者应考虑经验性治疗。方案与念珠菌血症的治疗或非粒缺患者ICU的经验性治疗方案一样。 腹腔内念珠菌感染的治疗应包括 “控制感染源，适当引流和/及清创”。 腹腔念珠菌感染治疗的持续时间取决于原发病是否得到充分控制和临床治疗反应 。452021/7/15 星期四如何治疗念