抗癌药物发展策略ppt课件

1、新型抗肿瘤药物一、 概述二、新型抗肿瘤药物实例三、靶向药物的现实和展望一、 概述恶性肿瘤是严重危害人类生命的疾病。抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的4.6, 年 增速15%以上，2004年，全球抗肿瘤药品市场规 模已突破238亿美圆，2021年将突破500亿美圆。目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要种类除紫杉 醇销售额为亿美圆左右外，还有吉西他 宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推进抗肿瘤新 药不断问世，对原有种类逐渐产生替代。抗肿瘤药品市场构造及其变化趋势到2021年，分子靶向药物的市场份额将突破40%!美罗华Rituxan，该药物主要是用来治疗类风湿性关节炎和非霍奇金淋巴瘤，2007年销售额为22

2、亿美圆。其他的“重磅炸弹还包括：销售额为12亿美圆的赫赛汀Herceptin、24亿美圆的阿瓦斯丁Avastin 传统化疗的缺陷对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副反响明显肿瘤治疗新手段分子靶向药物分子靶向组织靶向器官靶向 常规化疗肿瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的根底上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)构造分子作为靶点，运用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等到达直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。 Six Essential Alterationsin Cell Physiology in MalignancyLimi

3、tless replicativepotentialTissue invasion& metastasisSustainedangiogenesisInsensitivity toanti-growth signalsSelf-sufficiency ingrowth signalsEvadingapoptosisTargets for classical drugs?Targets for novel drugs?Hanahan & Weinberg,Cell 100:57 (2000)靶向药物的优点对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用

4、表2.分子靶向药物与传统化疗药物的对比传统化疗药物分子靶向药物作用靶点DNA,RNA或蛋白质特定蛋白分子，核苷酸片断选择特异性差强治疗效果差别很大效果明显不良反应消化道和造血系统少有，但独特反应靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞去除微小残留病针对机制的抗癌药物寻觅癌基因及抑癌基因生长因子及其受体蛋白激酶及信号转导通路Ras及法尼基蛋白转移酶端粒及端粒酶DNA拓扑异构酶和微管蛋白细胞周期分化血管构成、转移细胞程序性死亡Cancer Molecular Pathways表3.肿瘤分子靶向药物分类作用主要环节作用机制或靶点

5、 代表性药物细胞增殖抑制CDK、Cyclin活性 HMK1275细胞调亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAIL Forminivirson 肿瘤转移、侵袭基质金属蛋白酶(MMP) Marimastat 致病基因抑制突变基因产物形成 反义寡核苷酸，SiRNA修复、敲除致病基因 同源重组，基因敲除肿瘤耐药P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII信号传导通路PKCISIS 3521 RAS途径EGFR，PDGFR等Trastuzumab raf kinase BAY 43-9006 MAPK R115777血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizum

6、ab 血管生成抑制因子Angiostatin 小分子化合物 Tarceva 酪氨酸激酶抑制剂CI1033不可逆的酪氨酸激酶抑制剂；DKI166同时抑制EGFR和Her-2 双功能酪氨酸激酶抑制剂；GW572021EDB569SCH66336蛋白激酶C抑制剂；LY317615蛋白激酶cb抑制剂；TNP470一种血管内皮抑制素；Su6668、 Su11248、血管内皮生长因子受体抑制剂；SCH663、R115777法尼醇蛋白转移酶抑制剂抗体药物抗体药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术制备的药物。由于其特异性高，性质均一，可针对特定靶点向制备，抗体药物运用于各种疾病治疗、特别是肿瘤

7、治疗的前景备受关注。 单克隆抗体是近几年研发的热点和全球同意上市最多的一类生物技术药物，占在研生物技术药品的31%。美国FDA 已同意了24 个抗体药物上市。全球有200 多家公司正在研发335 个治疗用单抗药物，其中100 多个已进入临床研讨。全球抗体药物市场增长迅猛，1999 年销售额仅12 亿美圆，2004 年飙升到105 亿美圆，年均复合增长超越50%，成为生物制药增长最快的领域。2007年，单抗类药物的结合销售额超越240亿美圆，估计2007-2021年间的年销售额增长率将为14%。而同一时期，传统小分子药物销售额的增长要慢得多，特别是到2021-2021年间，小分子药物遭到仿制药竞

8、争增长率估计仅为0.6%年销售额最大的利妥昔单抗已超越33 亿美圆。估计2021 年全球抗体药物年销售额可望到达800 亿美圆.Rituxan是1997年第一个获FDA同意上市的抗肿瘤抗体药物，用于治疗B细胞性非何杰金淋巴瘤。Herceptin于1998年获同意，主要用于HER-2/neu阳性的乳腺癌。Mylotarg2000用于治疗急性复发性髓性白血病。近年来，先后获同意用于治疗肿瘤的抗体药物还有Campath-1H、Zevalin、Bexxer、Erbitux和Avastin等。目前，为数众多的治疗肿瘤的抗体药物正在进展临床前与临床研讨。Antibodies抗肿瘤单抗药物普通包括两类，一是

9、抗肿瘤单抗；二是抗肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物(immunoconjugate)。 免疫偶联物分子由单抗与“弹头药物两部分构成。单抗所针对的靶标通常为肿瘤细胞外表的肿瘤相关抗原或特定的受体。用作“弹头的物质主要有三类，即放射性核素、药物和毒素；其与单抗衔接分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素 抗体药物用于治疗肿瘤出现的问题主要涉及免疫学与药理学两方面。免疫学方面的问题主要是小鼠单抗制备的抗体药物在人体往往导致HAMA反响。药理学方面的问题主要是到达肿瘤的药量缺乏。 抗体药物研讨的开展趋向主要包括：1研讨与运用新的分子靶点。2抗体的人源化。XenoMouse 3抗体药物的高效化。4

10、抗体药物分子的小型化。5研讨具有抗体功能的交融蛋白。 抗体药物是发现与研制新型药物的极为丰富的资源。1功能基因组和蛋白质组的研讨进展，将为发现和研制新药提供各种新的分子靶点，针对新靶点可以研制新的抗体药物。2天然药物特别是微生物药物的的研讨进展，将为研制抗体药物提供可以和抗体进展“组装的生物活性分子，构建新的抗体药物。3与组合化学、微生物组合生物合成研讨的结合，将可获得为数众多、化学构造各异的生物活性分子，用于制备新的抗体药物。抗肿瘤抗体药物的研制与运用有宏大潜力与宽广前景。二、新型抗肿瘤药物实例一信号传导阻滞剂传导通路酪氨酸激酶受体通路G蛋白衔接受体通路TGF-通路TNF通路Wnt通路Int

11、egrin传导通路Hedgehog传导通路信号传导异常与肿瘤发生增殖失控凋亡受阻侵袭与转移受体酪氨酸激酶Receptor tyrosine kinases生长因子受体表皮生长因子受体家族：EGFR、HER2、HER3、HER4等，高表达常见于上皮细胞肿瘤；胰岛素受体家族：胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、胰岛素相关受体(IRR), 血液细胞肿瘤中此类受体高表达；血小板衍生的生长因子受体家族：PDGFRa、PDGFRb、克隆刺激因子(CSF-1R)、c-Kit等，脑肿瘤、血液细胞肿瘤中高表达；成纤维细胞生长因子受体家族：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和角化细胞生长因子

12、等，在血管生成方面起重要作用；血管内皮细胞生长因子受体：VEGFR，血管生成的重要的正性调控因子。人类肿瘤细胞外表EGFR过度表达的发生率 非小细胞肺癌 4080% 头颈部癌 80100% 前列腺癌 4080% 乳腺癌 1491% 胃癌 3374% 卵巢癌 3570% EGFR家族(或称HER家族)由4个成员组成:HER1 ( erbB1, EGFR ) 、HER2 ( erbB2, neu ) 、HER3( erbB3) 、HER4 ( erbB4) 。它们在构造上均由胞外结合区、跨膜亲脂片段和胞内酪氨酸激酶域构成。EGFR是一种分子量约为170kD的糖蛋白,广泛分布于人体各组织的细胞膜上,

13、它的跨膜区为单向一次性的,故也称为单次跨膜受体。它的胞内区含有酪氨酸激酶段和ATP结合位点,对调理细胞增殖及分化至关重要。当配体与EGFR结合,构成二聚体复合物,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)本身磷酸化而活化。活化的EGFR-TK主要与以下3条信号传导途径偶联: 丝裂原活化蛋白激酶2细胞外信号调理激酶(MAPK-ERK)途径:依赖Ras-GTP激活MAPK系统,MAPK进入胞核诱导特异性转录因子(如C-myc、ELK)磷酸化,活化的转录因子与DNA序列结合,启动DNA复制,导致细胞增殖和分化。磷酯酰肌醇-3-磷酸激酶( PI3K) 2抗凋亡激酶(AKT)途径:产生磷酯酰肌醇-3

14、-磷酸( PI3P)第二信使,经过P I3K激活下游的AKT和多个转录调理因子,抑制细胞凋亡。活化下游的VEGF,促进微血管网的生成。原癌基因ras家族编码是与细胞增殖和生长有关的一些重要细胞信号途径的上游产物。Ras癌基因点突变经常发生在许多人体实体肿瘤中，如30%-40%的甲状腺癌、超越50%的结肠癌和超越90%的胰腺癌，这阐明了Ras在细胞信号传送和人体肿瘤发病过程中的重要性。胞浆中的Ras蛋白没有转化细胞的活性,需最终定位在细胞膜内侧面，才干被活化。这一过程需求FTase对Ras蛋白进展修饰，即切掉Ras蛋白尾端的4个氨基酸组成的CAAX构造，加上15个氨基酸组成的法尼基基团(异戊二烯

15、基)。1、法尼基蛋白转移酶(FTase)及其抑制剂(FTIs)作用机制：FTIs抑制FTase，就可抑制Ras蛋白的活化，从而抑制肿瘤的生长。目 前 研 制的FTIs共有三大类:(1)CAAX肽类似物，如L731734L739734,FTI-277, SCH66336,BZA5B等，可与CAAX肤竞争性结合FTase，从而抑制FTas。的活性;(2)法尼基焦磷酸醋(farnesylp yrophosphate,FPP)类似物，如R115777和手霉素(manumycin )等，经过与FPP竞争性结合FTase，而抑制FTase的活性;(3) CAAX肽,FPP双底物抑制剂，如BMS185878

16、和BMS186511等，可与CAAX肤及FPP竞争性结合FTase，抑制FTase的活性 临床实验目前有三种FTIs 在进展临床实验, 包括SCH66336 (Sarasar Lonafarnib )、R115777 (Zarnestra Tipifarnib)和BMS214662期临床研讨显示FTI-R115777对进展期乳腺癌的治疗有效。FTIs的I,II, 期临床资料来看，单药治疗进展期实体瘤的效果并不理想， 需与其他药物结合运用，而不能单独做一线抗肿瘤药。FTI可作为放射增敏剂、血管生成抑制剂，并与其他抗癌药物有协同作用对于Ras突变率很低的乳腺肿瘤，FTIs不论单药还是结合化疗药物或

17、TAM对乳腺癌治疗都有效。优缺陷：优点：毒副作用低。缺陷：肿瘤细胞对FTIs可产生耐药性。但这种景象不是由于法尼基转移酶亚基的突变或细胞内药物积存浓度的变化以及多药耐药基因的扩增等缘由导致的，迄今为止对FTIs耐药的发生率及机制还不非常清楚。2、 c-kit受体酪氨酸激酶特异性抑制剂Glivec, 格列卫【药物种类】小分子化合物 ，构造为C30H35N7SO4。【靶点】c-kit受体酪氨酸激酶特异性抑制剂。【作用机制】与ATP竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的结合位点，使得激酶不能发扬催化活性，底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，导致细胞凋亡。【顺应

18、症】 2002年美国FDA和欧盟同意上市治疗CML。【开发公司】Novatis c-kit受体属型酪氨酸激酶受体家族，在人体许多正常细胞外表都有表达，与其配体干细胞因子结合后受体酪氨酸激酶功能区被激活，产生本身磷酸化，完成细胞内外的信呼传导，对这些细胞的分化发育以及功能维持起重要作用。近年来研讨发现很多肿瘤细胞外表有c-kit受体的异常高表达，并发现了其编码基因的活化突变，推测突变与肿瘤的发生存在着一定的联络。 约有95% 的慢性髓细胞性白血病(CML) 病人体内有一种异常的“费城染色体, 它是9 号和22 号染色体长臂末端易位构成, 从而有BCR/ABL 交融蛋白的表达, 其翻译产物酪氨酸激

19、酶P210, 活性异常高。本品能特异性抑制该酶活性, 而治疗各期CML, 亦可抑制c-kit(为干细胞因子受体) ,ARG (AB l 相关基因) 和血小板生长因子受体(PDGFR ) 酪氨酸激酶活性而治疗胃肠间质瘤(GIST )。 STI-571 格列卫作用机制配体结合部位与ATP结合部位酪氨酸激酶接触反响区ATPPGlivec格列卫的临床运用慢性粒细胞白血病N1027慢性期532例(干扰素治疗失败)400mg/天加速期235例400600mg/天急变期260例400600mg/天结 果慢性期 加速期 急变期血液学缓解率完全血液学缓解率退回慢性期细胞遗传学缓解率完全缓解部分缓解88%(84.

20、9-90.6)88-49(45.1-53.8)301963%(56.5-69.2) 282421%(16.2-27.1)14 726%(20.9-31.9)41913.5(9.6-18.2)58.5% 胃肠间质肿瘤的治疗占胃肠原发肿瘤1超越30是恶性的即转移性或浸润性对常规化疗和放疗抗拒能进展手术切除的病人占很小一部分特异的表达c-kitImatinib Mesylate is the “Proof of Principle for these DrugsImatinib Mesylate targets the bcr-abl TK very specifically.Bcr-abl is

21、the root cause of CML, essentially a “monogenetic disease3、 EGFR酪氨酸激酶的抑制剂 Iressagefitibin-吉非替尼【药物种类】高特异性的表皮生长因子受体Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR酪氨酸激酶的抑制剂。分子量为447, 属苯胺喹唑啉类。【靶点】ZD-1839【作用机制】它明显抑制EGFR 跨膜细胞外表受体上酪氨酸激酶的本身磷酸化, 从而阻止细胞增殖, 促进凋亡。本品亦能抑制肿瘤新生血管生成。【顺应症】2003 年被美国FDA同意治疗对规范含铂类和紫杉醇方案耐药的NSCLC。晚期

22、晚期非小细胞肺癌Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC三线药物治疗。【开发公司】阿斯利康4、抗-HER2的单克隆抗体 赫赛汀(herceptin,trastuzumab)【药物种类】人源化的抗-P185HER2的单克隆抗体【靶 点】HER2 抗原【作用机制】与HER2 结合，阻断肿瘤细胞信号转导。HER-2 是一种跨膜的人类表皮细胞生长因子受体，在相当一部分恶性肿瘤细胞转化上起了关键性的作用。HER-2过度表达导致肿瘤的构成并使癌细胞更具有侵袭性和耐药性。HER-2受体作为靶向治疗已引起广泛留意. 经过肿块免疫组化的测定, 在 2530的原发性乳腺癌患者发现有 HER

23、-2 基因的表达, 目前国外多用于转移性乳腺癌的治疗,其最主要付反响是心脏毒性.【适 应 症】乳癌【开发公司】基因泰克(Genentech)Production of anti-HER2 monoclonal antibodiesProduction ofmonoclonalantibodiesMyeloma cellsImmortalhybridomaAssay forantibody production,selection of a single cell,multiplicationSpleenCell fusionB cellsHerceptin: Humanised anti-HE

24、R2 monoclonal antibodyHigh affinity (Kd=0.1nM) and specificity95% human, 5% murinedecreased potential for immunogenicityDr. Herbert Boyer 1976 Robert Swanson and Dr. Herbert Boyer founded Genentech on April 7.生长激素抑制素(Somatostatin)胰岛素 Dr. Herbert Boyer加州大学的生化学家、DNA重组领域的奠基人5、CD20单克隆抗体利妥西单抗(Rituxan)rit

25、uximab，美罗华 【药物种类】是一个由小鼠可变区与人恒定区结合的对CD20 抗原特异嵌合性单抗。【靶 点】 CD20【作用机制】 CD20是B细胞的特异外表分子, 与细胞生长和分化有关。此抗原抗体复合物使已耐药的恶性淋巴瘤细胞复敏,也能抑制细胞增殖,促进细胞凋亡。 【适 应 症】1997年第一个获FDA同意上市的抗肿瘤抗体药物，用于治疗B细胞性非何杰金淋巴瘤。【开发公司】IDEC 400mg支的价钱大约为21000元人民币。2003年Rituxan的销售额达16.1亿美圆 Rituximab抗CD20单克隆抗体可与CD20特异结合的鼠源可变区人源恒定区人源IgG1的Fc片断6、 艾比特思

26、Erbitux【通 用 名】Cetuximab【药物种类】嵌合单克隆抗体。【靶点】EGRFR HER1【作用机制】Cetuximab与EGRFR竞争结合，阻断肿瘤细胞的信传导，抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞调亡。【适 应 症】FDA2004年2月同意为晚期直、结肠癌三线用药。【开发公司】Imclone 、Bristol-Myerssguibb7、MylotargGemtuzumab ozogamicin【药物种类】 【药物种类】抗CD33单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicin的偶联物【靶点】 CD33【作用机制】90 %的幼稚白血病粒细胞表达CD33 (骨髓干细胞不表达) 。抗CD33单抗和

27、抗肿瘤抗生素calicheamicin偶结合合,作为“弹头药物，calicheamicin对肿瘤细胞有剧烈的杀伤作用。【适 应 症】2000 年,美国FDA 同意运用于60 岁以上的急性粒细胞性白血病患者,在治疗前患者的白血病原始细胞计数少于30000/ mL 。据报道，以calicheamicin为“弹头，可分别与靶抗原各不一样的抗体进展衔接，制备用于治疗不同肿瘤的抗体药物。这阐明，特定的化疗药物与不同的抗体偶联，可以作为一种技术平台，制备系列化的抗体药物。 8、ZEVALIN【药物种类】放射免疫制剂【靶点】 CD20【作用机制】运用了专门攻击B细胞外表的CD20蛋白质分子的单克隆抗体，同时

28、携带有放射性元素钇-90。由于淋巴瘤细胞对放射线较为敏感，钇-90所释放的射线可以与单克隆抗体结合，构成“交叉火力，深化肿瘤内部杀死细胞，比仅仅运用单克隆抗体杀死肿瘤更加有效。单独运用的抗体，药力难以到达肿瘤深部。【适 应 症】 2002年被FDA同意治疗NHL 。【开发公司】先灵公司历史意义：它是用于治疗NHL的FDA同意的第一个放射性免疫治疗的单抗药物，放射免疫疗法是一个很有前景的治疗癌症的方法，利用单抗的专注性和同位素放射的杀伤性可快速有效的杀伤癌细胞。Zevalin的作用机制ADCCCDC巨噬细胞吞噬射线的短间隔 杀伤Y-90具有放射作用 释放 射线 作用间隔5mm 半衰期64.1小时

29、二、血管生长抑制剂 20 世纪70年代初，Folkman 首先提出“肿瘤生长和转移都依赖于新生血管构成的概念。这为靶向血管的抗肿瘤研讨奠定了坚实的根底 。实体肿瘤生长必需依赖继续和广泛的血管生成。血管生成为肿瘤组织提供营养物质和氧气，血管又是发生转移的主要途径。针对血管构成的某些因子及其关键步骤进展干涉，可切断肿瘤血供及其转移途径，对肿瘤的治疗和防止肿瘤远处转移有重要意义。血管生成的调理 Hanahan等于1996年提出了血管生成的开关平衡假说，以为血管生成受血管生成促进因子和血管生成抑制因子的共同调控。肿瘤细胞、内皮细胞和巨噬细胞受缺氧、系统刺激、基底膜通道的信息传送等使部分微环境发生变化之

30、要素的作用而合成和释放上述因子。当二者之间的平衡被突破,血管生成因子浓度上升或血管生成抑制因子浓度下降时，即发生血管生成。1. 血管生成因子 如今研讨最多的是bFGF和VEGF，二者具有协同作用。2. 血管生成抑制因子 现已识别的血管生长抑制因子有：血管抑素、内皮抑素、血小板因子4、金属蛋白酶组织抑制剂等。1、以VEGF或VEGFR为靶点阿瓦斯汀 Avastin 【通 用 名】Bevacizumab【药物种类】人源性的抗VEGF单抗 【靶点】VEGF抗原【作用机制】Bevacizumab与VEGF结合，阻断肿瘤血管为细胞信号传导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞。 【适 应 症】2004年2月上

31、市FDA同意用于治疗晚期结、直肠癌的一线用药。【开发公司】基因泰克Genentech2005销售额4-5亿美金AVASTIN抗VEGF单克隆抗体可与VEGF特异结合的鼠源可变区人源IgG1的Fc片断2、基质金属蛋白酶抑制剂(metalloproteinaseinhibitiorsMMPI)Marimastat(BB2516)：Marimastat是新一代人工合成的MMPI，也是最早进入期临床实验的口服MMPI。Marimastat是一类异羟酸衍生物，其构造类似于间质组织胶原酶降解的胶原分子起始段，能可逆的结合MMP含锌离子的活性区，从而抑制其活性。能促使纤维组织包绕肿瘤，进而显著减少肿瘤生长和

32、部分浸润；具有抗肿瘤血管生成作用；可以与多种药物如紫杉醇等结合运用，并有协同作用。目前曾经完成了该药的、期临床实验，正在美国及欧洲多中心进展期临床实验，治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌和乳腺癌患者。 AG3340是一种新的MMP合成抑制剂。AG3340的作用机制能够与其抑制肿瘤新生血管生成、细胞增殖、肿瘤转移和诱导肿瘤细胞凋亡有关。AG3340、临床实验已获得可喜的成果，期临床实验用于治疗非小细胞肺癌复发和转移、前列腺癌转移和多形性胶质母细胞瘤。 3、直接抑制内皮细胞和或促进其凋亡的药物 主要包括TNP-470，内皮抑素(Endostatin)、血管抑素(Angiostatin)等

33、 。TNP-470是人工合成的烟曲霉素的代谢衍生物，可抑制内皮细胞的增生、挪动和管腔构成，抗血管生成才干是烟曲霉素的50倍以上，且毒副作用大大减少。TNP-470是细胞抑制效应，而非细胞毒效应；并可抑制细胞周期调控因子依赖激酶，抑制DNA合成及细胞进入G1期。目前该药曾经进入临床期实验治疗包括老年晚期实体瘤、淋巴瘤和急性白血病等。 a.血管抑素angiostatin源于纤溶酶原,能抑制血管构成,可用腺病毒部分转染. 血管抑素对肿瘤生长的抑制, 起增效作用. b.内皮抑素- endostatin 与化疗+免疫联用起增效, 且能延伸病情稳定时间.迄今为止动物实验中抗肿瘤血管生成最有效的药物。 但令

34、人遗憾的是这两种抑制因子的期临床研讨都只获得了很有限的疗效，这也阐明临床前研讨和临床研讨之间还是有较大差别的。三抑制 COX-2酶 类药物与结肠癌关系比较亲密。环氧合酶分1型和2型，COX-1为人体内固有酶，机体各组织均能表达，在许多正常生理过程中发扬作用；COX-2为诱导型，只在炎症和肿瘤时高表达。COX-II COX-2 晶体构造美丽的蝴蝶型蛋白 COX-2抑制剂作用机理的诞生 1971 年 John Vane 报道了研讨的结论 Aspirin-like drugs 的 作用机制 是抑制 前列腺素的合成,NSAID 的治疗作用及其 主要的副作用都是妨碍PGE构成的结果. 由于他这个伟大的发

35、现 Sir John Vane 获得 1982年 诺贝尔医学奖 COX-2 引发肿瘤的机制 COX-2 与 肿瘤血管 生成刺激 VEGF、bFGF表达上调、肿瘤体积增大.COX-2 与 肿瘤的浸润 和 转移 COX-2 与 免疫抑制 恶性肿瘤 转染COX-2MMP-1、MMP-2COX-2 PGE2 组胺COX-2抑制 NK、LAK、TCL 细胞的活性抑制 IL-2、IFN- 受体的表达免疫监视功能细胞杀伤才干 浸润转移 美国 Montana 大学的研讨者根据检索1995-2000年 关于 cox-2 抑制剂的文献 进展分析研讨结果显示: 规律服用 NSAID 可减少普通人群 结、直肠癌 的发

36、生率 非阿司匹林类NSAID (如塞来昔布) 可减少 FAP 患者的腺瘤 推 测:在常规内镜监测下除外科手术治疗外 塞来昔布 能够成为有效的辅助治疗药物 之一 有望预防癌变和复发. NSAID可作为结直肠癌的辅助治疗药物 North GL - Ann Pharmacother 35 (12) 1638-43 Dec 2001 COX-2抑制剂(Celecoxib)对胰腺癌的影响0.4380.212抑瘤率51.6%对照组治疗组移植瘤近似体积(cm3)0.20.4P10kb)，随着有丝分裂进展，端粒缩短是个缓慢过程，在此情况下，端粒酶抑制剂能否有效？ (3)人类细胞中能够还存在不依赖端粒酶的端粒替

37、代途径，端粒酶抑制剂能否导致一切肿瘤细胞死亡还有待证明？ (4)人类肿瘤细胞中亦有端粒酶阴性的细胞，能够导致对端粒酶活性的耐药。(5)正常细胞的端粒较多数肿瘤细胞长，且原始干细胞较少进展有丝分裂，其端粒缩短速度低于肿瘤细胞，故端粒酶抑制剂的疗程在正常细胞端粒耗尽前会停顿。这样，当抑制端粒酶活性的治疗终了后，正常细胞端粒酶活性能否得到修复还有待研讨。当前对端粒动力学及端粒酶的作用、调控机制认识尚不深化，所以，要将端粒酶抑制剂最终运用于治疗恶性肿瘤尚需更深化的研讨和探求。2021年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家伊丽莎白布莱克本(Elizabeth H.Blackburn) 、卡罗尔格雷德(Carol W.Greider)、和杰克绍斯塔克(Jack W.Szostak)。 以表扬他们“发现端粒和端粒酶是如何维护染色体的。三、靶向药物的现实和展望Targeted Therapy in the Common Solid Tumors: The RealityWhy the Difference?Most solid tumors have complex genetics, not one or two hits but 20+. The more advanced the tumor, the greater the he