乙肝治疗和肝硬化患者管理_北京肝病医院

1、乙肝的治疗及肝硬化患者(hunzh)的管理北京(bi jn)京科肝泰医院共七十六页慢乙肝抗病毒治疗药物不断(bdun)问世1992IFN 被批准(p zhn)CHB 治疗11998LVD2REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Eng

2、l J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Virea

3、d (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.2003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw, et al.: 抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4共七十六页慢乙肝防治(fngzh)指南不断更新2001200520072004200620082003APASL7AASLD9Keeffe Algorithm10APASL11Keeffe Algorithm8Keeffe Algorithm5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1中国(zhn u)指南?2009EASL121. APASL w

4、orking party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;

5、39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 9. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539. 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 11. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 12. EASL. J Hep

6、atol 2009;50:227242. 13.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357中国指南13共七十六页各指南推荐(tujin)内容的差异和共同点 共同点采用血清HBV DNA和ALT水平来推动治疗决策推荐按患者的具体情况来采取不同的治疗方法处理耐药问题推荐HBeAg(+)患者在HBeAg血清转换之后接受巩固治疗推荐HBeAg(-)患者接受不定期的NA治疗差异血清HBV DNA和ALT的相对重要性和阈值水平推荐的针对性治疗活检在治疗决策中的作用共七十六页相似(xin s)相异: 地区、国家指南推荐的比较相同源于病因

7、(bngyn)一致疾病自然史相同能够获得的治疗手段相似预防、干预的临床结局相似差异源于疾病人群特征不同治疗、检测手段受限经济发展不均衡共七十六页CHB临床治疗中的里程碑事件(shjin)及最终治疗目标HBeAg(+) CHB开始(kish)治疗PCR阴性HBeAg血清学转换HBeAg转阴维持PCR阴性HBsAg转阴HBeAg(-) CHB开始治疗ALT复常PCR阴性维持PCR阴性HBsAg转阴肝脏炎症和纤维化最终治疗目标预防- 肝硬化-肝功能衰竭- HCC延长生存期1. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; 2. Lok ASF & McMahon B.

8、 Hepatology 2007;45:507539.3. Keeffe EM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962; 共七十六页CHB治疗目标(mbio)： 08-09年最新指南AASLD PRACTICE GUIDELINES HEPATOLOGY, September 2009 E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on lineEASL Clinical Practice Guideline : Man

9、agement of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.0012009年最新AASLD共识声明1因此，慢性HBV感染的首要治疗目标是持久抑制HBV复制延缓疾病进展. 最终长期治疗目标是预防肝硬化、肝衰竭和/或HCC并延长生存期2008年最新CHB治疗规范2 CHB的治疗目标是清除或明显抑制HBV复制，预防肝病进展到肝硬化.因此，治疗的首要目的应为降低(jingd)并维持血清HBV DNA在尽可低的水平 (即，达到持久的HBV DNA抑制)2009年最新EASL实践指南3乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终

10、末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标共七十六页核苷初治患者(hunzh)治疗指征建议AASLD 2009Keeffe 2008EASL 2009HBeAg(+)患者HBV DNA20,000 IU/mLHBV DNA20,000 IU/mLHBV DNA2,000IU/mLHBeAg(-) 患者HBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,000IU/mLALT2ULN或ALTULN， 或ALT正常但年龄35-40岁，证实有组织学病变和/或血清ALTULN且肝组织活检或有效的非创伤性指标

11、MetavirA2F2共七十六页核苷初治HBeAg(+) 患者: 治疗(zhlio)推荐建议AASLD 2009Keeffe 2008EASL 2009治疗IFN/Peg-IFN, LVD,ADV,ETV,LdT 或TDF可作为治疗选择推荐Peg-IFN, ETV和TDF为首选LVD和LdT因耐药高不被列为首选ADV因抑制病毒强度较低且1年后耐药增加而不被推荐IFN无应答或禁忌症可使用核苷类药物ETV,TDF和Peg-IFN是一线药物LVD因疗效不如ETV和LdT且耐药率很高而不被推荐LdT治疗24周HBV DNA仍可测的患者有中等耐药率TDF在随机对照研究中显示比ADV疗效更佳,可取代ADV

12、ETV 和 TDF在HBV DNA高载量和ALT正常（30、19IU/L）的患者中疗效优于干扰素Peg-INF临床开始取代普通干扰素ETV & TDF:(最强效最高耐药屏障)确定作为一线单药治疗ADV:费用高于TDF (和ETV), l疗效更弱，耐药更高LdT:抑制病毒作用尚可，但耐药基因屏障较低24周HBV DNA 可测情况下耐药率较高 (只应用于HBV DNA 3x ULN, HBV DNA1年治疗终点不明确治疗直到HBsAg消失IFN/Peg-IFN: 不明确，但1年优于4-6月NUCS：长期治疗PEG-INF: 48 周NUCS: 长期治疗共七十六页大多数HBeAg(+) 患者经过(j

13、nggu)短期治疗后无法达到HBeAg血清学转换CHB 治疗HBeAg 转阴HBeAg 血清学转换 HBeAg 血清学转换后应答的持久性IFN (安慰剂)*1224 周33% (12%)18%4到8年后8090% Peg-IFN-2a (LVD)*48 周第48周时30% (22%) 第72周时34% (21%) 第48周时30% (22%) 第72周时32% (19%) 未获得数据LVD (安慰剂)* 52 周32% (11%)1618% (46%)第5年时50% 第37个月时77% ADV (安慰剂)* 48 周24% (11%)第96周时46%第144周时53%12% (6%)第96周时

14、33%第144周时46% 第55周时91% ETV (LVD)* 48 周22% (20%)21% (18%)第24周时82% *对照组HBeAg(+) 患者1年数据(shj)，除非另行说明只有少数患者治疗可达到HBeAg转阴和血清学转换Keefe E. Clin Gastro and Hep 2008. doi:10.1016/j.cg共七十六页强效且高基因(jyn)屏障核苷类似物时代的慢乙肝治疗策略共七十六页慢乙肝治疗的首要目标(mbio):持久HBV 抑制2-4强效长期抑制(yzh)病毒高基因屏障避免耐药“双重保护”的概念1Jacobson I. J Hepatology 2008;48

15、: pp687Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266Keeffe E.B, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on lineEASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001共七十六页在初治患者中使用正确的药物(yow)开始抗病毒治疗1. J Fung et al. Journal of

16、 Gastroenterology and Hepatology 23 (2008) 118211922. EASL Clinical Practice Guideline: Management of CHB, J Hepatol 50 (2009), doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp7初治患者中，抗病毒药物的最佳选择应该是抗病毒效力(xio l)强且基因屏障高、可降低耐药风险的药物1恩替卡韦和替诺福韦是强效HBV抑制剂，且耐药屏障高。因此，可作为可靠的一线单药治疗药物2共七十六页小结(xioji) 慢乙肝的最终治疗目标(mbio)是预防或延缓肝病进展1-3

17、指南推荐强效低耐药的药物作为慢乙肝治疗的首选多数患者可能需要长期抗病毒治疗1，特别是肝硬化患者E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line pp15Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; pp278EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp4共七十六页慢乙

18、肝治疗(zhlio)目标慢乙肝是病原性疾病HBV 在目前(mqin)的治疗条件下， HBV 不能完全被清除或“治愈”慢乙肝治疗的临床目标： 预防或逆转并发症，减少由于严重肝病引起的死亡率共七十六页临床上达到治疗目标面临的问题(wnt)和挑战指南定义的治疗终点明确，但治疗疗程不确定大部分患者(hunzh)难以在短期治疗下达到治疗目标长期治疗中面临的主要问题耐药问题 长期不规范治疗产生的临床耐药人群 逐渐增多的多药耐药患者难治人群共七十六页一旦(ydn)耐药出现耐药的病毒可以”保存(bocn)”在cccDNA中甚至持续到抗病毒药物停药这些cccDNA在正常的HBV复制过程中不断的传播机体肝脏肝细胞

19、细胞核cccDNALocarnini S,Mason WS.J Hepatol 2006;44:422-431共七十六页拉米夫定恩曲它滨替比夫定克拉夫定阿德福韦替诺福韦恩替卡韦 L- 核 苷无环磷酸盐化合物环戊烷/烯从药物分子结构(fn z ji u)看耐药通路Locarnini et al. Journal of Hepatology 44(2006) 593-606共七十六页由于HBV耐药通路的存在限制了后续(hux)药物的选择S. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2007, S1, V46, S192; Abstract 505Brunell

20、e MN el at. Hepatology 2005;41:1391-1398阿德福韦、拉米夫定L180M+M204V+N236T多药耐药阿德福韦、拉米夫定rtA181T/V共享耐药无环磷酸盐化合物(阿德福韦, 替诺福韦)rtN236T 236L-核苷 (拉米夫定、替比夫定) 环戊烷/烯（恩替卡韦）rtM204V/I204引起耐药突变位点途径共七十六页核苷类似物在核苷初治患者(hunzh)中的累积耐药发生率非头对头研究; 不同的患者人群(rnqn)和试验设计EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EA

21、SL 2009. Abstract 20.LAMADVETVLdTTDF年0244967703812345患者比例 (%)80406020100031118290.2 1.21.24 00171.261.20.5共七十六页降低(jingd)耐药的策略挽救(wnji)预测预防共七十六页药物耐药挽救治疗方案拉米夫定耐药加阿德福韦换恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)加替诺福韦或换Truvada (TDF + FTC)阿德福韦耐药加拉米夫定(比换用优先推荐)换/加用恩替卡韦 (如果事先没有拉米夫定耐药)潜在的未来治疗: 换用FTC/TDF替比夫定耐药加阿德福韦或者替诺福韦换用恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)

22、恩替卡韦耐药加/换用阿德福韦或替诺福韦换用 TruvadaLok ASF & McMahon BJ. AASLD Practice Guideline 2007 Hepatology 2007;45:507539.预防(yfng)耐药策略共七十六页拉米夫定耐药导致(dozh)临床难治群体恩替卡韦单药治疗HBeAg(+) 初治患者(n = 354)和拉米夫定失效患者(n= 141) 48周的应答(yngd)情况* 所有HBV DNA值 通过Roche COBAS Amplicor PCR 检测。 未完成者 = 失效分析.初治患者恩替卡韦0.5mg LVD耐药患者恩替卡韦1.0 mgHBV DNA

23、自基线的平均改变 (log10拷贝/ml)恩替卡韦4年基因型耐药累计发生率ETV耐药突变的患者比例 * (%)TT Chang el at. The New England Journal of Medicine V354 No.10:1001-1010Morris Sherman el at. Gastroenterology 2006;130:2039-2049Colonno RJ,et al. J Hepatol.2007;46(suppl1):s294共七十六页10.1核苷初治患者(hunzh)LVD耐药患者(hunzh)10HBV DNA自基线的平均改变 (log10拷贝/ml)AD

24、V耐药突变的患者比例* (%)阿德福韦单药治疗初治患者(n = 38) 和拉米夫定耐药患者(n= 57) 48周的应答情况p = 0.01-4.04-2.39拉米夫定耐药导致临床难治群体Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:1385-91020406080100核苷初治患者LVD耐药患者18%10/570/38*N236T 或 A181T/V共七十六页预测耐药需要准确的HBV DNA监测和及时修正治疗方案(fng n)临床实际：仍在采用晚期挽救治疗预测耐药的策略难以将耐药降到最低预防(yfng)耐药策略共七十六页Roadmap预测(yc)的概念Keeffe EB

25、, et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2007;5:890897. 12周检测:原发应答(yngd)判断病毒学应答早期治疗失败依从性良好依从性不好24周检测:早期应答PCR 检测阴性完全病毒学应答介于300和104copies/ml部分病毒学应答 104 copies/ml病毒学应答不好开始治疗加用第二种药物继续原方案治疗每6个月监测一次初始选择低耐药基因屏障药物：加用不同变异位点的药物初始选择高耐药基因屏障药物：每3个月监测一次，持续超过48周初始选择抗病毒疗效弱药物：每3个月监测一次，持续至48周48周时完全应答，继续治疗48周时不完全应答，加用疗

26、效更强并且不交叉耐药的药物共七十六页1 log10病毒学突破耐药发生的动态表现基因型耐药发生于病毒学突破(tp)之前最低点时间(shjin)抗病毒药物HBV DNA (log10 IU/mL)ALT (IU/L)检测到基因型耐药Lok ASF & McMahon BJ. Hepatology 2007; 45:507539.465321 x ULN生化学突破共七十六页目前(mqin)耐药监测的现状HBV DNA检测下限不是指南所用的300拷贝/ml, 而是500或1000拷贝/mlHBV DNA检测范围不广，3log10到7log10 拷贝/mlHBV DNA检测敏感度不高，一般有1对数值的偏

27、差尚未广泛使用国际单位(dnwi)耐药变异位点的监测临床应用很少预测策略的局限共七十六页预防(yfng)耐药策略最大限度抑制(yzh)病毒复制提高耐药基因屏障防止耐药病毒“逃逸”避免序贯治疗避免中断治疗选择需要多个位点置换才耐药的药物使用最强抗病毒疗效的药物Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9(5):679693.提高药动学屏障提高药物的暴露剂量提高病人的依从性共七十六页耐药基因(jyn)屏障-核苷类药物发生耐药所需置换位点数目HBV 主要 RT 区耐药置换L180MA181VT184S202M204I/VN236TM250V发生耐药需要置换的数目LV

28、DXX1ADVXX1ETVXXXXX3LdTX1注: LdT说明书报告细胞培养中L180M/M204V二个位点置换和A181V位点置换分别(fnbi)显示 1000-和 3- 到5-倍敏感度的下降Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9(5):679693.共七十六页耐药管理(gunl)预防策略强效的病毒抑制避免耐药+预防病情进展降低病毒载量至不可测水平维持对病毒复制的抑制双重保护长期持久的病毒抑制CHB 最终治疗目标131. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 2. Lok ASF & McMahon B

29、. Hepatology 2007;45:507539.3. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterology Hepatol 2008;6:268274.共七十六页小结(xioji)挽救策略-临床应用最多，但后续治疗效果不佳，费用增加预测策略-可减少部分耐药，但无法从根本上避免耐药。且受检测技术准确性的局限，影响(yngxing)后续治疗方案预防策略-各指南推荐的最佳方案，初始选择强效高耐药屏障的药物，防微杜渐共七十六页总结(zngji) 2009最新指南均推荐强效高耐药屏障药物作为慢乙肝治疗首选在核苷患者中开始(kish)抗病毒治疗是保证持久抑制病毒复制的最佳

30、治疗策略，并带来组织学的改善最佳耐药管理策略是选用强效且高基因屏障的抗病毒药物3E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line pp15Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; pp278EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp4共七十六页HBV携带者的肝病

31、病程(bngchng)进展死亡(swng)2-6% HBeAg(+) 慢乙肝8-10% for HBeAg(-) 慢乙肝20-50%慢性HBV感染慢乙肝代偿性肝硬化失代偿性肝硬化肝细胞肝癌非活动性1.0%2-3%7-8%20-50%0.2%3-5%60-70%30-40%Modified from Fattovich et al, Gastroenterology 2004; 127(5 Suppl 1):S35共七十六页生存率%13245020406010080 慢性活动性肝炎伴 肝硬化失代偿肝硬化214%55%年数01、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1

32、984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5 肝硬化的结局(jij)(慢性乙肝肝硬化的五年生存率)共七十六页R.E.V.E.A.L研究: 慢性乙肝肝硬化发生(fshng)与血清HBV DNA水平密切相关随访(su fn)年数肝硬化累积发生率 (%受试者)Baseline HBV DNA level, copies/mlLog rank test of trendp0.001106 (n=602)105106 (n=333)104105 ( n=628)300104 ( n=1,15

33、0)300 (n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582)Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.相关风险系数 (95% CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)共七十六页影响肝硬化恶化( hu)的因素HBV DNA载量年龄肝功能：白蛋白、胆红素、 ALT反复(fnf)增高门静脉高压：血小板、脾肿大Realdi G, et al.

34、 J Hepatol, 1994,21:656-66共七十六页基线HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度(god)相关(无HCC)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存(shngcn)分布函数生存时间（年）低HBV DNA (+)1.6x103 105 copies/mLRR=1.5 (0.212.1)HBV DNA (-) 1.6x103 c/mL 高HBV DNA (+)105 copies/mLRR=15.2* (2.1109.8)Chen G, et al. J. of American Gastroenterology 2006;101:179

35、7-1803*p trend 3 年）的安全性与耐受性良好治疗愈早获益愈多，在失代偿前开始治疗 (CP score 6) NUCB4006 研究(ynji)结论共七十六页拉米夫定和阿德福韦长期治疗导致(dozh)基因型耐药增加阿德福韦1,3 (N236T/A181V)拉米夫定2*(M204V/I)0%3%11%18%24%42%53%70%020406080100Year 1Year 2Year 3Year 4出现耐药患者(hunzh)比例 %28%Year 5*Year 5 data not available from this studyLai et al. Clin Infect Di

36、s. 2003;36:687. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492共七十六页博路定治疗核苷初治患者达到(d do)300 拷贝/mL博路定治疗2-3年:核苷初治患者(hunzh)达到HBV DNA不可测Cumulative evaluation of ETV-treated patients w/ PCR measurements on treatment % Patients w/HBV DNA 90%2年91%3年94%共七十六页 拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦治疗(zhlio)核苷初治患者的基因型耐药发生率1年2年3年4年5年拉米夫

37、定阿德福韦酯(HBeAg-)恩替卡韦(初治患者)24%0%1%42%3%1%53%11%1%70%18%1%65%29%Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687.Hadziyannis et al. Hepatology 2005; 42:754A. Colonno et al. Hepatology 2005; 42:573A574A.共七十六页核苷初治患者(hunzh)1年 (n = 679)2年 (n = 310)3年 (n = 152)因耐药引起(ynq)的反弹1%LVDr 耐药置换是发生 ETVr 病毒学反弹的必要条件ETVr 主要置换在 RT位

38、点T184,S202和M250，仅出现在有LVDr置换的病毒中ETVr 主要置换可以被LVD治疗选择出来，并证实基线时LVD失效患者中有6%出现博路定:目前治疗初治患者 耐药发生最低的核苷类药物共七十六页博路定III期临床研究肝硬化患者(hunzh)*亚组分析Chang TT， APASL 2006*肝硬化定义为基线(jxin)Knodell纤维化评分=4核苷初治HBeAg(+)核苷初治HBeAg(-)LVD失效HBeAg(+)基线(肝活检)48周(肝活检)LVD 100 mg (N = 9)ETV 1.0 mg (N = 14)LVD 100 mg (N = 28)ETV 0.5 mg (N

39、 = 19)ETV 0.5 mg (N = 25)LVD 100 mg (N = 27)共七十六页博路定治疗肝硬化患者48周HBV DNA 300拷贝/毫升(ho shn)的患者比例高于拉米夫定Chang TT, APASL 2006共七十六页博路定治疗肝硬化患者48周获得(hud)组织学改善的患者比例高于拉米夫定Chang TT, APASL 2006共七十六页博路定治疗肝硬化患者(hunzh)48周ALT复常的患者(hunzh)比例高于拉米夫定Chang TT, APASL 2006共七十六页联合抗病毒治疗肝硬化策略(cl)演变第一阶段：单药治疗 + 耐药后换药第二阶段：单药治疗+ 耐药后

40、联合第三阶段：优化治疗 或者(huzh)初始联合治疗共七十六页耐药后的挽救联合(linh)治疗HBV DNA (log cp/ml)ADV 10 mg/dailyMonthsALT levels150402527252223252026LLQLAM 100 mg/dailyLampertico P et al. Hepatology 2005; 42: 14149; and Gastroenterology 2007; 133: 144551.共七十六页联合治疗节点前移可提高乙肝肝硬化患者(hunzh)的病毒学应答率（HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者5年病毒学应答率 ）020406080100L

41、AM ADV for LAM-Rcli(20012003)LAM ADV for LAM-Rvbk(20032005) 35%LAM mono(19962001)Responders to LAM+ADVResponders to LAM mono100% patients with HBV DNA 3.3 log cp/mlTreatment failure83%Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186. Abstract 499. N = 124共七十六页Months Patients with

42、decompensation (%) Patientsstill at risk12412312111911511210998 9178654731No.FUPDecomp.LAM responders4356 0 LAM-Rcli+ADV42668 (19%)LAM-Rvbk+ADV3963 08%Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186. Abstract 499.联合治疗节点(ji din)前移可降低乙肝肝硬化患者失代偿发生率（HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者6年累计失代偿发生率 ）共七十六页Mo

43、nths Patients developing HCC (%) Patientsstill at risk12411711210810410310394 8374614530No.FUPHCCLAM responders435611 (26%) LAM-Rcli+ADV426614 (33%)LAM-Rvbk+ADV3963 6 (15%)31%Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186. Abstract 499.联合治疗节点(ji din)前移可降低乙肝肝硬化患者HCC （HBeAg 阴性乙肝肝硬

44、化患者6年累计失代偿发生率 ）共七十六页初始联合治疗: 提高(t go)代偿性肝硬化患者HBV DNA阴转率H. Pan ,AASLD,2008,AbstractN=288共七十六页H. Pan ,AASLD,2008,AbstractN=288一项随机对照研究，比较了LAM+ADV初始(ch sh)联合与各单药治疗288例肝硬化患者随访4年结果表明，联合用药组（n=96）的病毒学突破发生率仅有6病毒学突破发生率：对抗病毒治疗依从，且达到(d do)最初应答的患者维持治疗，但经2次间隔1个月检测，血清HBV DNA 由最低点上升1 log 10IU/ml初始联合治疗: 降低代偿性肝硬化患者病毒

45、学突破发生率共七十六页初始联合(linh)治疗失代偿肝硬化：抑制病毒复制作用更强*联合(linh)治疗组与LAM组比，P0.05；与ADV组比，P0.05n=30n=30n=28n=28n=34n=34霍丽亚,实用肝脏病杂志,2008,11(6):378-379*共七十六页联合(linh)治疗：乙肝肝硬化抗病毒治疗的趋势EASL，2009对于肝硬化患者，使用拉米夫定治疗时，需考虑联合阿德福韦酯或替诺福韦。AASLD, 2009失代偿肝硬化患者，初始治疗时可选用拉米夫定或阿德福韦酯,但推荐(tujin)两者联合应用以减少耐药风险和快速抑制病毒。EASL，2009共七十六页 慢乙肝防治指南(zhnn)荟萃慢乙肝治疗原则(yunz)及抗病毒药物选择共七十六页各指南(zhnn)抗病毒治疗适应症对照2005中国指南2007AASLD2008APASL2008Keeffe2009EASLHBeAg(+)CHB患者HBV DNA 105cp/mLHBV DNA20,000 IU/mLHBV DNA20,000 IU/mLHBV DNA20,000 IU/mLHBV DNA2,000IU/mLHBeAg(-)CHB患者HBV DNA 104cp/mLHBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,00