帕金森病治疗进展宣武学习班

1、帕金森病治疗进展宣武学习班【病例】 患者，女性，60岁。因肢体活动不灵活、行动缓慢并逐渐加重2年来诊。2年前患者感右手活动不灵、无力，渐重。1年半前感右腿也无力，行走时右脚抬不起。无其他不适感。即去某院神经内科诊治。检查发现右上肢肌力可疑减退。颅神经正常，无深浅感觉障碍，病例反射（）。 作头颅CT检查发现左侧大脑半球皮质下可疑腔隙性梗死。诊为腔隙性脑梗死。给与阿司匹林口服及丹参注射液静脉点滴治疗1个疗程，症状未见好转出院。 1年前左侧肢体也感无力，行走速度明显减慢。走200余米即感疲劳。再次入院按缺血性脑血管病治疗一个疗程，仍无效。 自行转另一医院骨科检查。颈椎MRI发现颈57椎间盘突出，脊髓

2、轻度受压。诊为脊髓型颈椎病，行手术治疗。术后至今症状无好转。发病以来大小便正常。帕金森病治疗进展宣武学习班 既往有高血压病史7年，服用硝苯地平片10mg,每日3次；病前无其他疾病及服用抗精神病药史。 面部表情略呆板，余颅神经检查正常。四肢肌力正常，颈部及四肢肌张力呈铅管样增高，右侧更著。轮替动作缓慢，行走步态略小，右上肢伴随动作幅度小，指鼻准，跟膝胫试验稳。腱反射对称，深浅感觉正常，病理反射（）。 辅助检查：MRI示老年性脑改变，未见明确脑梗死。帕金森病治疗进展宣武学习班问题诊断？治疗？帕金森病治疗进展宣武学习班左旋多巴六十年代后期引入PD的治疗“金标准” 延长患者寿命，降低死亡率帕金森病治疗

3、进展宣武学习班帕金森病患者的寿命明显低于期望值总患者数N=934生存率确诊后观察年份p0.00010 2 4 6 8 10 12 14 161009080706050403020100期望值实际值帕金森病治疗进展宣武学习班不限制（或早期）使用左旋多巴的患者寿命与正常人相同美多芭上市后565例患者生存率p0.0292确诊后观察年份p0.02920 2 4 6 8 10 12 14 16期望值实际值1009080706050403020100帕金森病治疗进展宣武学习班L-dopa副作用运动波动 剂末现象 开关现象 冻结现象异动症 剂峰异动症 双相异动症 肌张力障碍神经精神并发症帕金森病治疗进展宣武

4、学习班L-dopa 不能改善的症状冻结现象自主神经功能障碍跌到痴呆终致发生目前治疗方法不能控制的残障帕金森病治疗进展宣武学习班探索新的治疗策略改善晚期的残障减少副作用的途径减慢疾病进展速度帕金森病治疗进展宣武学习班治疗进展的实验研究神经细胞死亡机制基底节的病生机制LD诱导的并发症的分子生物学基础基因突变青少年性家族性环境因素帕金森病治疗进展宣武学习班治疗进展-临床研究神经保护策略受体激动剂早期应用预防并发症COMT抑制剂外科治疗帕金森病治疗进展宣武学习班PD的药物治疗神经保护治疗 一种能够保护和挽救易 受损害的黑质神经元，减缓或阻止疾病进展的一种干预措施。帕金森病治疗进展宣武学习班何时开始保护

5、性治疗？一旦诊为PD，就应开始治疗如果保护性治疗疗效确切，应在功能障碍出现前就开始治疗帕金森病治疗进展宣武学习班神经保护的环节病因和发病机制-最为理想细胞死亡凋亡过程本身帕金森病治疗进展宣武学习班 病因-流调结果散发性PD-环境因素起重要作用。危险性增加的因素：住在农村吃井水杀虫剂木浆厂MPTP感染锄草剂帕金森病治疗进展宣武学习班危险性减少的因素咖啡咖啡因吸烟帕金森病治疗进展宣武学习班发病机制学说氧化应激兴奋性毒性线粒体功能障碍炎症细胞凋亡帕金森病治疗进展宣武学习班MAO-B抑制剂-Selegiline selegiline 机制1：MPTP MAO-B MPP+ Selegiline抑制MA

6、O-B， 从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。帕金森病治疗进展宣武学习班机制2：实验研究证明其机制可能由于它的代谢产物desmethy-selegiline(DMS)具有抗凋亡作用，使抗氧化剂或抗调亡分子上调：谷胱甘肽、SOD、BCL-2帕金森病治疗进展宣武学习班临床研究-DATATOP，SINDEPAR推迟残障发生延缓运动症状和体征进展 帕金森病治疗进展宣武学习班Selegiline的保护作用改善症状的作用与LD合用增加了死亡率不能阻断疾病进展帕金森病治疗进展宣武学习班方法单剂 5mg Bid （早、中）LD辅剂 5mg Qd (老年人）帕金森病治疗进展宣武学习班副作用

7、单用 失眠（代谢物Amphetamine)辅助LD 异动症 精神症状帕金森病治疗进展宣武学习班 Rasagiline-另一个MAO-BI作用比司来吉兰强6倍，已在一些国家上市帕金森病治疗进展宣武学习班Vit EDATATOP-2000IU/日，未 证明能延缓疾病进展帕金森病治疗进展宣武学习班辅酶Q10证明能改善症状。6001800mg日，分3次服用帕金森病治疗进展宣武学习班多巴胺激动剂-保护作用机制没有LD的副作用激动多巴胺自身受体，减少多巴胺合成、释放和代谢直接的抗氧化作用受体介导的抗凋亡作用抑制丘脑底核过度活动介导的兴奋性神经毒性帕金森病治疗进展宣武学习班有研究证明能够减缓纹状体CIT摄取

8、率下降速度，但与临床症状评分不平行。Subjects underwent sequential-CIT(SPECT) investigations at baseline and after 22, 34, and 46 months toAssess dopamine transporter binding asasurrogate indexof progressive nigrostriatal terminal dysfunction. The primary endpoint was the percentage change from baseline in striatal-CI

9、T uptake at month 46. The 4-year analysis was performed with an improvedreconstruction algorithm for the SPECT data and identified statistically significant differences in the mean percentage decline of striatal-CIT binding at month 46 with a relative difference of approximately 40% in favor of the

10、dopamine agonist. Similar differences were found at month 22and month 34。The imaging findings, however, were not paralleled by differences in mean UPDRS Motor off scores between patients treated with pramipexole or L-dopa. Movement DisordersVol. 20, No. 5, 2005, pp. 523539(C) 2005 Movement Disorder

11、Society帕金森病治疗进展宣武学习班 总之，到 目 前 为 止，没有一个药物有充分证据表明具有保护作用，有必要进一步研究提供影像学证据和临床病程进展状况的数据证明它的神经保护作用。 帕金森病治疗进展宣武学习班二.症状治疗何时开始症状治疗？早期治疗使病人在疾病开始时就获得最大的临床改善。尽量推迟左旋多巴的治疗减少L-dopa代谢产生的氧自由基对神经细胞的损害，而产生长期的运动并发症和加速疾病的进展。帕金森病治疗进展宣武学习班多数医生的选择：在病人发生运动功能障碍时给药。功能障碍的含义（应个体化 ）：症状影响的是优势手还是非优势手症状影响就业或工作能力少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者病人和医

12、生的治疗哲学帕金森病治疗进展宣武学习班1. 药物治疗左旋多巴-最有效的治疗药物。常与周围性多巴脱羧酶抑制剂合用。帕金森病治疗进展宣武学习班剂型美国LD+卡比多巴=sinemet 标准片，水溶片，控释片欧洲LD+苄丝肼=美多巴 标准片，水溶片，HBS帕金森病治疗进展宣武学习班服用方法-个体化从小剂量开始逐渐增加，以避免近期副作用。一般原则：以最小的剂量获得满意的临床疗效帕金森病治疗进展宣武学习班服用时间尽量空腹以避免食物蛋白对LD吸收的影响使用方法：饭前饭后一小时帕金森病治疗进展宣武学习班近期副作用的处理恶心、呕吐-吗丁啉；或与饭同服直立性低血压-缓慢改变体位；随时间逐渐缓解帕金森病治疗进展宣武

13、学习班左旋多巴的远期副作用-运动并发症运动波动 剂末现象 开关现象 冻结现象异动症 峰剂量异动症 双相异动症 肌张力障碍帕金森病治疗进展宣武学习班运动并发症的发生率研究发病率观察时间（年）年代Rajout等10%波动5198425%异动Roewe等52%剂末6198654%异动Hely等41%剂末5199455%异动Montastruc等40%剂末5199456%异动DATATOP50%剂末2199630%异动Rascol等45%异动52000帕金森病治疗进展宣武学习班促使运动并发症发生的因素使用大剂量LD长期使用LD发病年龄轻者，70岁以上发病者很少发生帕金森病治疗进展宣武学习班导致运动并发

14、症的关键疾病进展致纹状体多巴胺能末梢进一步丧失，使多巴胺贮存、释放调节功能减退间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物帕金森病治疗进展宣武学习班多巴胺自然在突触内浓度恒定对受体的刺激是持续的生理性的非自然在突触内浓度呈脉冲样受体受到的刺激是间歇性的非生理性的帕金森病治疗进展宣武学习班0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗时间 (min)血浆中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴WHY :

15、 非生理性的刺激（脉冲样的） 正常帕金森病治疗进展宣武学习班证据间歇性给予灵长类PD模型L-dopa，引起了疗效减退。L-dopa和短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在MPTP处理的猴模型中更易引起异动症。同样短效的多巴胺激动剂，当按持续方式给药时，异动症消失。帕金森病治疗进展宣武学习班证据在猴PD模型中，脉冲样给予L-dopa，使得与异动症的发生有关的基因（如Preproenkephalin 和FosB)上调。帕金森病治疗进展宣武学习班运动并发症的对策（1）改用控释片，加用长半衰期的激动剂。加用COMTI帕金森病治疗进展宣武学习班运动并发症的对策（2）寻找交叉点：取得较好疗效又 不引起异动

16、增加服用次数，每日剂量不变改用控释剂型，但需增加剂量30% 加用其他药物，减少多巴用量帕金森病治疗进展宣武学习班左旋多巴存在神经毒性氧自由基对神经元的损害？争论1 有毒性：实验室：LD对培养的多巴胺能神经元具有毒性。 无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状体L-dopa浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。帕金森病治疗进展宣武学习班争论2有毒性：部分研究显示，L-dopa增加了对MPTP和6-OHDA处理的动物模型的神经元损害。无毒性：部分研究结果相反，增加了神经元恢复。帕金森病治疗进展宣武学习班争论3 无毒性：在正常人和正常啮齿类动物中，给予大剂量L-dopa未

17、引起多巴胺能神经元损害。有毒性：这不代表PD的情况，PD时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常的防御机制完好。帕金森病治疗进展宣武学习班ELLDOPA研究设计 随机双盲多中心对照 左旋多巴150mg 300mg 600mg 安慰剂 服药40周 清洗2周帕金森病治疗进展宣武学习班观察指标 -CIT SPECT，试验前，试验结束 UPDRS帕金森病治疗进展宣武学习班 ELLDOPA基线 UPDRS总评分变化值洗脱期12108642024682 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46安慰剂150mg300mg600mgN Engl J Med 2004;3 5 1:24

18、98-508.The Parkinson Study Group时间（周）帕金森病治疗进展宣武学习班结果与基线相比，左旋多巴组UPDRS总分较安慰剂组减少，且呈剂量依赖方式提示神经保护作用，或是左旋多巴的长期效应纹状体-CIT 结合率与安慰剂组相比下降更明显，也呈剂量依赖方式，可能反映了多巴胺能通路的调节适应性而非神经毒性。 NEJM 2004,351:2498-2508帕金森病治疗进展宣武学习班 目前的结论：没有证据表明LD 对 PD患者的黑质神经元 具有毒性作用， 尽管还不能排 除存在毒性的可能， 但还不能 单纯 因为这个原因而限制该药 的使用。帕金森病治疗进展宣武学习班左旋多巴的优缺点优

19、点： 缓解症状最为有效的抗PD药 对几乎所有PD患者都有效 改善功能障碍，延长工作能力和 独立的日常生活活动能力 可能降低死亡率帕金森病治疗进展宣武学习班缺点： 大多数PD发生副作用异动症：舞蹈样运动、肌张力不全、运动波动神经精神问题：精神错乱、镇静作用并非对PD所有症状有效：冻结、姿势不稳、自主神经障碍、痴呆不能阻止疾病进展 理论上，氧化应激可能加速疾病进展帕金森病治疗进展宣武学习班 2. 多巴胺激动剂多巴胺激动剂能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为 LD 的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。目前推荐在临床诊为PD后首先使用激动剂帕金森病治疗进展宣武

20、学习班国内常用的多巴胺激动剂药物初始剂量（mg）常用剂量（mg/d）溴隐亭1.25bid-tid7.5-40培高利特0.05qd0.75-6克瑞帕5 bid20-60普拉克索0.125tid0.75-3泰舒达50,qd50-250帕金森病治疗进展宣武学习班激动剂优点直接作用于受体循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激不进行氧化代谢，不产生自由基帕金森病治疗进展宣武学习班溴隐亭第一个多巴胺激动剂，是麦角衍生物作用于D2受体，对D1受体也有微弱作用临床研究显示，作为LD辅助用药可以改善晚期PD患者运动功能障碍，减少异动症和运动波动。帕金森病治疗进

21、展宣武学习班溴隐亭另一项研究显示，溴隐亭等药治疗在最初6个月内疗效与LD相当，此后疗效低于LD帕金森病治疗进展宣武学习班Pergolide 2007年3月31日，美国NIH宣布，pergolide 被要求撤出美国市场。原因：多项研究报告证明，该药可引起心脏瓣膜纤维化，与其他药物相比，该药心脏瓣膜纤维化的发生率为24。而未用此药者为4（NEJM，2007）。帕金森病治疗进展宣武学习班Ropinirole非麦角类D2和D3受体激动剂临床研究显示，疗效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中疗效与LD相当50%的对Ropinirole单药治疗有满意疗效的PD患者疗效可持续3年以上，30%可持续5年以上帕

22、金森病治疗进展宣武学习班RopiniroleRopinirole起始治疗者不管是否加用LD，异动症的发生率（20%）明显低于LD（45%）起始治疗者。单用Ropinirole者异动症的发生率（5%）明显低于单用LD组（36%）帕金森病治疗进展宣武学习班Pramipexole 改善了早期帕金森病的运动功能Shannon KM et al. Neurology. 1997;49:724-728.Pramipexole (n=163)Placebo(n=170)Mean Change (%) From Baseline in UPDRS III (Motor) Scores Baseline 31

23、weeksPramipexole18.814.1*Placebo18.820.1*P0.0001*帕金森病治疗进展宣武学习班Improvement in ADL Total Score at Final VisitShannon KM et al. Neurology. 1997;49:724-728.Pramipexole 改善了早期帕金森病的生活质量352515505Pramipexole (n = 163) Week0 1 2 3 4 5 6 7 11 15 19 23 31Placebo (n = 170) TitrationBaselineMean Improvement (%)P0

24、.05, weeks 2-31帕金森病治疗进展宣武学习班Pramipexole 作为左旋多巴辅剂改善了日常生活能力和运动障碍Total ADL Score“On” Periods*P=0.004P=0.01Total Motor Score“On” PeriodsData on file.*Patients taking pramipexole have reported falling asleep while engaged in activities of daily living, including the operation of a motor vehicle, which so

25、metimes resulted in accidents.帕金森病治疗进展宣武学习班Scan Interval (mo)% Change from Baseline -30-20-1001001020304050LevodopaPramipexoleRopiniroleLevodopaCALM-PD CITREAL PET激动剂治疗后壳核-CIT and F-Dopa 摄取的改变 Marek K. JAMA 2002; 287: 1653-1661Whone AL. Ann Neurol 2003 ;54 (1) :93 -101. 帕金森病治疗进展宣武学习班维持普拉克索单药治疗的可能性12

26、 34 Probability (%)84%67%54%41%Survival analysis, open-label extension of 11-wk dose-ranging study, which evaluated the long-term tolerability and efficacy of pramipexole when given without levodopa.Data on file.100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Years帕金森病治疗进展宣武学习班Pramipexole（CALM-PD研究)非麦角类D2和D3受体激素一项

27、对比研究（2年，双盲随机） Pramipexole组最终平均剂量2.78mg/d 48%加用开放性LD剂量264mg/d LD组 平均剂量509mg/d （36%加用开放性LD）试验终点时运动波动发生率 Pramipexole组 28% LD组 51%试验终点时异动症发生率 Pramipexole组 10% LD组 31%帕金森病治疗进展宣武学习班Rondot P, Ziegler M. J Neurol. 1992;239:S28-S34.泰舒达缓释片单药治疗改善帕金森病三大主要症状N=113 90天泰舒达缓释片200mg/天安慰剂对照 治疗前 泰舒达缓释片治疗后P 0.0012.01.51

28、.00.50.0D0D90D0D90D0D90运动迟缓震颤强直平均严重程度积分（Websters 量表）- 31 %- 41 %- 47 %*帕金森病治疗进展宣武学习班REGAIN研究(多巴胺受体激动剂泰舒达缓释片早期单药治疗帕金森病的临床研究)研究总时间为期2年，治疗前6个月时的疗效观察 国际、双盲、安慰剂对照研究，共有386名帕金森病患者参加研究 评价泰舒达缓释片单药治疗新诊断的帕金森病患者疗效泰舒达用量从50mg/周开始，逐渐加量，到3个月时增加到 150-250 mg/ 天，个别患者可以增加到300 mg/ 天6周后可以加用左旋多巴（ L-dopa ）3次/日治疗； 每日服用剂量由主管

29、医师决定Rascol O, Dubois B,Caldas AC, et al. Early piribedil monotherapy of Parkinsons disease: A planned seven-month report of the REGAIN study. Mov Disord. 2006 Dec;21(12):2110-5帕金森病治疗进展宣武学习班REGAIN研究 UPDRS III运动症状亚组研究表明， 泰舒达缓释片治疗后各运动症状分项评分均明显降低-3-2-10123n=386+0.4+0.3+1.4-0.3-2.4-0.7-1.0P0.0001P0.0002P

30、0.0001静止性震颤强直运动迟缓治疗6个月时，UPDRS III各分项评分明显改善帕金森病治疗进展宣武学习班REGAIN研究 改善率大于30的患者,泰舒达缓释片 治疗组远高于对照组P0.0001n=386泰舒达缓释片安慰剂13%42%改善患者的百分比帕金森病治疗进展宣武学习班DR激动剂减少并发症的机制长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole减少运动并发症的发生率间歇给予短效激动剂如quinpirole或CY208能迅速引起异动症与LD类似短效激动剂持续给药时运动并发症减少帕金森病治疗进展宣武学习班DR激动剂的神经保护作用实验室证据与LD相比，溴隐亭和Ro

31、pinirole明显降低MPTP处理的猴模型异动症 的发生率和严重程度。激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性作用Ropinirole 能保护黑质神经元增加SOD转基因鼠的存活率帕金森病治疗进展宣武学习班DR激动剂保护作用机理假说减少了LD用量，使LD介导的氧化代谢产物减少到最小程度刺激D2自身受体，减少了多巴胺合成和代谢抗毒性作用和自由基清除作用提供了受体介导的抗凋亡作用恢复纹状体多巴胺能能力，减少STN的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性帕金森病治疗进展宣武学习班DR激动剂的副作用近期副作用-与LD相似 恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周

32、后逐渐消失。帕金森病治疗进展宣武学习班近期副作用的处理胃肠道-吗丁啉直立性低血压-米多君，缓慢改变体位精神症状-抗精神病药帕金森病治疗进展宣武学习班麦角类DR激动剂的副作用 红斑性肢痛症，肺和腹膜后纤维化，心脏瓣膜纤维化，雷诺样现象， 帕金森病治疗进展宣武学习班DR激动剂的副作用睡眠发作近来在pramioexole和ropinirole治疗的PD病人中出现不可控制的睡眠发作，没有先兆，甚至出现在驾车中，现已证明所有激动剂甚至LD均可诱发睡眠发作。帕金森病治疗进展宣武学习班睡眠发作的机制尚不清楚，可能为PD患者睡 眠障碍的一部分，与老龄、 药物的镇静作用等有关。帕金森病治疗进展宣武学习班DR激动

33、剂用药方法多数医生选择从小剂量开始 逐渐确定到适宜剂量，以避 免各种近期副作用。帕金森病治疗进展宣武学习班多巴胺激动剂的优缺点（1）优点单剂治疗或辅助LD治疗均有抗PD疗效减少了LD相关的运动并发症的发生率不产生氧化代谢产物减少LD用量或不用LD可能的神经保护作用帕金森病治疗进展宣武学习班多巴胺激动剂的优缺点（2）缺点神经精神副作用（幻觉和精神失常）激动剂特有的副作用-红斑性肢痛症等镇静作用不能完全防止LD相关的运动并发症不能改善PD的所有症状如：冻结、平衡障碍、植物神经障碍、痴呆。不能阻止疾病进展帕金森病治疗进展宣武学习班COMT-I的特点和药动学托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80-90%5

34、0-75增加LD清除半衰期50%50%增加LD曲线下面积75%75%LD峰浓度下降下降达LD峰浓度时间不变不变帕金森病治疗进展宣武学习班COMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此LD和COMTI合用产生了平稳的血浆LD水平，与单用LD相比，大脑获得更为持续的受体刺激。帕金森病治疗进展宣武学习班减少左旋多巴在外周的代谢合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺中枢外周BBBCOMTDDC左旋多巴单独使用3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴/DDC 抑制剂中枢外周BBBCOMTDDC3-OMD

35、LevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine帕金森病治疗进展宣武学习班减少左旋多巴在外周的代谢(续)左旋多巴/DDC抑制剂/COMT抑制剂中枢外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine中枢外周BBBCOMTDDC左旋多巴/DDC抑制剂3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine加入 COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为 3-OMD帕金森病治疗进展宣武学习班0500100015002000250030003500400

36、045005000090180270360450540630720常规治疗加入恩他卡朋(左旋多巴的剂量减少 30%)时间 (min)血浆中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴正常CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激帕金森病治疗进展宣武学习班临床研究运动并发症患者中加用托卡朋“开”的时间增加了15-25%，“关”的时间减少了26-40%，一天开的时间增加了1.5小时。减少了LD用量约16%帕金森病治疗进展宣武学习班临床研究稳定的病人中，加用托卡朋治疗，降低了ADL和运动障碍积分，减

37、少了LD用量。问题：是否在起始使用LD时就加用COMTI以获得平稳的血浆浓度，降低发生运动并发症的可能性？帕金森病治疗进展宣武学习班可能性存在在早期PD病人及PD猴模型中，短效的激动剂比长效激动剂更早出现异动症，提示脉冲样刺激可能缩短从治疗到出现运动并发症的时间Stalevo帕金森病治疗进展宣武学习班使用方法恩托卡朋由于半衰期短，应随每次口服LD时服用，每次均为200mg，每天不应超过8片帕金森病治疗进展宣武学习班COMTI的副作用与LD相似，可能出现恶心、呕吐、低血压、精神症状异动症，主要出现于用药后的第一和第二天，降低LD用量约15-30%后异动症可被控制，不应减少COMTI的用量腹泻与便

38、秘尿色改变药品的代谢产物所致托卡朋有肝毒性，1-3%肝酶上升帕金森病治疗进展宣武学习班COMTI的优缺点（1）优点 不需滴定，易于服用 减少“关”期，增加“开”期 在对LD有效病人中改善了运动和 ADL积分 如在起始服用LD时就加用COMTI 可能降低发生运动并发症的危险帕金森病治疗进展宣武学习班COMTI的优缺点（2）缺点 多巴胺副作用，特别是异动症 尿色改变 托卡朋引起爆发性腹泻 托卡朋与肝毒性有关帕金森病治疗进展宣武学习班4.抗胆碱能药物 安坦 2mg bid-tid苯甲托品0.5-2mg bid开马君 5-10mg tid东莨菪碱 0.2-0.4mg Tid 从小剂量逐渐增加剂量帕金森

39、病治疗进展宣武学习班抗胆碱药物作用机制确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。PD状态下出现不平衡。临床上胆碱能药物能加重PD症状，抗胆碱药物则减轻PD症状，支持这个观点。帕金森病治疗进展宣武学习班适用范围多用于较年轻的患者（ 60岁）静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）认知功能正常帕金森病治疗进展宣武学习班副作用中枢性记忆障碍精神错乱幻觉镇静和焦虑异动症口面部更易发生帕金森病治疗进展宣武学习班副作用周围性口干视力模糊青光眼慎用便秘恶心尿储留前列腺肥大者慎用出汗障碍心动过缓帕金森病治疗进展宣武学习班抗胆碱药的优缺点优点 一定的抗P

40、D疗效，尤其是震颤 可能减轻流涎 缺点 对PD的功能残疾几乎无效 认知损害 可有撤药反应 毒蕈碱样副作用帕金森病治疗进展宣武学习班金刚烷胺作用机理不清，可能的机制：增加多巴胺释放抑制突触间多巴胺再摄取直接作用于DR抗胆碱作用帕金森病治疗进展宣武学习班金刚烷胺的疗效对少动和强直的疗效比抗胆碱药强，队震颤的疗效比抗胆碱药弱单药治疗或与LD合用均有疗效既往认为疗效持续6周-6个月，现有人认为疗效可持续更长时间帕金森病治疗进展宣武学习班使用剂量和注意事项100-200mg，qd-tid 以100mg/d起始，逐渐加量超过上述剂量无更大的改善，且增加副作用的可能肾功能损害者应减少剂量帕金森病治疗进展宣武

41、学习班金刚烷胺的副作用精神错乱幻觉失眠恶梦斑踝部水肿口干视觉模糊帕金森病治疗进展宣武学习班金刚烷胺可能的神经保护剂有证据（离体和活体）表明，金刚烷胺是NMDA受体的拮抗剂，能保护多巴胺神经元，避免兴奋性毒性的损害。临床回顾性研究：长期服用金刚烷胺，增加了生存率能改善LD诱导的异动症（猴模型与人）帕金森病治疗进展宣武学习班金刚烷胺的优缺点优点 一定的抗帕金森病的作用 部分病人中可能有抗异动症作用 可能的神经保护作用缺点 抗帕金森病作用有限 疗效可能很快减退 认知副作用 可能存在撤药反应 帕金森病治疗进展宣武学习班早期PD的药物治疗神经保护selegiline公认的保护剂已证明VitE无保护作用没

42、有一种抗氧化剂、生物能量剂、抗谷氨酸药、抗炎药证明临床有效测试中的神经保护剂：多巴胺激动剂、力如太、辅酶Q10帕金森病治疗进展宣武学习班早期PD的药物治疗症状治疗（1）过去的10年里，倾向于开始用激动剂治疗，在疗效减退时再加上LD 与LD相比，减少了运动并发症 在早期病人中， 抗帕金森作用优 于安慰剂 早期病人中，抗帕金森病作用与 LD相仿帕金森病治疗进展宣武学习班早期PD的药物治疗症状治疗（2）多巴胺激动剂单药治疗疗效可持续数年加上LD后临床改善与单用LD相仿，但减少了运动并发症可能的神经保护剂帕金森病治疗进展宣武学习班ITT人群 与左旋多巴比先用普拉克索治疗推迟了第一个运动并发症的发生.1

43、00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48左旋多巴普拉克索患者 (%)月P0.0001n=111n=78帕金森病治疗进展宣武学习班先用普拉克索减少异动症发生的危险100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48左旋多巴普拉克索 患者 (%)月P0.0001ITT 人群.n=81n=37Data on file.帕金森病治疗进展宣武学习班先用普拉克索治疗减少了剂末现象的发生0 6 12 18 24 30 36 42 48 左旋多巴普拉克索患者 (%)月P0.02

44、Data on file.ITT 人群100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n=94n=71帕金森病治疗进展宣武学习班一项10年前瞻性研究，141新病人一种DA激动剂金刚烷胺司来吉兰结果：120名患者10年后未服左旋多巴，未出现运动波动；服药3年后1需加左旋多巴，5年10年共21名需加左旋多巴；帕金森病治疗进展宣武学习班早期PD的药物治疗抗胆碱能药和金刚烷胺由于认知损害明显，倾向于在老年（60岁以上）患者中不用，而用于较为年轻的以震颤为主要表现的轻度PD帕金森病治疗进展宣武学习班早期PD的药物治疗已起用LD治疗的病人如何处理多数医生选择增加激动剂而 不是增加LD剂量

45、，研究证实，这样可以减少运动并发症的危险帕金森病治疗进展宣武学习班早期PD的药物治疗息宁控释片和MadoparHBS有什麽作用？ 二项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生及发生时间上没有差异。目前的看法，没有理由在早期病人中常规使用控释片，因为控释片价格更贵，用量增加，也没有提供额外的临床改善帕金森病治疗进展宣武学习班运动并发症的治疗剂末现象（1）加用激动剂加用COMTI如无异动症，可增加LD剂量，或不改变每日总量情况下增加服药次数使用LD长效制剂帕金森病治疗进展宣武学习班运动并发症的治疗剂末现象（2）减少饮食中蛋白含量或服药时避开蛋白饮食的时间皮下注射阿朴吗啡持续的多巴胺能刺激帕金森病治疗进展宣武学习班运动并发症的治疗开期延迟或无开期原因 胃肠道吸收缓慢，蛋白竞争性吸收 剂量不够，向脑转运减少 胃蠕动缓慢处理 加用COMTI，增加LD向脑内转运 LD小量增加，减少异动症的发生 避开进食时间，空腹服用 吗丁啉 帕金森病治疗进展宣武学习班运动并发症的治疗不可预计的“关”发作发生于晚期，“开” 期