镇静催眠药作用机理和结构分析

1、镇静催眠药作用机理和结构分析睡眠生理学 人一生中有三分之一的 时间是在睡眠中度过，五天 不睡眠人就会死去，睡眠是人的生理需要。 睡眠作为生命所必须的过程，是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节，是健康不可缺少的组成部分。 据世界卫生组织调查，27%的人有睡眠障碍（尤其老年人）。睡眠生理学正常生理性睡眠可分为三种时相（I-V）： 非快动眼睡眠期：NREMS （non-rapid-eye movement sleep ） 快动眼睡眠期（V期）： REMS （做梦）（rapid-eye movement sleep ） 慢波睡眠期（深睡眠）：SWS （slow wave sleep ）为NREMS的3

2、、4期 非快动眼睡眠期：NREMS循环系统，呼吸系统和交感神经系统的活动水平降低，且相当稳定 。全身肌张力明显下降 。血压下降、心率和呼吸频率减慢，脑血流减慢，脑代谢降低，机体总能量消耗减少，而垂体的促分泌激素增多 。快动眼睡眠期： REMS全身肌紧张进一步下降。交感神经和副交感神经功能失调：呼吸不均匀，心率和心输出量进一步减慢减少，血压下降、脑血流量增加，有助于儿童脑生长和成人脑修复。与近期的学习能力、记忆和理解尤为密切。慢波睡眠期：SWS生长激素的分泌达到高峰，而肾上腺类固醇分泌达到最低。有助于躯体休息和能量储备，与机体的合成代谢有关。有利于机体的发育和疲劳的消除。脑电图清醒：波休息：波转

3、变成波瞌睡：波转变为波睡眠：波睡眠是指复发的惰性和不反应状态，睡眠时意识水平降低或消失，大多数的生理活动和反应进入惰性状态-精神和体力得到恢复。睡眠障碍是指睡眠量的异常及睡眠质的异常或在睡眠时发生某些临床症状，如睡眠减少或睡眠过多，梦行症等（快节奏生活）。睡眠与睡眠障碍治疗的总体目标改善睡眠质量和/或增加有效睡眠时间恢复社会功能，提高患者的生活质量减少或消除与失眠相关的躯体疾病或与躯体疾病共病的风险避免药物干预带来的负面效应治疗的总体目标失眠的治疗原则1处理失眠症要确定失眠原因。2对慢性失眠采取长期治疗的方法，需结合预防措施和行为治疗。3心理治疗和心理教育，必要时结合药物治疗。4药物治疗：注意

4、药物对睡眠的影响，适当调整，使用期不超过21-28 天。药物治疗入睡困难的失眠病人：超短效类药物，服用后可使病人很快入睡，且第二天起床没有酒醉感，如司可巴比妥、氯硝安定、三唑仑、唑吡坦片（思诺思）、咪唑安定。维持睡眠困难，噩梦频频的失眠病人：短效或中效类药物，可加深慢波睡眠并缩短其时间，如舒乐安定、唑吡酮（忆梦反）、劳拉西泮（罗拉）。早晨早醒的失眠病人：中效或长效类药物，可延长总的睡眠时间，如硝基安定等。能快速吸收，快速诱导睡眠；无明显不良反应；最佳半衰期，一次用药能维持足够的睡眠时间；对睡眠结构不影响；不与乙醇及其他药物起相互作用；不易产生药物耐受性和依赖性；有特定的作用受体，无活性代谢物；

5、即使过量使用也不会有生命危险。理想的催眠药19世纪：水合氯醛，副醛，乌拉坦 20世纪： 1912年 苯巴比妥 1961年 氯氮卓（利眠宁） 苯二氮卓类 21世纪 从苯二氮卓类向非苯二氮卓类发展 镇静催眠药的发展史 传统 剂量小-大 镇静,催眠,嗜睡,抗惊厥和麻醉作用 -呼麻死亡. 1960S- 发现苯二氮卓类,安全范围大,很少至麻醉死亡。 两类镇静催眠药的比较 巴比妥类 苯二氮卓类 镇静 催眠 抗惊厥 麻醉 安全度较小 大 （：有；：无）镇静催眠药的分类苯二氮卓类： 地西泮、氟西泮、氟胺西泮、氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑 巴比妥类： 苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠 其他类： 丁

6、螺环酮、水合氯醛、甲丙氨酯巴比妥类显著缩短REMS和SWS，长期用药骤停可引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦； 苯二氮卓类则延长NREMS第2期，缩短SWS，反跳较轻； 甲丙氨酯（meprobamate）则抑制REMS。目前使用的药物对睡眠时相的影响第一代 巴比妥类构效关系 巴比妥酸的巴比妥类衍生物短链羟基取代，显效慢维持时间长 长链羟基取代，显效快维持时间短 苯环取代，抗惊厥作用强C2位的O被S取代，立即生效维持时间更短 巴比妥类作用与用途比较剂 量 小剂量 中剂量 大剂量 中毒量 中枢抑制 作用部位 抑制网状结构上行激活系统 左、右大脑皮层 中枢广泛抑制 中枢广泛深度抑制 、致延脑

7、麻痹 作用/应用 镇静 催眠、抗癫痫、抗惊厥、麻醉前给药 基础麻醉 麻醉 巴比妥类药的作用、应用浅深药理作用和临床应用镇静催眠 小剂量镇静，中等剂量催眠，缩短REM 抗惊厥、抗癫痫 苯巴比妥 麻醉前给药（苯巴比妥）及麻醉（流喷妥钠） 增强中枢抑制药作用 退黄疸: 诱导肝药酶 作用机制1、增强GABA作用： （非麻醉剂量） 延长Cl-通道开放时间2、拟GABA作用：（较高浓度） 即在无GABA时也能直接增加Cl-内流。 不良反应后遗效应（宿醉现象） 耐受性：酶诱导,适应性依赖性（习惯性、成瘾性） 急性中毒：昏迷,BP,反射,呼吸抑制,死亡。巴比妥类药物中毒的抢救对因治疗上吐（高锰酸钾洗胃）下泻（

8、硫酸镁导泻）碱化尿液（碳酸氢钠/乳酸钠）强迫利尿（饮水/输液/利尿药）血液透析对症治疗 维持呼吸及血循环的功能（如人工呼吸、吸氧、输液、升压药、保温等）。药物相互作用 Barbiturates药物是肝药酶诱导剂，提高药酶活性。加速自身代谢的同时，还可加速其他药物经肝代谢， Barbiturates与某些药物合用可加速某些药物的代谢速度，缩短其作用时间，减弱其作用强度，往往需加大剂量才能奏效。 而当停用barbiturates药物以前，又必须适当减少某些药物的剂量，以防发生中毒反应。 第二代 苯二氮卓类长效：地西泮氟西泮中效：氯氮卓，奥沙西泮，氯硝西泮 阿普唑仑(佳乐定), 艾司唑仑( 舒乐安定

9、 ) 短效：三唑仑（海乐神） 具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，是目前临床最常用的抗焦虑药。 常用苯二氮卓类的作用时间及分类药理作用与临床应用1 抗焦虑作用 焦虑症（Anxiety） 小剂量 机理：选择性抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递。 药理作用与临床应用2.镇静催眠作用 明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。 主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期。 临床应用时治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围较大，大剂量时对呼吸中枢抑制不明显；药理作用与临床应用2.镇静催眠作用 选择性高、安全范围大、无麻醉作用；呼吸抑制小，不易致呼吸停止；可致暂时记忆缺失(用于

10、麻醉前给药)长期应用致耐受性和依赖性发生率低。催眠特点 药理作用与临床应用3. 抗惊厥、抗癫痫 对破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥有效 (地西泮、三唑仑效好)对癫痫大发作能迅速缓解症状，对癫痫持续状态疗效显著， 为首选药物.药理作用与临床应用4.中枢性肌肉松弛 有较强的肌肉松弛作用可用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用。 药理作用与临床应用5.其他 较大剂量可致暂时性记忆缺失。 较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧。 较大剂量可降低血压、减

11、慢心率。常用作心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。 作用机制 BZ类的中枢作用与药物作用于不同部位的GABAA受体密切相关。 GABAA是一个大分子复合体，为 配体-门控性氯通道。作用机制 在Cl-通道周围含有5个结合位点： -氨基丁酸（GABA）、 BZ类、 巴比妥类（barbiturates） 印防己毒素（picrotoxin） 乙醇（ethanol） 作用机制GABA作用于GABAA受体，使细胞膜对Cl-通透性增加，Cl-大量进入细胞膜内引起膜超级化，使神经元兴奋性降低。 BZ类与GABAA受体结合，可以诱导受体发生构象变化，促进GABA与GABAA受体结合，增加Cl-通道开放的频率而显

12、示中枢抑制效应。 作用机制BDZ+BDZ1-R BDZ+BDZ1-R复合物 促GABA与GABA R结合 Cl通道开放频率 Cl通道内流 细胞内超极化体内过程 口服吸收良好 im吸收慢而不规则 易透过血脑屏障与胎盘屏障 与血浆蛋白结合率高达95% 在肝代谢，代谢产物有活性 由尿排出氯氮卓去甲氯氮卓* 地莫西泮*去甲地西泮*奥沙西泮*结合物三唑仑-羟代谢物氟西泮羟乙基 氟西泮去烷基氟西泮肾排泄 苯二氮卓类的代谢Diazepam地西泮不良反应连续用药：嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降 大剂量：偶致共济失调 长期用药：产生耐受性；甚至成瘾 过量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受体拮抗剂 拮抗：氟马西尼 flu

13、mazenil。 药物相互作用 与其他中枢抑制药、乙醇合用时，中枢抑制作用增强，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。 肝药酶诱导剂合用可显著加快其代谢，增加清除率，t1/2缩短；应用肝药酶抑制剂可抑制其在肝脏的代谢，导致清除率降低，t1/2延长。 苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼 flumazenil 能与BZ特异位点结合。 能竞争性拮抗BZ受体激动剂的效应。 苯二氮卓受体拮抗剂主要用途1、BZ类过量的治疗，能有效地催醒患者和改善BZ类中毒所致的呼吸和循环抑制。 2、BZ类过量的诊断，如对怀疑BZ类中毒的患者使用flumazenil累积剂量达5mg而不起反应者，则该患者的抑制状态并非由BZ

14、类所引起。 3、用于改善酒精性肝硬化患者的记忆缺失等症状。传统的苯二氮卓类药物不良反应包括日间困倦、头昏、肌张力减退、跌倒、认知功能减退等反跳性失眠，戒断症状老年患者应用时尤须注意药物的肌松作用和跌倒风险。禁用于妊娠或泌乳期的妇女、肝肾功能损害者、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者以及重度通气功能缺损者。非苯二氮卓类药物唑吡坦佐匹克隆扎来普隆唑吡坦控释剂右佐匹克隆半衰期短，一般不产生日间困倦长期使用无显著药物不良反应有可能会在突然停药后发生一过性的失眠反弹“Z药”的药代动力学（PK）特点扎来普隆唑吡坦 IR唑吡坦 CR佐匹克隆右佐匹克隆Tmax（h）10.5-31.51.5-21t1/2（h）12.

15、535-66褪黑素和褪黑素受体激动剂褪黑素和褪黑素受体激动剂褪黑素受体激动剂 雷美尔通、特斯美尔通、阿戈美拉汀 缩短睡眠潜伏期、增加总睡眠时间以入睡困难为主诉的失眠以及昼夜节律失调性睡眠障碍。作为不能耐受BZDs药物患者以及已经发生药物依赖患者的替代治疗。睡眠障碍治疗最新药物进展非苯二氮卓类：佐匹克隆、扎来普隆食欲素受体拮抗剂：Suvorexant（Belsomra）Antidepressants：Mirtazapine，AgomelatineMelatoninAmbien用于各种失眠症俗称白瓜子，最初名称忆梦返（Imovane）。是一种经常用作治疗失眠的药物，适合短期治疗失眠，长期使用可能会

16、依赖或成瘾。佐匹克隆与BZ1受体作用，它却不属于苯二氮类药物，而是一种环吡咯酮衍生物。佐匹克隆半衰期：6 h（60岁以上：9 h），经肾代谢。副作用最多见味觉改变或味觉障碍、口干。佐匹克隆引起类似于服用三唑仑之后造成的失忆症类型的记忆损伤和服用氟硝安定之后导致的驾驶技术降低，从而增加道路交通事故的风险。引起REM睡眠紊乱。由美国Sepracor 公司开发的快速短效非苯二氮卓类镇静催眠药，为佐匹克隆的右旋单一异构体。对苯二氮卓受体的亲和力是左旋佐匹克隆的50 倍，较佐匹克隆疗效强、不良反应少、用量小。艾司佐匹克隆能有效地缩短睡眠潜伏期、改善睡眠维持和提高睡眠质量、延长总睡眠时间，无明显后遗效应和

17、精神运动性损害。临床用于各种类型失眠。艾司佐匹克隆吡唑并嘧啶类化合物，选择性作用于BZ1 受体亚型，增强GABA 的抑制作用。具有改善睡眠的作用。扎来普隆缩短睡眠潜伏期，但不延长睡眠总时间和减少唤醒次数。其主要特点是：不缩短REMS，催眠作用发生快，宿醉现象很轻，耐受性、依赖性、戒断反应和反跳现象均较少。用于入睡困难的失眠症的短期治疗，也可用作广泛性焦虑症的首选药物，对癫痫和惊厥也有辅助治疗作用。扎来普隆可引起记忆损伤、幻觉、协调障碍、头晕等不良反应。扎来普隆通过选择性地与中枢神经系统的1-受体亚型的结合，产生药理作用。本品小剂量时，能缩短入睡时间，延长睡眠时间；在较大剂量时，第2相睡眠、慢波

18、睡眠(第3和第4相睡眠)时间延长，REM睡眠时间缩短。适 应 症:失眠症的短期治疗半衰期：2-3小时，起效快（15 min）Use of zolpidem may impair driving skills with a resultant increased risk of road traffic accidents。赛诺菲安万特生产（2013年亿美元）Ambien (思诺思,酒石酸唑吡坦片)2014年8月13日，美国食品及药物管理局（FDA）批准默克新型失眠药suvorexant（商品名Belsomra）上市。此前，药品生产商曾降低药物剂量，以消除FDA对该药的安全性顾虑。2013年7月，默克公司宣布，FDA拒绝批准suvorexant上市，直到厂商将大部分患者的初始剂量定为10mg。FDA同时指出，最高剂量方面，老年人的30mg和非老年人的40mg并不安全。FDA在新闻发布会中称，该机构已批准了suvorexant的四种治疗强度，分别为5mg、10mg、15