骨标志物检测在临床的应用和意义

1、1骨标志物检测及在临床的应用和意义 2内容内容 骨质疏松的概况骨质疏松的概况 骨质疏松的诊断和治疗骨质疏松的诊断和治疗 罗氏骨标志物罗氏骨标志物 骨标志物概况骨标志物概况 骨标志物检测的临床应用骨标志物检测的临床应用3内容内容 骨质疏松的概况骨质疏松的概况 骨质疏松的诊断和治疗骨质疏松的诊断和治疗 罗氏骨标志物罗氏骨标志物 骨标志物概况骨标志物概况 骨标志物检测的临床应用骨标志物检测的临床应用 骨标志物的竞争产品骨标志物的竞争产品4 骨的代谢过程骨的代谢过程两个阶段两个阶段: : 吸收和合成吸收和合成总总 I I型胶型胶原氨原氨基端基端前肽前肽-胶原胶原降解降解产物产物N N 端骨钙素端骨钙素

2、5骨的化学组成骨的化学组成有机基质有机基质30%30%无机基质 70% 磷酸钙 羟基磷灰石有机基质 30% 1型胶原（90%） 骨钙素（10%）单位体积内无机质和有机质总量被称为骨量 。6骨质疏松症的定义骨质疏松症的定义骨组织显微结构受损，骨矿成分和骨基质等比骨组织显微结构受损，骨矿成分和骨基质等比例减少，骨质变薄，骨小梁减少例减少，骨质变薄，骨小梁减少骨脆性增加，骨折危险度升高骨脆性增加，骨折危险度升高全身骨代谢障碍疾病全身骨代谢障碍疾病主要发病人群：主要发病人群：4545岁以上的岁以上的绝经妇女，绝经妇女，6060岁以岁以上的老年人上的老年人临床表现：临床表现：疼痛疼痛 、驼背、驼背 、呼

3、吸功能下降、呼吸功能下降 、骨折骨折我国老年人口我国老年人口1.341.34亿，每年以亿，每年以3.2%3.2%的速度增加，的速度增加，6060岁以上人口占总人口岁以上人口占总人口10%10%以上以上【特点特点】 静态，隐匿性疾病静态，隐匿性疾病 非特异性症状易被忽视非特异性症状易被忽视 病程较长病程较长7骨质疏松的危害骨质疏松的危害脊椎骨折 身高降低 驼背 疼痛（慢性或急性）股骨颈骨折胫骨骨折 急诊外科治疗 30 % 无效 20 % 死亡桡骨和肱骨骨折 保守治疗 比下肢和髂骨骨折病情轻 8内容内容 骨质疏松的概况骨质疏松的概况 骨质疏松的诊断和治疗骨质疏松的诊断和治疗 罗氏骨标志物罗氏骨标志

4、物 骨标志物概况骨标志物概况 骨标志物检测的临床应用骨标志物检测的临床应用 骨标志物的竞争产品骨标志物的竞争产品9骨质疏松症的诊断方法骨质疏松症的诊断方法 X线检查 骨密度（BMD）测定 钙、镁、磷检测 骨标志物（吸收、合成、转换）检测骨标志物（吸收、合成、转换）检测 -Crosslaps -Crosslaps （-胶原降解产物）胶原降解产物） total P1NP total P1NP （总（总I I型胶原氨基端前肽）型胶原氨基端前肽） N-MID Osteocalcin N-MID Osteocalcin （ N N 端骨钙素端骨钙素 ） 其它指标检测 甲状旁腺素、睾酮、雌二醇、性激素结合

5、球蛋白 尿吡啶啉、骨碱性磷酸酶、 1,25(OH)2D3 10骨质疏松症的治疗方法骨质疏松症的治疗方法抗再吸收治疗抗再吸收治疗二膦酸盐激素代替疗法（HRT）选择性雌激素受体调节剂（SERMs）降钙素合成代谢治疗合成代谢治疗PTH锶盐11内容内容 骨质疏松的概况骨质疏松的概况 骨质疏松的诊断和治疗骨质疏松的诊断和治疗 罗氏骨标志物罗氏骨标志物 骨标志物概况骨标志物概况 骨标志物检测的临床应用骨标志物检测的临床应用 骨标志物的竞争产品骨标志物的竞争产品18 November, 2008, Example headline, Page 12, Roche原发和继发性骨质疏松的骨标志物原发和继发性骨质

6、疏松的骨标志物PTHPTH维生素维生素 D D骨标志物骨标志物tP1NPtP1NP-CrossLaps-CrossLaps骨钙素骨钙素原发性骨质疏松原发性骨质疏松这三种标志物可直接反应骨这三种标志物可直接反应骨代谢的状态代谢的状态继发性骨质疏松继发性骨质疏松这两种标志物有助于评估继发这两种标志物有助于评估继发性骨质疏松的病因性骨质疏松的病因18 November, 2008, Example headline, Page 13, Rochetotal P1NP total P1NP （总骨（总骨1 1型前胶原氨基端延长肽）型前胶原氨基端延长肽）骨合成标志物骨合成标志物 90%的骨基质是由I型胶

7、原质组成的 ，I型原骨胶原有N-（氨基）和C-（羧基）延长端，在前胶原转变为胶原纤维质期间，它们被特异的蛋白酶去除，继而形成骨基质。每合成一个胶原分子，就会有一个分子的PINP产生，因而PINP成了I型胶原质沉积的特异性标志物，也因此可定义为一个具有真正意义的骨形骨形成标志物成标志物。在I型纤维原细胞构造期间，PINP被释放入细胞内部，最终进入血液。14-CrossLaps-CrossLaps：骨吸收标志物骨吸收标志物胶原交联的C端肽1型胶原的降解产物胶原降解时释放入血 是骨重建过程骨重建过程中I型胶原被降解后释放入血的片断从肾脏排出。C-C-末端末端N-N-末端末端15骨钙素：骨转化标志物骨

8、钙素：骨转化标志物 骨钙素是一种分子量约为5800D的骨特异性蛋白，是骨骼中除胶原蛋白外最常见的蛋白（3%），其作用是将钙结合到骨上其作用是将钙结合到骨上。 血液中可出现完整的骨钙素（氨基酸1-49）与N-MID片段（氨基酸1-43）。但是完整的骨钙素不稳定，原因在于蛋白酶可在第43和44个氨基酸中间切断，切断后生成更为稳定的N-MID片段。 N-MID 骨钙素Elecsys测定使用两种特异性的单克隆抗体，这两种单克隆抗体趋向N-MID片段和N端片段的表位。通过该测定可检测稳定的N-MID片段与完整的骨钙素分子。16体内体内PTHPTH的功能的功能: : 刺激破骨细胞的活性和促进骨的再吸收 将

9、钙从骨转移到血液中 减少维生素D受体的数量，降低细胞对维生素D的敏感性 在肾脏内调节25（OH）维生素D代谢为1,25-（ OH ）维生素DPTH PTH 甲状旁腺激素甲状旁腺激素17维生素维生素D D的功能与合成的功能与合成功能功能 维持体内钙的平衡（血液中钙和磷的浓度） 增加小肠对钙的吸收 骨的矿化作用 免疫系统的调节作用 抑制细胞分裂 促进细胞分化胆固醇胆固醇7-7-脱氢胆固醇脱氢胆固醇= = 维生素维生素D D前体前体胆骨化醇（维生素胆骨化醇（维生素D3D3） 25-25-羟胆骨化醇羟胆骨化醇 = = 骨化二醇骨化二醇 25-OH-25-OH-维生素维生素D3D31,25-1,25-二

10、羟胆钙化醇二羟胆钙化醇= = 骨化三醇骨化三醇1,25-(OH)1,25-(OH)2 2- -维生素维生素D3D3肾肾 (1-羟化酶)肝肝 （25-羟化酶）皮肤皮肤紫外光紫外光用罗氏Elecsys 维生素D3 (25-OH)测定10001000: :1 1合成合成18骨标志物检测的临床应用骨标志物检测的临床应用19骨标志物检测的临床应用骨标志物检测的临床应用 骨质疏松症的辅助诊断骨质疏松症的辅助诊断 骨质疏松症的治疗监测 骨折风险的风险评估 骨标志物使用方法20骨质疏松诊断X-ray,BMD,生物学检测原发性骨质疏松继发性骨质疏松PTHVit-D3骨合成P1NP 骨吸收-CrossN-MID2

11、1骨标志物骨标志物 vs BMDvs BMD骨标志物骨标志物反映全身性的骨代谢变化IOF推荐使用骨标志物作为监测和随访的指标在36个月即能反映疗效和患者的治疗依从性联合BMD检测，作为重要的诊断工具BMDBMD是目前WHO，IOF推荐的诊断标准真实反映当前骨状态，但变化周期长（12年）精密度相对较低，不同方法测定结果不同少量放射性22骨标志物骨标志物 vs BMDvs BMD骨标志物在治疗开始后骨标志物在治疗开始后3 3个月就可以提供治疗成功的信息个月就可以提供治疗成功的信息用用BMDBMD评估治疗的效果需要在大约在治疗开始后两年评估治疗的效果需要在大约在治疗开始后两年 23骨标志物诊断参考标

12、准骨标志物诊断参考标准24辅助诊断：辅助诊断：维生素维生素D D的检测指征与测量值的检测指征与测量值怀疑维生素怀疑维生素D D缺乏缺乏日光照射不足因脂肪吸收障碍，肠道吸收维生素D减少维生素D代谢增强（巴比妥类、抗惊厥药物）维生素D丧失增多（肾病综合征、腹膜透析）低钙血症、低磷血症、碱性磷酸酶增多骨的矿物质含量减少怀疑维生素怀疑维生素D D过量过量维生素维生素D D的数值判读：的数值判读：缺乏：20ng/ml (50 nmol/L)维生素D中毒： 200ng/ml (500 nmol/L)(中国骨质疏松杂志2014年9月第20卷第9期)25骨标志物检测的临床应用骨标志物检测的临床应用 骨质疏松症

13、的辅助诊断 骨质疏松症的治疗监测骨质疏松症的治疗监测 骨折风险的风险评估 骨标志物使用方法26治疗监测：合成代谢治疗三个月后治疗监测：合成代谢治疗三个月后P1NP即可判即可判断治疗效果断治疗效果合成治疗：合成治疗： 用Teriparatide 治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150的增加。 总总P1NPP1NP增加超过增加超过4040就就 表明合成治疗表明合成治疗是成功的。是成功的。抗再吸收治疗：抗再吸收治疗： 用双膦酸盐Alendronate治疗的病人总P1NP下降，骨形成标志物下降，表明骨转换正常，这个治疗是成功的。 对于抗再吸收治疗骨形成标志物和骨再吸收标志物均下降。总总P1

14、NPP1NP下降超下降超过过4040就就 表明抗再吸收治疗是成功表明抗再吸收治疗是成功的。用用P1NPP1NP监测治疗监测治疗27治疗监测：抗再吸收治疗三个月后治疗监测：抗再吸收治疗三个月后-CrossLaps-CrossLaps即可判断治疗效果即可判断治疗效果期望值：期望值：3 3个月后从基础值至少降低个月后从基础值至少降低35-55%35-55%抗再吸收治疗抗再吸收治疗：用二膦酸盐治疗的患者在开始治疗后的前3周-CrossLaps明显下降。突然停止治疗后依从性差的患者情况（.），会导致-CrossLaps即刻升高，表明骨标志物敏感性高。 对治疗有反应的患者（）骨标志物维持在低水平上。 而对

15、治疗无反应的患者（-）或从未接受治疗的患者则停留在基线水平上。-CrossLaps-CrossLaps从基线水平下降从基线水平下降35-35-55%55%，表示治疗成功（，表示治疗成功（IOFIOF推荐推荐5 5）28骨质疏松患者的治疗监测流程骨质疏松患者的治疗监测流程诊断骨质疏松诊断骨质疏松开始治疗开始治疗, ,，检测标志物的基础值，检测标志物的基础值-CrossLaps-抗再吸收治疗total P1NP-合成代谢治疗3 3个月后监测骨标志物个月后监测骨标志物total P1NPtotal P1NP或或-CrossLaps-CrossLaps抗再吸收治疗后抗再吸收治疗后-CrossLaps-

16、CrossLaps明显下明显下降（大于降（大于35-55%35-55%）合成代谢治疗后合成代谢治疗后total P1NPtotal P1NP明显上明显上升（大于升（大于40%40%）抗再吸收治疗后抗再吸收治疗后-CrossLaps-CrossLaps无明显降低无明显降低合成代谢治疗后合成代谢治疗后total P1NPtotal P1NP无明显无明显升高升高维持目前治疗，继续维持目前治疗，继续监控，监控，每隔每隔6-126-12个月一次个月一次询问依从性、胃肠道询问依从性、胃肠道副作用，必要时调整副作用，必要时调整治疗方案治疗方案29骨标志物检测的临床应用 骨质疏松症的辅助诊断 骨质疏松症的治疗

17、监测 骨折风险的风险评估骨折风险的风险评估 骨标志物使用方法30风险评估风险评估骨折风险高还是低？骨折风险高还是低？ -CrossLaps-CrossLaps是鉴定骨折风险是鉴定骨折风险有用的辅助指标。有用的辅助指标。6580岁女性臀部骨折的10年期风险率明显增加31骨标志物检测的临床应用骨标志物检测的临床应用 骨质疏松症的辅助诊断 骨质疏松症的治疗监测 骨折风险的风险评估 骨标志物使用方法骨标志物使用方法32Elecsys Bone MarkerElecsys Bone Marker 罗氏拥有最完善的骨标志物检测菜单, P1NP, -crosslaps, Osteocalin（MID), 2

18、5-OH Vit D3和PTH 采血时间：空腹清晨8点，长期观察建议在相同条件下采血。使用常规方法采血，抗凝（EDTAK3或肝素锂）处理，置于标准管或内有分离胶的试管收集 1818分钟检测，快速准确，即时可得检测结果分钟检测，快速准确，即时可得检测结果 配套质控品PreciControl Bone（复合质控） ECL全自动分析系统Elecsys 2010, cobas e 411, cobas e 601和Modular E17033骨标志物的临床应用和使用建议（骨标志物的临床应用和使用建议（IOFIOF）Elecsys Elecsys 类型类型治疗治疗期望值期望值检测间隔检测间隔-CrossLaps -CrossLaps 骨吸收骨吸收标志物标志物抗吸收治疗抗吸收治疗至少下降至少下降35355555治疗前测基础值，治疗治疗前测基础值，治疗后后3 3个月判断治疗效果个月判断治疗效果/ /调整治疗方案，以后每调整治疗方案，以后每6 61212个月监控一次个月监控一次total P1NP total P1NP 骨形成骨形成标志物标志