药物合成反应第六章氧化反应

1、掌握氧化反应总的知识结构1 1了解典型大类反应的机理2 2熟悉各反应的条件、影响因素、主产物3 3氧化反应氧化反应烃类的氧化烃类的氧化苄位氧化羰基位氧化烯丙位氧化双键的氧化双键的氧化烯键环氧化烯键氧化1,2-二醇烯键断裂氧化醇类的氧化醇类的氧化伯、仲醇氧化1,2-二醇氧化醛、酮的氧化醛、酮的氧化脱氢氧化反应脱氢氧化反应羰基，-脱氢脱氢芳构化其他氧化反应其他氧化反应卤化物氧化磺酸酯氧化苄位氧化羰基位氧化烯丙位氧化苄位氧化 苄位甲基/亚甲基可被氧化为醛/酮或酸，关键在于使用选择性氧化剂使产物停留在醛。l反应机理反应机理：主要为自由基机理（略）l应用特点：p选择性氧化为醛/酮： 硝酸铈铵法Ce(NH

2、4)2(NO3)6或CAN 此反应在酸性介质中进行，选择性好，收率高。但是必须控制好温度，否则氧化成羧酸。 另外，由于苄位氧化总的规律是芳环连接吸电子基不利，所以多苄位时，只有1个被氧化。1 1CH2H3CCH3CH3H3CCH3CHOCAN/50%AcOH50苄位氧化 三氧化铬-醋酐法（CrO3-Ac2O） 反应需要在硫酸或硫酸/醋酸的介质中进行，先形成二醋酸酯，进而水解得醛。1 1CrO3 / Ac2O / H2SO4(65-66%)CH3NO2CHO(OCCH3)2H2OH2SO4NO2NO2CHO苄位氧化p非选择性强氧化 使用强氧化剂KMnO4、Na2Cr2O7、Cr2O3或稀硝酸等，

3、将苄甲基氧化为羧基。1 1CH3CH2CH2CH3COOHCOOHKMnO4不管侧链多长均被氧化成-COOHCH3CH2CH3CH3COOH40%HNO3氧 化 碳 链 长 的 一 段H3COH3COOCrO3/HOAc(75%)40、2hr羰基 位氧化 通过对羰基位的氧化，可引入羟基或羰基。l应用特点：p生成-羟基酮 使用四醋酸铅Pb(OAc)4或LTA或醋酸汞Hg(OAc)2，在位引入乙酰基，进一步水解得羟基。 由于位的甲基、亚甲基或次甲基都可发生反应，所以常加入三氟化硼BF3，促进反应向动 力学方向控制的产物进行。2 2CH2CO羰基 位氧化p生成1,2-二羰基化合物 使用二氧化硒（Se

4、O2）或亚硒酸H2SeO3氧化可得二羰基。 二氧化硒氧化无选择性，所以除非只有一个氧化位点，或者两侧对称，否则无明显意义。 另外，二氧化硒毒性非常大，使用极大受限。2 2PhCH2COPhSeO2/HOAcPhC-CPhOO烯丙位氧化 选择性的氧化可将烯丙位氧化为醛、酮或醇而不破坏双键。l应用特点：p二氧化硒氧化 二氧化硒可将烯丙位氧化为醛或酮，但如果想得到醇羟基，需在醋酸溶液中以醋酸酯的形 式分离产物，再水解得羟基。 二氧化硒的选择性氧化有一些规则，具体如下： ：氧化发生在取代基多的一侧烯丙位；3 3CH CH CH2SeO2/C2H5OHheatOHCCHOH3CCH3CCHCH3H3CC

5、HOH2CCHCH3SeO2HOAc烯丙位氧化 ：在符合的前提下，氧化顺序为CH2 CH3 CHR2； ：矛盾时，一般遵循； ：环内双键，在前提下优先氧化环上的烯丙位； ：末端双键，常常重排引入端位羟基；3 3H3CH2CCCH3CHCH3H3CHCCCH3CHCH3OHSeO2HOAcH3CCH3CCHCH2CH3CH2OHCH3CCHH2CCH3SeO2HOAc(Z)CH2CH3(Z)CH2CH3OHSeO2HOAcSeO2CH3CH2CH2CH2CH CH2CH3CH2CH2CH2CH CH2OHSeO2CH3CH2CH2CH2CH CH2CH3CH2CH2CH2CH CH2OH烯丙位氧

6、化p三氧化铬-吡啶Collins试剂或CrO3 (Py)2氧化 对双键、硫醚不作用，选择性氧化烯丙位亚甲基成酮； 有时双键会重排移位，这可能是烯丙基自由基稳定性驱使。3 3CrO3PyCCH3CH2CCH3CH2OCrO3-Py/CH2Cl2FFOCH3CH3OCrO3-Py/CH2Cl2烯丙位氧化p过氧酸酯氧化 在亚铜盐的催化下，过氧酸酯在烯丙位引入酰氧基，可进一步水解得醇； 脂肪族烯烃，尤其是接近末端的烯烃，发生此氧化是常发生异构，生成端位双键的产物。 常用的过氧酸有： 过氧化苯甲酸叔丁酯 过氧化乙酸叔丁酯3 3CH3CH2CHCH2CH3CHCHCH3或或CH3CO3C(CH3)3CH3

7、CHCHOCOCH3CH2CuBrC6H5COOC(CH3)3OCH3COOC(CH3)3O常用伯、仲醇氧化1,2-二醇氧化伯、仲醇氧化l应用特点：p铬化合物氧化铬酸（H2Cr2O4）：常用形式为重铬酸盐或CrO3加酸。 伯醇一般不易停在醛而进一步氧化为酸，所以常用于仲醇的氧化。或者如上节所述，用于 苄位C-H氧化。1 1H2CrO4 / H2O / Et2O(85-90%)OHO250CH2CrO4 / CH2Cl2 / H2O-50C-00C(67-79%)HOOOOH伯、仲醇氧化Jones氧化法（改良的铬酸氧化）：使用CrO3-H2SO4-丙酮 优点：只氧化羟基，不氧化苄位C-H，不影响

8、缩酮、氨基、双键、烯丙位C-H、环氧环等。 Collins氧化法：CrO3-吡啶 优点：烯丙位选择性良好； 缺点：操作复杂，耗费大。1 1HOJones试剂OH3CHCCOHOCH3H3CCCOOCH3Jones试剂（不氧化苄甲基）伯、仲醇氧化氯铬酸吡啶鎓盐（PCC）氧化法： 使用最广泛的伯、仲醇氧化为醛/酮的方法。 优点：操作简便要求低； 缺点：烯丙位选择性差。1 1OOCH2OHPCC/NaOAcCH2Cl2OOCHO伯、仲醇氧化p锰化合物氧化活性二氧化锰MnO2： 选择性高，针对烯丙位或苄位羟基，生成醛或酮，不影响双键与饱和醇羟基；1 1CH2OHCH2OHCHOCH2OH活性MnO2C

9、H2Cl2 r.tHOHOOHOHOOH活性MnO2伯、仲醇氧化pDMSO氧化： DMSO与强亲电试剂，如DCC、酸酐（Ac2O，三氟醋酸酐）、酰氯（SOCl2，草酰氯） 等配合，可选择性氧化羟基为醛/酮；条件温和收率高。 DMSO-DCC，不易氧化 大位阻的醇； DMSO-Ac2O，能氧化大 位阻的醇；1 1伯、仲醇氧化pOppenauer氧化： 三烷氧基铝（如异丙醇铝）和丙酮，氧化仲醇为酮。（伯醇不适合此氧化） 特别适合氧化烯丙位醇为，-不饱和酮，普通仲醇也可，但，-双键常移位到，。1 1HOOCH3CCH3OOOAl(O-ipr)360%OAl(O-ipr)383%黄体酮NH3COCHH

10、ONHCCH2NH3COCONHCCH2奎宁Ph2COAl(O-ipr)31,2- 二醇氧化l应用特点： 1,2-二醇氧化，碳碳键断裂形成两分子羰基化合物。常用四醋酸铅Pb(OAc)4或高碘酸； 两种试剂都是氧化顺式1,2-二醇速率远大于反式，对于高碘酸，如果是刚性反式二醇，则 不发生反应。2 2OHOHCHOCHOPb(OAc)4 醛、酮的氧化l应用特点：p醛氧化为羧酸铬酸、高锰酸钾等强氧化剂可无选择性的氧化醛为羧酸新制氧化银为高选择性的弱氧化剂，不影响双键、酚羟基等易氧化基团。1 1MeO(1) Ag2O / NaOH(2) HClMeO(83-95%)CHOHOHOCOOH醛、酮的氧化有

11、机过氧酸（Baeyer-Villiger）氧化/重排的一个特例Dakin反应 邻对位有羟基等强供电子取代的芳基迁移能力增强，此时用过氧酸氧化，氧原子插入在羰 基与芳基之间，水解可得芳基二酚类化合物。 类似的酮也有此特点。1 1OOCHOCH3CO3HOOOHCHOCH3CO3HCOOHCCH3H3COOCCH3H3COOCH3CO3HO醛、酮的氧化活性二氧化锰，通常只能将烯丙醇氧化为，-不饱和醛，但是如果存在氰根和醇，则可继 续氧化为，-不饱和酸。p酮氧化为羧酸 邻二酮碳碳键断裂，得到两分子羧酸。 当然，一般的酮也可与过氧酸发生Baeyer-Villiger氧化/重排，得羧酸衍生物。1 1CH

12、CHCHOMnO2/MeOH/CNCHCHCOOMeOONa2Cr2O7/H2SO4COOHHOOC烯键环氧化烯键氧化1,2-二醇烯键断裂氧化烯键环氧化l应用特点应用特点：p羰基，-共轭双键的氧化 一般在碱性条件下用过氧化氢或烷基过氧化氢(如叔丁基过氧化氢t-BuOOH)环氧化。 有时需注意碱性水平以避免酯的水解，有时需换用烷基过氧化氢以避免醛基被氧化为羧基。 环氧化过程中双键的构型很可能自发转变，生成更为稳定的反式结构。1 1H3CCHCHCOCH3H3CCHCCOCH3HCCOH3CHHCOCH3H2O2/OH产物位阻大的基团相隔最远烯键环氧化 环氧化有立体选择性，氧环通常都在位阻小的一面

13、。p非羰基共轭双键的氧化 孤立双键的环氧化具有亲电的特性，即双键供电子基多有利，过氧化物吸电子基多有利。 如：1 1OH2O2/NaOH-150 COOO2NC(CH3)2OOHC(CH3)2OOHt-BuOOHCH3CH3CH3CH3ORCO3Ht-BuOOH / Mo(CO)6+OO烯键环氧化 烯丙位的羟基对过氧酸的环氧化有明显的促进作用，可能的原因是其与环氧之间形成氢键。 腈存在下的碱性过氧化氢无副反应，特别适合分子中有非共轭酮羰基的化合物。1 1ROOH / C6H6VO(acac)2(93%)OHOHOVO(acac)2/(CH2)n(CH2)n(91%)OHOHt-BuOOHHOH

14、H2O2 / C6H5CNKHCO3 / MeOH(44%)(54%)OOOOCH3COOOHO烯键氧化1,2- 二醇l应用特点应用特点：p烯键氧化为顺式1,2-二醇 高锰酸钾、四氧化鋨及碘&湿羧酸银是常用的氧化条件。反应一般经历环状过渡态。 高锰酸钾需要低浓度及碱性 pH12低温反应，否则易进 一步氧化。 四氧化鋨昂贵且剧毒，氧化得到小位阻位置上的1,2-二醇。2 2OHOHCHOCHOKMnO4NaOHKMnO4H2OCH3CH3CH3CH3OHOHOsO4/PyEt2O两个OH在位阻小的地方生成烯键氧化1,2- 二醇 由碘及当量的羧酸银组成的无水有机试剂称为Prevost试剂。 如果用该

15、试剂直接与烯键化合物反应称为Prevost反应（生成反式1,2-二醇）； 若加水反应称为Woodward反应，生成顺式1，2-二醇。 该反应的价值在于，条件十分温和不影响敏感基团，而且立体化学特点与四氧化鋨刚好相 反，即在位阻较大的位置形成1,2-二醇。2 2HHHWoodward法OsO4HHOHOHOHO烯键氧化1,2- 二醇p烯键氧化为反式1,2-二醇 有机过氧酸对烯键的氧化，先生成环氧化合物，再开环成反式1,2-二醇酯，水解得二醇。 其实过氧酸也是烯键环氧化试剂之一，只是自身的酸性及酸根亲核试剂不利于环氧的稳定。 所以过氧醋酸和过氧甲酸等常用于直接从烯键制备反式1,2-二醇。2 2CC

16、OCCOHCCOHOOCRCCOHOHH水解RCOOOHOHCF3CO3HH2O/H2SO4烯键氧化1,2- 二醇 无水条件下的碘&羧酸银氧化烯键（Prevost反应）。 反应经两步，先生成1,2-二醇双酯化产物，进一步水解得反式1,2-二醇。2 2OH I2/PhCOOAg/PhHCCHHCH3(CH2)7(CH2)7COOHCCHHCH3(CH2)7(CH2)7COOHHOOH KOH/EtOH/H2OOH I2/PhCOOAg/PhH KOH/EtOH/H2O烯键断裂氧化l应用应用特点特点：p高锰酸钾断键氧化烯键 高锰酸钾氧化水不溶的烯烃，常用冠醚做相转移催化剂，效果良好。 为防止用力过

17、猛，通常控制pH在712. 单用高锰酸钾选择性差且产生大量MnO2，吸附产物同时增加进一步氧化的风险，所以改 良方法是加入高碘酸钠NaIO4.3 3OCH3H3COCH2CHCH2OCH3H3COCH2COOHKMnO4/H2ONaHCO3KMnO4 / NaIO4 / (CH3)2CO / H2O5-100C(100%)OCH2烯键断裂氧化p臭氧分解法 臭氧先与烯键生成粗臭氧化物，而后氧化或还原得相应产物。 利用该法可氧化一些本不易氧化或难以控制产物的氧化反应。3 3RCHCHRCO OCORHHRO3RCHO+RCHOH2/Pt或或Zn/HCl或或(EtO)3P还还原原氧氧化化或或MeOH

18、/Me2S(高高选选择择性性，条条件件十十分分温温和和)有有机机过过氧氧酸酸RCOOH+RCOOHOCH31) NaH2) (CH3)3SiClOSi(CH3)3CH3MeOH/Me2SO3OHOO羰基，-脱氢脱氢芳构化羰基，- 脱氢l应用特点应用特点： 常用的试剂有二氧化硒SeO2、四氯苯醌/二氯二氰苯醌(DDQ)以及有机硒化物。 SeO2常用于甾酮脱氢，如果两羰基中夹有亚/次甲基，则优先在此生成双键。1 1SeO2 / t-BuOH(65%)OHOOHOCH2COAcOAcOHOOHOCH2COAcAcOOCOOC2H5SeO2,AcOH5C,14hOOCOOC2H5羰基，- 脱氢 四氯苯醌/二氯二氰苯醌(DDQ) 有机硒化物常用的有卤化苯基硒PhSeBr和二苯基二硒(PhSe)2。1 1CNClClCNOODDQ / 苯或DDQ / HCl /(84%)(70%)OOOOOOOO(1)NaOH / THF(2)C6H5SeCl(3)H2O2 / CH2Cl2(90%)OCOOC2H5OCOOC2H5脱氢芳构化l应用特点应用特点： 脱氢芳构化常使用贵金属