肝功能障碍患者合理用药房

1、会计学1肝功能障碍患者合理用药房肝功能障碍患者合理用药房第1页/共50页2022-5-202022-5-202 2药物肝功能障碍1. 药效增强2. 药效降低肾功能障碍药物蓄积 经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加第2页/共50页2022-5-202022-5-203 3第3页/共50页2022-5-202022-5-204 4第4页/共50页肝脏代谢功能肝脏代谢功能糖脂蛋白代谢糖脂蛋白代谢激素灭活代谢激素灭活代谢毒性产物代谢毒性产物代谢药物代谢药物代谢肝脏酶学肝脏酶学转氨酶转氨酶碱性磷酸酶碱性磷酸酶乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶第5页/共50页第6页/共50页2022-5-

2、202022-5-207 7第7页/共50页2022-5-202022-5-208 8肝功能肝功能障碍障碍病理生理病理生理改变改变吸收吸收分布分布排泄排泄药效学药效学改变改变基础内容：基础内容：重点内容：重点内容：肝功能障碍时的用药原则肝功能障碍时的用药原则第8页/共50页2022-5-202022-5-209 9一、肝功能障碍时的病理生理改变一、肝功能障碍时的病理生理改变第9页/共50页2022-5-202022-5-201010第10页/共50页2022-5-202022-5-201111肝血流量下降侧支循环的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍病理生理改变药动学变化吸收分布代谢

3、排泄肝功能不全患者肝功能不全患者第11页/共50页2022-5-202022-5-201212第12页/共50页2022-5-202022-5-201313Fig 1a - normal anatomy FIG 1b - The architecture of intrahepatic shunt Fig 1c - The extrahepatic shunt第13页/共50页2022-5-202022-5-201414l具有“肝首过消除效应”的药物如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、 “他汀”类(生物利用度20%) 、硝苯地平、尼群地平(30%) 、利多卡因等l侧枝循环对药物吸

4、收的影响增强：1 多数口服药物生物利用度增加2 “肝首过效应（liver first pass effect) ”减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至200%第14页/共50页2022-5-202022-5-201515l胃肠粘膜水肿影响药物吸收减少l胆汁分泌减少对药物吸收的影响：1 脂溶性高的药物吸收减少 脂溶性维生素（维生素A、D、K、B12） 地高辛 水合氯醛、地西泮2 无机盐（钙、铁）吸收减少第15页/共50页2022-5-202022-5-201616肝硬化时游离型药物浓度改变（%）药药 物物结合型结合型% %游离型增加游离型增加% %2. 高胆红素血

5、症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争 结合白蛋白，使血液中游离药物浓度第16页/共50页2022-5-202022-5-201717有效肝细胞数量减少有效肝细胞数量减少药物的摄取及代谢能力均降低药物的摄取及代谢能力均降低肝血流量减少肝血流量减少影响肝脏对药物的摄取影响肝脏对药物的摄取门脉血液分流门脉血液分流肝首过清除减少肝首过清除减少肝药酶肝药酶CYP450CYP450含量减少、含量减少、活力降低活力降低与肝药酶（与肝药酶（CYP450CYP450）相关的药物代）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟谢减慢，药物消除延迟胆汁分泌与排泄障碍胆汁分泌与排泄障碍经胆汁排泄的药物消除延迟经胆汁排泄的药物消除

6、延迟摄取 代谢消除 肝功能不全对药动学最重要的影响环节肝功能不全对药动学最重要的影响环节第17页/共50页2022-5-202022-5-201818l代谢产生毒性代谢物：活性物质生成减少异烟肼第18页/共50页2022-5-202022-5-2019191.可主动分泌2.药物是极性物质3.相对分子量300（5000以内），500左右胆汁排泄率高胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消长的重要影响因素之一肝肠循环：延长药物作用的时间胆汁清除率胆汁清除率胆汁流量胆汁流量胆汁药物浓度胆汁药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度第19页/共50页2022-5-202022-5-202020青霉素青

7、霉素G G氨苄西林氨苄西林 头孢西丁头孢西丁阿莫西林阿莫西林头孢唑啉头孢唑啉 头孢哌酮头孢哌酮头孢呋辛头孢呋辛头孢噻肟头孢噻肟 头孢拉啶头孢拉啶头孢他啶头孢他啶阿米卡星阿米卡星 环丙沙星环丙沙星万古霉素万古霉素克林霉素克林霉素多西环素多西环素甲硝唑甲硝唑2 2、第20页/共50页2022-5-202022-5-202121疾病疾病影响药动学的因素影响药动学的因素影响的结果影响的结果实例实例脂肪肝脂肪肝酒精性肝病酒精性肝病基本正常基本正常基本不受影响基本不受影响肝炎肝炎胆红素升高，与药物胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白；竞争结合白蛋白；肝药酶活性基本正常肝药酶活性基本正常或降低；或降低；游离药物

8、增加；游离药物增加；药物清除取决于肝脏药物清除取决于肝脏受损的程度与速度受损的程度与速度对乙酰氨基酚中对乙酰氨基酚中毒致急性严重肝毒致急性严重肝损患者，损患者，t t1/21/2由正由正常的常的2.7h2.7h延长至延长至12h12h肝硬化肝硬化门门- -腔静脉分流，肝腔静脉分流，肝血流量减少；血流量减少；低蛋白血症；低蛋白血症；肝药酶含量降低；肝药酶含量降低；生物利用度增加；生物利用度增加；游离药物增加；游离药物增加；药物清除率下降；药物清除率下降；药物蓄积药物蓄积中度肝硬化患者中度肝硬化患者吗啡的吗啡的F F由正常的由正常的47%47%增加到增加到100%,100%,清除率下降清除率下降5

9、9%,59%,剂量应减半剂量应减半肝肾综合症肝肾综合症（HRSHRS）肝衰竭；肝衰竭；肾衰竭；肾衰竭；药物清除严重受阻，药物清除严重受阻，药物蓄积药物蓄积羧苄青霉素的羧苄青霉素的t t1/21/2由正常的由正常的1h1h延长延长至至24h24h第21页/共50页2022-5-202022-5-202222u 肝功能障碍与肝清除率u 不同肝脏疾病对药代动力学的影响u 肝功能损害程度与药物清除的关系第22页/共50页2022-5-202022-5-202323率/肝药酶活性第23页/共50页2022-5-202022-5-202424第24页/共50页2022-5-202022-5-202525评

10、估参数评估参数评分评分1 1分分2 2分分3 3分分脑病分级脑病分级0 01-21-23-43-4（根据症状及脑电图分为（根据症状及脑电图分为0-40-4共共5 5级）级）腹水腹水无无轻度轻度中度中度总胆红素总胆红素(mg/dl)(mg/dl)33白蛋白白蛋白(g/dl)(g/dl)3.53.52.8-3.52.8-3.52.81010总分总分5-65-67-97-999严重程度严重程度第25页/共50页第26页/共50页项目项目胆红素（胆红素（umol/Lumol/L）34.2白蛋白（白蛋白（g/Lg/L）352635680适用于外科手术肝功能评估适用于外科手术肝功能评估第27页/共50页

11、MELD MELD 计算公式：计算公式：R R值越大，风险越高（值越大，风险越高（结果取整数）结果取整数） R = 9.6 R = 9.6ln (ln (mg/dl) +3.8mg/dl) +3.8ln (ln (mg/dl) + 11.2mg/dl) + 11.2ln(ln() +6.4) +6.4 ( (胆汁淤积性和酒胆汁淤积性和酒精性肝硬化为精性肝硬化为0 ,0 ,病毒等其他原因肝硬化为病毒等其他原因肝硬化为1)1)第28页/共50页第29页/共50页第30页/共50页2022-5-202022-5-203131第31页/共50页2022-5-202022-5-2032321. 肝性脑病

12、患者苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷： 血脑屏障功能减退； 异常代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细胞敏感性增加； 脑内抑制性神经递质受体（GABA）数目增加2. 这类患者也不宜使用巴比妥类和水合氯醛第32页/共50页2022-5-202022-5-203333慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时VitK依赖的凝血因子（、）合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。第33页/共50页2022-5-202022-5-203434第34页/共50页2022-5-202022-5-203535第35页/共50页2022-5-202022-5-203636控制控制药物药物备注备注禁用禁用麻醉镇痛药

13、：麻醉镇痛药：吗啡、芬太尼、哌替啶、可吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因待因镇静催眠药：镇静催眠药：巴比妥类、水合氯醛巴比妥类、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆时禁用于肝昏迷先兆时如烦躁、不安、躁动如烦躁、不安、躁动抗菌药物：抗菌药物：依托红霉素、异烟肼、利福霉依托红霉素、异烟肼、利福霉素、磺胺类、两性霉素素、磺胺类、两性霉素B B、灰黄霉素、灰黄霉素损伤肝脏，尤其禁用损伤肝脏，尤其禁用于胆汁淤积患者于胆汁淤积患者解热镇痛药：解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等吲哚美辛等抗肿瘤药：抗肿瘤药：氟尿嘧啶、丝裂霉素等氟尿嘧啶、丝裂霉素等严重肝病时禁用严重肝病时禁用慎用慎用异丙嗪、

14、地西泮异丙嗪、地西泮抗菌药物：抗菌药物：头孢菌素、红霉素、羧苄西林头孢菌素、红霉素、羧苄西林不宜久用，肝昏迷先不宜久用，肝昏迷先兆时禁用兆时禁用口服降糖药口服降糖药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕药、甲基多巴口服避孕药、甲基多巴胆汁淤积者禁用口服胆汁淤积者禁用口服避孕药避孕药利尿剂：利尿剂：噻嗪类、速尿、依他尼酸噻嗪类、速尿、依他尼酸解热镇痛药：解热镇痛药：保泰松及其他含钠药物保泰松及其他含钠药物特别慎用于腹水、体特别慎用于腹水、体液过量或脱水患者液过量或脱水患者原则一：尽量选择不经肝脏代谢减少对代谢的影响 禁用或慎用有肝损的药物防止进一步损害第36页/共50页2022-5

15、-202022-5-203737第37页/共50页2022-5-202022-5-203838第38页/共50页2022-5-202022-5-203939原则四：评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药、调整剂量u必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的生化监护 1、抗结核治疗药物利福平、异烟肼都有肝损害，应定期检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等） 2、必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量u中度肝硬化患者术中及术后使用吗啡、芬太尼等麻醉镇痛药时，剂量应减半第39页/共50页2022-5-202022-5-204040u 剂量调整： 1、负荷剂量及维持剂量均需调整

16、 2、口服给药时： 高摄取率药物：减量到10-50% 低摄取率药物：减量到50% 3、肠外给药时：调整到常用量50%，如合并黄疸、低蛋白血症、腹水等，减量到25% 第40页/共50页2022-5-202022-5-204141 (活性是母药的1040倍)肝硬化患者口服50mg 血药浓度： 增加4倍增加2倍Q:如何进行剂量调整？1.剂量减半 2.剂量减到1/4第41页/共50页2022-5-202022-5-204242第42页/共50页2022-5-202022-5-204343第43页/共50页第44页/共50页2022-5-202022-5-204545肝功能肝功能障碍障碍病理生理病理生理

17、改变改变吸收吸收分布分布排泄排泄药效学药效学改变改变基础内容：基础内容：重点内容：重点内容：肝功能障碍时的用药原则肝功能障碍时的用药原则第45页/共50页2022-5-202022-5-204646l胃肠粘膜水肿影响药物吸收减少l胆汁分泌减少对药物吸收的影响：1 脂溶性高的药物吸收减少 脂溶性维生素（维生素A、D、K、B12） 地高辛 水合氯醛、地西泮2 无机盐（钙、铁）吸收减少第46页/共50页 MELD MELD 计算公式：计算公式：R R值越大，风险越高（值越大，风险越高（结果取整数）结果取整数） R = 9.6 R = 9.6ln (ln (mg/dl) +3.8mg/dl) +3.8ln (ln (mg/dl) + 11.2mg/dl) + 11.2ln(ln() +6.4) +6.4 ( (胆汁淤积性和酒胆汁淤积性和酒精性肝硬化为精性肝硬化为0