流行病学第五章_病例对照研究

1、病例对照研究Case control study1、如何确认某如何确认某暴露（暴露（E E）和某和某疾病（疾病（D D）之间是否存在之间是否存在 病因关系？如何设计？病因关系？如何设计？2、如何探索胃癌的病因或危险因素？如何设计？、如何探索胃癌的病因或危险因素？如何设计？3、如何通过流行病学研究设计探索某基因多态性和、如何通过流行病学研究设计探索某基因多态性和 胃癌的关系？胃癌的关系？4、如何评价暴露（如何评价暴露（E E）和疾病（）和疾病（D D）之间的联系强度？）之间的联系强度？病例对照研究的基本原理病例对照研究的实施病例对照研究的数据整理与分析病例对照研究中的偏倚及其控制病例对照研究的优

2、缺点总结描述（频度和分布 ）描述性研究描述性研究积累分布数据积累分布数据探索流行因素探索流行因素或者根据已有的知识或者根据已有的知识 形成假设逻辑推理逻辑推理（Mills 准则）准则）检验假设 病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究实验研究实验研究是否符合实际？是否符合实际？ 因果推断 结合各方面因结合各方面因素进行综合分素进行综合分析、推断析、推断 DiseaseExposureTimeEDCase control studyCohort study分析性研究 Analytic StudyED 病例对照研究病例对照研究是是通过对一组患有某种疾病人群通过对一组患有某种疾病人群( (病例组病例

3、组) )和一组或几组未患该病的对照人群和一组或几组未患该病的对照人群( (对照组对照组) )既往暴露于既往暴露于某个或某些可能危险因素某个或某些可能危险因素( (或保护因素或保护因素) )频率的比较，来频率的比较，来考察这些因素是否与该病存在联系及联系的程度。考察这些因素是否与该病存在联系及联系的程度。 一种常用于一种常用于广泛探索或初步验证病因假设广泛探索或初步验证病因假设的分析性流的分析性流行病学研究方法。行病学研究方法。概念设计原理目标人群目标人群发病时序工作时序某病患者某病患者（病例）（病例）非患者非患者（对照）（对照）可可 比比acbda/(a+c)b/(b+d)比比 较较暴露暴露未

4、暴露未暴露回回忆忆暴露暴露未暴露未暴露回回忆忆1 1、分析性研究，属观察法、分析性研究，属观察法2 2、回顾性研究、回顾性研究3 3、时间顺序：从、时间顺序：从“果果”“因因”4 4、通常不能够确证因果关联、通常不能够确证因果关联特点nIn 1843, Guy compared occupations of men with pulmonary consumption to those of men with other diseases (Lilienfeld and Lilienfeld 1979).nCase-control studies identified associations

5、 between lip cancer and pipe smoking (Broders 1920), breast cancer and reproductive history (Lane-Claypon 1926) and between oral cancer and pipe smoking (Lombard and Doering 1928). All rare diseases.nCase-control studies identified an association between smoking and lung cancer in the 1950s.n 病例和对照不

6、匹配n 病例与对照匹配匹配方式匹配方式成组匹配：或称成组匹配：或称 频数匹配频数匹配个体匹配：个体匹配： 配对配比配对配比 匹配目的匹配目的提高研究效率提高研究效率控制混杂因素控制混杂因素注意事项注意事项匹配过头（匹配过头（overmatchingovermatching）病例组病例组对照组对照组目标人群患病人群患病人群未患病人群未患病人群样本人群某些特征5/102/103/10目标人群患病人群患病人群未患病人群未患病人群样本人群某些特征配对（pair matching）目标人群患病人群患病人群未患病人群未患病人群样本人群某些特征1:2, 1:3 1:R目标人群患病人群患病人群未患病人群未患病

7、人群样本人群n混杂因素混杂因素 （已知、可疑）（已知、可疑）n复合因素：年龄复合因素：年龄 + 性别性别必须是混杂因素必须是混杂因素研究因素与疾病因果链中的中间变量研究因素与疾病因果链中的中间变量只与可疑暴露有关而与疾病无关的因素只与可疑暴露有关而与疾病无关的因素不能不能匹配的因素匹配的因素匹配带来的问题匹配带来的问题n增加工作难度（费用、时间）增加工作难度（费用、时间）n限制样本量限制样本量n匹配因素将无法再进行分析匹配因素将无法再进行分析n匹配过头匹配过头 （overmatching）损害统计效率损害统计效率损害真实性损害真实性损害费用效益损害费用效益把与结局变量把与结局变量关联性很强的关

8、联性很强的独立变量作为独立变量作为匹配条件，从匹配条件，从而低估真实病而低估真实病因的作用，称因的作用，称为为匹配过头匹配过头n 巢式病例对照研究（巢式病例对照研究（nested case control study）n 病例病例-队列研究（队列研究（case-cohort study ）n 病例交叉设计（病例交叉设计（case-crossover design）n 单纯病例研究（单纯病例研究（case only study or case series study）n 病例病例-时间时间-对照设计（对照设计（case-time-control design）Herbst AL, et al.

9、 NEJM 1971;284(16):787-881. Adenocarcinoma of the vagina: association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women.ObjectivesTo determine the factors responsible for the unusual occurrence of a rare tumor (vaginal adenocarcinoma) among 8 young women born between 1946 and 1951

10、. Methods For each of these 8 cases, 4 matched controls (those who did not have vaginal adenocarcinoma) were selected by examination of the birth records of the hospitals in which each patient was born. Females born within five days and on the same type of service (ward or private) as the eight case

11、s were identified. The mothers of all these women were interviewed. Mothers of 7 of 8 cases had been given diethyl stilbestrol (estrogen) during pregnancy while none of the mothers (0 of 32) of controls had taken stilbestrol during pregnancy (P 2.5 强危害作用 (Greenberg,1984) 相对危险度判断标准 Odds ratio, OR 比值比

12、、比数比，交叉乘积比定义定义n 病例组的暴露比值和对照组的暴露比值之比，可用来估病例组的暴露比值和对照组的暴露比值之比，可用来估计暴露和疾病之间的关联强度。计暴露和疾病之间的关联强度。 Probability that an event will happenOdds= Probability that the even will not happen Probability that an event will happenOdds= 1 - (Probability that the event will happen) 公式推导公式推导 Cases ControlsExposedabNo

13、t exposedcdTotal a + c b + dOdds of exposure among cases =Probability to be exposed among casesProbability to be unexposed among cases a / (a+c)Odds Ecases =- = a / c c / (a+c)Odds of exposure among controls =Probability to be exposed among controlsProbability to be unexposed among controls b/ (b+d)

14、Odds Econtrols = - = b / d d/ (b+d)bcaddbcaOR/n通过比较病例组和对照组的暴露比值，测量暴露和疾病通过比较病例组和对照组的暴露比值，测量暴露和疾病之间的关联强度。之间的关联强度。n由于病例对照研究无法得知危险人群的大小，也即无法由于病例对照研究无法得知危险人群的大小，也即无法获得发病率资料，故无法计算相对危险度（获得发病率资料，故无法计算相对危险度（RR），只），只能通过能通过OR估计关联强度。估计关联强度。 n对于对于来说，通过来说，通过OR可以很好估可以很好估计计RR。理解理解当疾病率小于当疾病率小于5%时，时，OR是是RR的极好近似值。的极好近

15、似值。当疾病率小于当疾病率小于5%时，时，OR是是RR的极好近似值。的极好近似值。2.0549405968ORSmoking Cases Controls Total Yes 68(a) 49(b) 117(n1) No 40(c) 59(d) 99(n0) Total 108(m1) 108(m0) 216(t) A case control study on the relationship between smoking and lung cancer 95% confidence interval of OR： Miettinen2961195.OR%CIORdcbaORVar1111

16、)(ln)(ln96.1ln%95lnORVarORCIOR)%95exp(lnOR95%CICIOR95% confidence interval of OR： Woolf解读：解读：OR值及其值及其95%可信区间（可信区间（CI）OROR1OR2OR4OR30江苏省社区人群2型糖尿病危险因素的流行病学研究糖尿病家族史糖尿病家族史CODE4 * FAMHIS Crosstabulation97539101496.2%3.8%100.0%4436450787.4%12.6%100.0%1418103152193.2%6.8%100.0%Count% within CODE4Count% wit

17、hin CODE4Count% within CODE401CODE4Total12FAMHISTotalChi-Square Tests41.244b1.00039.8661.00038.4131.000.000.00041.2171.0001521Pearson Chi-SquareContinuity CorrectionaLikelihood RatioFishers Exact TestLinear-by-LinearAssociationN of Valid CasesValuedfAsymp. Sig.(2-sided)Exact Sig.(2-sided)Exact Sig.(

18、1-sided)Computed only for a 2x2 tablea. 0 cells (.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is34.33.b. Risk Estimate3.6122.3885.4621.1001.0621.140.305.208.4471521Odds Ratio for CODE4(0 / 1)For cohort FAMHIS = 1For cohort FAMHIS = 2N of Valid CasesValueLowerUpper95% ConfidenceIn

19、tervalGroup Cases Controls Total Exposure ai bi n1i Non-exposure ci di noi Total m1i m0i ti The tabulation of the i th stratumAlcohol drinking Cases Controls Total Yes 171 381 552 No 29 395 424 Total 200 776 976 OR=6.11 2=84.29 The relationship between alcohol drinking and esophagus cancer Alcohol d

20、rinking Cases Controls Total Yes 69 191 260 No 9 257 266 Total 78 448 526 OR1=10.32 2=55.82 Alcohol drinking Cases Controls Total Yes 102 190 292 No 20 138 158 Total 122 328 450 OR1=3.70 2=25.74 Smoking (1) Non-smoking (2) )450/19020()526/1919()450/138102()526/25769()/()/(iiiiiiMHtcbtdaOR=5.55 76.84

21、)V(a)E(aai2ii2MHiiiitmmaE/)(01)1(/)(20101iiiiiiittnnmmaV把饮酒与吸烟情况组成四种状态把饮酒与吸烟情况组成四种状态 如何分析吸烟和饮酒这两个因素在食管癌发生中如何分析吸烟和饮酒这两个因素在食管癌发生中的单独作用和相互作用大小？的单独作用和相互作用大小？问题:饮酒饮酒吸烟吸烟病例病例对照对照比值比（比值比（OR）无无无无9()257()1.00无无有有201384.13有有无无6919110.31有有有有10219015.33暴暴露露分分级级 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 合合计计 病病例例 )(0ca 1a 2a 3a 4a 1m

22、 对对照照 )(0db 1b 2b 3b 4b 0m 合合计计 0n 1n 2n 3n 4n t （1）将资料整理成列联表）将资料整理成列联表（2）各分级的）各分级的2 检验检验（3）计算各分级的）计算各分级的OR值值（4）趋势性）趋势性2检验剂量反应关系检验剂量反应关系 每日吸烟支数 0 1- 5- 15- 合计 病例 2(c) 33(a1) 250(a2) 364(a3) 649(m1) 对照 27(d) 55(b1) 293(b2) 274(b3) 649(m0) 合计 29(n0) 88(n1) 543(n2) 638(n3) 1298(t) OR 1.0 8.10 11.52 17.

23、93 2=43.15, =3, P0.001 男性每日吸烟的支数与肺癌的关系 Cases Controls Exposure Non-exposure Total Exposure a c a+c Non-exposure b d b+d Total a+b c+d t 1dfcbcb22,)(40)c(b1,df,cb1)| cb(|22cbOR ）（0t Cases Controls Eating Not eating Total （Pairs） Eating 15 6 21 Not eating 22 7 29 Total （Pairs） 37 13 50 Dead donkey eat

24、ing and food poisoning 8.042261)|226(|22673622OR.df=1，P0.01 n选择偏倚 selection bias入院率偏倚入院率偏倚现患病例现患病例-新发病例偏倚新发病例偏倚检出征候偏倚检出征候偏倚时间效应偏倚时间效应偏倚n信息偏倚 information bias回忆偏倚回忆偏倚调查偏倚调查偏倚n混杂偏倚 confounding biasabcd病例组病例组 对照组对照组暴露暴露无暴露无暴露研究样本研究样本目标人群目标人群abcd病例组病例组 对照组对照组暴露暴露无暴露无暴露病例组与对照组病例组与对照组( (其他疾病的患其他疾病的患者者) )入

25、院率不同入院率不同解决办法：不同类型不同类型的多家医院。的多家医院。 abcd病例组病例组 对照组对照组暴露暴露无暴露无暴露abcd病例组病例组 对照组对照组暴露暴露无暴露无暴露研究样本研究样本目标人群目标人群入选的为现患或存活病例入选的为现患或存活病例不包括死亡病例、病程短不包括死亡病例、病程短的病例的病例解决办法：新发病例新发病例abcd病例组病例组 对照组对照组暴露暴露无暴露无暴露研究样本研究样本abcd病例组病例组 对照组对照组暴露暴露无暴露无暴露目标人群目标人群解决办法：早中晚期病例早中晚期病例暴露者较不暴露者更易因某些症暴露者较不暴露者更易因某些症状较早较频就医检查，提高了早状较早

26、较频就医检查，提高了早期病例检出率期病例检出率如果入选者中早期病例较多的话，如果入选者中早期病例较多的话，则暴露比例必然被虚假的则暴露比例必然被虚假的 abcd病例组病例组 对照组对照组暴露暴露无暴露无暴露abcd病例组病例组 对照组对照组暴露暴露无暴露无暴露研究样本研究样本解决办法：提高检测早提高检测早期病例的灵敏度期病例的灵敏度目标人群目标人群某些个体尚处于早期病变阶某些个体尚处于早期病变阶段、缺乏适当的检测手段，段、缺乏适当的检测手段，因此易被视为无病个体因此易被视为无病个体入选病例组的个体中较多的入选病例组的个体中较多的为已进入临床疾病阶段、能为已进入临床疾病阶段、能够被检测出来的个体

27、够被检测出来的个体事件发生的时间间隔事件发生的时间间隔事件的重要性事件的重要性被调查者的构成被调查者的构成询问的技术询问的技术abcd病例组病例组 对照组对照组暴露暴露无暴露无暴露研究样本研究样本 解决办法：选择不易为人们忘记的重要指标做调查，并重视问选择不易为人们忘记的重要指标做调查，并重视问卷的提问方式和调查技术卷的提问方式和调查技术调查对象调查对象调查员调查员仪器仪器 解决办法：尽量采用客观指征，选择合适的人选参加尽量采用客观指征，选择合适的人选参加调查，认真做好培训和质量控制，检查条件和时间调查，认真做好培训和质量控制，检查条件和时间等尽量一致，使用的检查仪器应精良和要校准。等尽量一致

28、，使用的检查仪器应精良和要校准。 n 指在分析中由尚未被考虑的因素或变量引起的混杂，指在分析中由尚未被考虑的因素或变量引起的混杂，这些混杂因素可以直接观察到，亦可能无法观察到，后这些混杂因素可以直接观察到，亦可能无法观察到，后者则称潜伏性残余混杂因子。者则称潜伏性残余混杂因子。1 1、特别适用于罕见病的研究、特别适用于罕见病的研究2 2、省力、省钱、省时间，易于组织实施、省力、省钱、省时间，易于组织实施3 3、同时调查多个暴露因素与疾病的关系、同时调查多个暴露因素与疾病的关系4 4、不仅用于病因探讨，而且可广泛用于其他方面、不仅用于病因探讨，而且可广泛用于其他方面优点1 1、不适于研究人群暴露

29、比例很低的因素、不适于研究人群暴露比例很低的因素2 2、选择研究对象时，难以避免选择性偏倚、选择研究对象时，难以避免选择性偏倚3 3、暴露和疾病的时间先后常难以判断、暴露和疾病的时间先后常难以判断4 4、获取既往信息时，难以避免信息偏倚、获取既往信息时，难以避免信息偏倚5 5、不能计算发病率和相对危险度、不能计算发病率和相对危险度6 6、通常不能够确证因果关联、通常不能够确证因果关联局限性病例对照研究就是病例对照研究就是“病例病例”、“对照对照”研究。研究。试题分析1. 病例对照研究病例对照研究2. 匹配匹配3. 匹配过度匹配过度4. Berkson偏倚偏倚5. 奈曼偏倚奈曼偏倚6. 混杂因子

30、混杂因子一、名词解释二、选择题1. 某研究得出某因素与疾病的关系OR=1.1，95%的可信区间为0.71.5，这意味着 A. 总体总体OR值值95%的可能是错误的的可能是错误的 B. 总体总体OR值在值在0.71.5的机会为的机会为95% C. 总体总体OR值说明该因素与疾病无关，而值说明该因素与疾病无关，而95%可信区间说明有联系可信区间说明有联系 D. 存在偏倚的可能性为存在偏倚的可能性为95% E. OR值正负联系均存在值正负联系均存在2. 一项病例对照研究，500名病例中有暴露史者400例，而500名对照中有暴露史者100例，有暴露史者的发病率 A. 80% B. 40% C. 20%

31、 D. 100% E. 无法计算无法计算3. 在有500名病例与500名对照的配对病例对照研究中，有400名病例和100名对照有暴露史，OR值应为 A. 18 B. 16 C. 20 D.10 E. 无法计算无法计算4. 在设计配对的病例对照研究时，确定配对条件的主要原则是 A. 对所研究疾病有影响的项目均应列为配对条件对所研究疾病有影响的项目均应列为配对条件 B. 对所研究疾病有较大直接影响的项目均应列为配对条件对所研究疾病有较大直接影响的项目均应列为配对条件 C. 对所研究疾病有较大直接影响但并非研究的项目应列为配对条件对所研究疾病有较大直接影响但并非研究的项目应列为配对条件 D. 对所研

32、究疾病有较大影响的项目不应列为配对条件对所研究疾病有较大影响的项目不应列为配对条件 E. 以上均不是以上均不是5. 以医院为基础的病例对照研究，最常见的偏倚是 A.观察偏倚观察偏倚 B.信息偏倚信息偏倚 C.混杂偏倚混杂偏倚 D.选择偏倚选择偏倚 E.错分偏倚错分偏倚6. 病例对照研究中，病例的选择最好是 A.新发病例新发病例 B.现患病例现患病例 C.死亡病例死亡病例 D.现患病例和死亡病例现患病例和死亡病例 E.新病例和死亡病例新病例和死亡病例7. 就大多数病例对照研究而言，它们不具备下列哪个特点 A.耗资较少耗资较少 B.可估计相对危险度可估计相对危险度 C.可计算发病率可计算发病率 D

33、.可以选择没有疾病的人作对照可以选择没有疾病的人作对照 E.估计暴露史时可能出现偏倚估计暴露史时可能出现偏倚三、问答题1. 病例对照研究的优点和局限性。2. 某医师探讨精神分裂症与遗传的关系，获得下列资料：精神分裂症患者有家族史、对照无家族史为32对；精神分裂症患者无家族史、对照有家族史为9对； 精神分裂症患者和对照皆有家族史为13对； 精神分裂症患者和对照皆无家族史为18对。 请回答： A.该研究属何种类型的研究。该研究属何种类型的研究。 B.列出该项资料的分析模式。列出该项资料的分析模式。 C. 进行显著性检验。进行显著性检验。 D. 计算比值比（计算比值比（OR）。）。 E. 对该研究结

34、果加以解释。对该研究结果加以解释。3.某医院用病例对照研究探讨近期口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）的联系，病例为该院25-49岁患心肌梗塞的妇女，对照为该地25-49岁女性的随机样本。两组均访问收集三个月前口服避孕药的资料。结果如下：口服避孕药口服避孕药服服未服未服 心肌梗塞心肌梗塞302002301740对照对照1401600 170 18001970A.A.对该数据进行分析，确定对该数据进行分析，确定OCOC和和MIMI是否存在统计学关联。是否存在统计学关联。B.B.确定确定OCOC和和MIMI之间的关联强度。之间的关联强度。C.C.该项研究可能存在哪些偏倚？如何控制？该项研究可能存在

35、哪些偏倚？如何控制？1、巢式病例对照研究（nested case control study）2、病例-队列研究（case-cohort study ）3、病例交叉设计（case-crossover design）4、单纯病例研究（case only study or case series study）5、病例-时间-对照设计（case-time-control design）巢式病例对照研究Nested case control study队列内病例对照研究 Case control study nested in a cohort概念是一种将队列研究和病例对照研究相结合的研究方是一种将队

36、列研究和病例对照研究相结合的研究方法。先建队列，然后收集每个队列成员的详细暴露法。先建队列，然后收集每个队列成员的详细暴露史，以及有关混杂因素资料，确认随访期间内发生史，以及有关混杂因素资料，确认随访期间内发生的病例，再应用病例对照研究的设计思路进行研究的病例，再应用病例对照研究的设计思路进行研究分析。所研究的病例和对照均来自同一队列。分析。所研究的病例和对照均来自同一队列。实施方法1 1、确定某一人群作为研究队列、确定某一人群作为研究队列2 2、收集队列内每个成员的相关信息和生物标本、收集队列内每个成员的相关信息和生物标本3 3、随访一段预定时间、随访一段预定时间4 4、确定随访期间内发生的

37、所研究疾病的全部病例组成、确定随访期间内发生的所研究疾病的全部病例组成5 5、用、用危险集抽样危险集抽样为每个病例抽取一定数量对照构成对照组为每个病例抽取一定数量对照构成对照组6 6、抽取已收集好的两组成员的相关信息和生物标本做必要、抽取已收集好的两组成员的相关信息和生物标本做必要 的检验的检验7 7、做统计分析计算暴露率和、做统计分析计算暴露率和OROR8 8、获得研究结果并做出结论、获得研究结果并做出结论优点1 1、病例与对照的暴露资料均来自疾病或死亡未发生之前，故不存、病例与对照的暴露资料均来自疾病或死亡未发生之前，故不存 在暴露与疾病的时序问题，也不存在回忆偏倚在暴露与疾病的时序问题，

38、也不存在回忆偏倚2 2、病例与对照的可比性好，相对于内对照、病例与对照的可比性好，相对于内对照3 3、较省力、较省力4 4、可提高统计效率，因队列成员的暴露率较一般成员高、可提高统计效率，因队列成员的暴露率较一般成员高5 5、如探索研究多种疾病病因，可共用一组对照、如探索研究多种疾病病因，可共用一组对照缺点时间依赖性时间依赖性 随访时间的延长随访时间的延长 对照可能成为病例对照可能成为病例病例交叉设计Case-Crossover Design is a scientific way to ask and answer the question that “Was the patient doi

39、ng anything unusual just before the onset of the disease?”HazardControlEventExposureCase-Crossover DesignIm sosick.Did I do anythingunusual rightbefore the illnessin comparison tomy usualroutine?To answer this question, we need to do the comparison within the individual.IllnessControlperiodHazardper

40、iodIt is a design that compares the exposure to a certain agent during the interval when the event does not occur (control period), to the exposure during the interval when the event occurs (hazard period).Case Crossover Design It is related to prospective crossover design. “Crossover” means an expe

41、riment in which all subjects pass through both the treatment and placebo phases. Each individual serves as his or her own control. It is a matched case-control study but involves cases only and each individual serves as his/her own control. The data from a case crossover design can also resemble coh

42、ort data if the control data are units of person-time.HazardControlEventExposureCase Crossover DesignHazardPeriodControlPeriodEventOnsetExposure ?Exposure ?How to Analyze Case Crossover Data?Since in the case crossover design we are comparing the exposure in the hazard periodto the exposure in the c

43、ontrol period, and the individual serves as his or her own control,the analysis will be very similar to that ofa match case-control study.HazardControlEventExposureAssuming the lengths of hazard period and control period are the same . Collect the data in the hazard period and control period. Assemb

44、le the data into a 22 table as we do in the match case-control study.Control PeriodHazard PeriodExposureNon-exposureExposureNon-exposurePatient Hazard Control1 Y Y2 N Y3 N N4 Y Y5 Y NExposureAnalysis of Case Crossover DesignControl PeriodHazard PeriodExposureNon-exposureExposureNon-exposureabcdOdds Ratio = b / cHazardControlEventExposure95% CI = (b/c-1.96SD, b/c+1.96 SD)ExampleAssociation of Cellular Phone Calls andMotor Vehicle Collisions(Redelmeier DA, et al. NEJM 1993;329:1677-83) Event: Motor vehicle collision Exposure: Cellular phone call Hazard period: