型糖尿病患者胰岛素治疗的新目标和既往的难点参考模板

1、2型糖尿病患者胰岛素治疗的新目标和既往的难点 2型糖尿病患者控制越好意味着并发症越少，糖化血红蛋白（HbA1c）每下降1%，死亡风险下降21%，心脏事件风险下降14%，微血管并发症风险下降37%，外周血管疾病风险下降43%。根据新的临床证据，血糖的控制目标也进行了改进，但疾病进展快、治疗达标难、并不恰当的治疗策略，为2型糖尿病患者的生命拯救设置了障碍新目标，新治疗挑战，需作出新的努力随病情进展，胰岛细胞功能呈进行性下降，当降至正常的15%以下时，口服降糖药不再起效（图1 2型糖尿病病程和-细胞功能之间的关系）。 因此，2型糖尿病的治疗发生了改变：应尽早开始药物治疗，正确使用胰岛素，应

2、积极治疗糖尿病前期综合征 (IGT、IFG、代谢综合征)；降低HbA1c，减轻糖尿病并发症负担。2005年9月出台的最新IDF指南明确指出了HbA1c 、血糖餐前和餐后的控制目标。AACE专家共识的建议也对“治疗达标”给予了肯定。然而，走出指南审视临床现实：最终大部分患者的血糖并未控制达标，即使达标，可能对于心血管疾病的保护尚不够充分，因此还需要更好的工具，更好的教育以及更好的治疗方法，而且这些必须在2型糖尿病病程早期即得到实施。低血糖，高餐后血糖， 胰岛素治疗焦点收集回顾性数据、2型糖尿病存在异质性和各项研究中低血糖定义有异等原因产生的“低血糖”误区影响了胰岛素的正确应用。而对高餐后血糖的认

3、识则促使人们关注胰岛素的正确应用，DECODE研究发现：餐后高血糖不仅是2型糖尿病最先出现的症状，也是死亡率和心血管事件更好的预测因素；餐后血糖达标时，心血管疾病危险下降；餐后血糖对HbA1c影响很大。因此，当生活方式干预及药物治疗不能控制血糖达标时应该开始胰岛素治疗（鼓励应用胰岛素类似物），同时仍应维持生活方式干预措施。国际上，胰岛素的应用种类已从常规人胰岛素逐渐向更先进的胰岛素类似物转换。预混胰岛素类似物诺和锐0含有30%可溶的游离门冬胰岛素（可被迅速吸收，更好地模拟了正常人餐时胰岛素分泌曲线）和70%的精蛋白结合的结晶门冬胰岛素（释放缓慢，作用时间较长，可以替代基础胰岛素）。因此诺和锐0

4、的曲线更接近正常生理条件下胰岛素分泌模式，显著降低餐后血糖，减少餐时血糖增幅，缩短餐后高血糖暴露时间（图2 诺和锐30缩短餐后高血糖暴露时间）。此外，在降HbA1c相同时，更少发生严重低血糖事件（图3 诺和锐30更少严重低血糖事件）。从2005年IDF指南看磺脲类药物治疗地位 2005年国际糖尿病联盟（IDF）以最近5年发表的循证证据为基础，参考最新文献及荟萃分析结果出台了新的2型糖尿病治疗指南，旨在促进糖尿病治疗方案的实施。2型糖尿病用药，磺脲类仍居一线理想的糖尿病治疗方案应满足：效价比高循证医学证据充分适用于各种经济条件的患者因此，磺脲类药物仍是非超重的2型糖尿病患者治疗的首选用

5、药，在二甲双胍效果不理想时，磺脲类药物是第一选择。新诊断糖尿病、胰岛功能较好、ICA或GADA阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应好。与其他干预措施相比较，磺脲类仍是降糖能力最强的口服药物，可与双胍、噻唑烷二酮、胰岛素、-糖苷酶抑制剂等联合应用，也应尽早联合用药，延迟“继发失效”。控释剂型促进胰岛素“按需分泌”，平稳降糖格列吡嗪刺激胰岛细胞分泌胰岛素的效应在一定程度上取决于血糖浓度，即“葡萄糖依赖作用”。IDF指南中特别强调应使用一天一次的口服磺脲类药物。仅在生活方式多变、不适合服用一天一次磺脲类药物的情况下建议使用一天3次的胰岛素促泌剂。将即释剂型改造为控释剂型，不但可大大提高治疗的依从性，而且避

6、免对细胞的过多刺激。一项为期16周的多中心试验发现，长效格列吡嗪控释片（GITS）组餐后胰岛素水平较安慰剂组明显增高，提示格列吡嗪控释片仅在餐后需要胰岛素的时候刺激胰岛素“按需分泌”（图1 格列吡嗪GITS治疗全天胰岛素分泌水平接近生理节律）。格列吡嗪GITS能显著降低HbA1c（1.5%2.0%）（图2 格列吡嗪GITS显著降低Hba1c），有效控制空腹血糖和餐后血糖（图3 格列吡嗪GITS显著降低空腹血糖）。此外，格列吡嗪GITS可以改善早时相的胰岛素分泌，当单一药物控制血糖不满意时，与二甲双胍或其他药物联用，发挥更大降糖作用。高SUR1亲和性&不良反应少磺脲类通过与磺脲类受体（S

7、UR1）结合，关闭胰岛细胞膜上ATP敏感性钾通道（KATP）来促进胰岛素分泌。若磺脲类与SUR2A（位于心肌、骨骼肌细胞）、SUR2B（位于平滑肌细胞）结合，心肌、血管平滑肌细胞上KATP关闭，“缺血预适应”消失，不利于心肌血液供应和心肌保护。研究显示，口服格列吡嗪GITS 5 mg后药物总浓度为60 ng/ml，远低于与SUR2A、SUR2B的结合浓度（IC50：2500 ng/ml和3568 ng/ml），对“缺血预适应”没有影响。低血糖反应是磺脲类治疗最常见的不良反应，但控释剂型药物剂量减少，低血糖发生率低。格列吡嗪GITS的低血糖发生率极低，研究显示，空腹和适度运动时服药未出现低血糖反

8、应；此外，格列吡嗪GITS增加体重或其他不良反应也比较少。调节胰岛素分泌模式，促进血糖达标 目前糖尿病是一个重大的公共健康难题，全球每年约有300万人死于糖尿病。UKPDS研究证实，强化血糖控制可使糖尿病相关并发症危险相应降低，从而肯定了血糖控制对各种并发症预防的重要意义。2005年国际糖尿病联盟(IDF)首次发表了治疗2型糖尿病的全球性指南，在血糖控制方面，指南强调无论哪一治疗层次均应将HbA1c降至6.5%以下。令人遗憾的是，在一项针对中国30家三甲医院专科糖尿病中心的调查显示，88.5%的患者HbA1c没有达标。控制血糖的核心：有效达标什么原因使得血糖控制的达标率如此之低呢？从

9、现有的研究结果中我们不难发现，尽管将HbA1c控制在6%左右，发生糖尿病并发症的风险可以显著降低，但与此同时发生低血糖的比率也显著增加。因此，相当数量的医生和患者出于对低血糖的顾虑而导致血糖控制不能达标。要解除他们的顾虑我们就必须要找出更好的方法来实现血糖达标，而且最大限度的减少低血糖的风险。在2型糖尿病患者中普遍存在胰岛素分泌模式的异常，由于细胞功能的衰退，胰岛素第I时相的分泌减少，而第II时相的分泌延长并且缓慢，从而造成了餐后血糖升高。正因为如此，2型糖尿病患者的胰岛素分泌高峰和血糖高峰相互不匹配。所以，只有调节胰岛素分泌模式，解决两项高峰不匹配的问题才能使单位胰岛素发挥最大的作用，同时有

10、效避免低血糖的发生。那格列奈调节胰岛素分泌模式：高峰匹配那格列奈（唐力）应运而生，它是全新的胰岛素分泌模式调节剂，能恢复胰岛素生理性第I时相分泌，使胰岛素分泌高峰重新与血糖高峰相匹配，快速降低餐后血糖，减少低血糖发生率。它不仅能降低餐后血糖，对夜间和空腹血糖控制同样有效，服用那格列奈前后24小时内血糖变化情况、波动幅度能显著改善。众所周知高胰岛素血症与动脉硬化相关，但那格列奈在促进胰岛素分泌，降低血糖的同时不会引起高胰岛素血症。那格列奈不仅单药治疗有效，与其它药物联合应用还能获得更大的价值，其与二甲双胍合用可使70%新患者的HbA1c达标。在德国进行的对11 474名糖尿病患者个月的研究表明，

11、那格列奈与二甲双胍联合可以有效地降低HbA1c和PPG水平，而且患者的血压和体重都有了明显的下降，药物耐受性良好。此外，一项TZD（胰岛素增敏剂）加用那格列奈控制难治性高血糖患者的研究，在对单用罗格列酮治疗而HbA1c不能继续下降的2型糖尿病患者加用那格列奈，结果38%未达标患者的HbA1c达标（<7%）。改善糖尿病患者细胞功能：治标更治本著名的UKPDS研究显示：无论是常规治疗组，还是强化治疗组，随着糖尿病患者病程的延长，患者血糖的达标率不断下降。这表明2型糖尿病患者的细胞功能会出现进行性衰竭。基于这一结果，研究者对那格列奈进行了观察，结果发现治疗36个月后那格列奈降低血糖、降低HbA1c疗效依然显著（P=0.0001）。另一项由Andrea Mari等人进行的研究表明，那